Гемофілія А та гемофілія В

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗвгору

Гемофілія А — це вроджений геморагічний діатез, спричинений зниженням активності ф. VIII, а гемофілія В (хвороба Крістмаса) — зниженням активності ф. ІХ. Результатом мутації гену ф. VIII або ф. ІХ на хромосомі Х може бути знижений або відсутній синтез білка, або ж синтез патологічного білка. Ці захворювання виникають переважно у чоловіків; жінки є носіями (хворіють дуже рідко). У 30–50 % хворих мутація є спонтанною, а сімейний анамнез негативний. Гемофілія B зустрічається в 67 разів рідше, ніж гемофілія A. Класифікація гемофілії залежно від рівня активності ф. VIII або ф. IX: <1 % від норми — важка; 1–5 % від норми — помірна; >5 до <40 % норми (або ≥40 %, якщо виявлено патогенну мутацію гена ф. VIII) — легка.

У 20–30 % хворих з важкою і 5–10 % хворих з помірною і легкою формою гемофілію А після контакту з екзогенним ф. VIII використовуваним в лікуванні, з’являються антитіла IgG проти ф. VIII (інгібітор ф. VIII). Вони нейтралізують введений ф. VIII, що перешкоджає ефективному лікуванню кровотечі. Фактори ризику розвитку інгібіторів включають генетичні фактори та інтенсивне замісне лікування у хворих (особливо раніше не лікованих), які перенесли операцію або мають велику кровотечу.

Антитіла IgG до ф. IX з’являються у <5 % пацієнтів з тяжкою формою гемофілії В і можуть викликати алергічні реакції після трансфузії ф. ІХ.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ПРИРОДНИЙ ПЕРЕБІГвгору

Маніфестація симптомів геморагічного діатезу як правило, наприкінці 1-го — початку 2-го року життя. При тяжкій формі гемофілії домінують спонтанні внутрішньосуглобові крововиливи (найчастіше в колінні, ліктьові та гомілково-ступневі суглоби; призводять до знищення суглобу, його деформування та вторинної атрофії м’язів — т. зв. гемофілічної артропатії). Інші симптоми: внутрішньом’язові крововиливи, гематурія, шлунково-кишкові кровотечі, внутрішньочерепні крововиливи (часта причина смерті), кровотечі в ділянці задньої стінки горла та дна ротової порожнини. Характерні стійкі кровотечі з операційних ран та після видалення зубів. Крововилив у клубово-поперековий м’яз може бути помилково діагностований як апендицит. При гемофілії середньої тяжкості спонтанні крововиливи в суглоби та м’язи виникають рідко, а при легкій формі — практично відсутні.

ДІАГНОСТИКАвгору

Додаткові дослідження

1. Скринінгові дослідження гемостазу: подовжений АЧТЧ, нормальні: ПТЧ, ТЧ, рівень фібриногену, кількість тромбоцитів, час закриття на апараті PFA-100 або PFA-200. АЧТЧ може бути нормальним при легкій формі гемофілії, якщо рівень ф. VIII або ф. ІХ >30 % норми.

2. Підтверджуючі дослідження: зниження прокоагуляційної активності ф. VIII або ф. ІХ в плазмі, генетичні дослідження.

3. Титр антитіл до ф. VIII/ІХ (титр інгібітора ф. VIII/ІХ): скринінг кожні 6–12 міс., також перед операцією та у разі поганої відповіді на замісну терапію.

Діагностичні критерії

Постановка діагнозу на основі детального сімейного анамнезу, особливо щодо родини матері хворого, а також результатів скринінгових і підтверджуючих досліджень.

Диференційна діагноcтика

1) хвороба фон Віллебранда →розд. 15.23, табл. 15.23-2;

2) інші причини подовження АЧТЧ при нормальному ПТЧ — дефіцит ф. XII, прекалікреїну або високомолекулярного кініногену (при вказаних порушеннях кровотечі не спостерігаються), дефіцит ф. XI, набута гемофілія A (→розд. 15.28), вовчаковий антикоагулянт (антифосфоліпідний синдром →розд. 16.4), нефракціонований гепарин.

ЛІКУВАННЯвгору

Загальні вказівки

1. Хворий на гемофілію повинен володіти інформацією щодо діагнозу, тактики дій при невідкладних станах, а також контакними даними лікаря. Хворі повинні займатись фізичною активністю, але уникати травм. Хворі повинні перебувати під наглядом центру лікування гемофілії.

2. Не застосовуйте ЛЗ, що погіршують функцію тромбоцитів, включаючи більшість НПЗП, особливо ацетилсаліцилову кислоту. Для лікування болю (напр., у випадку внутрішньосуглобової кровотечі) застосовуйте парацетамол, селективні інгібітори ЦОГ-2 і опіоїди. У виняткових ситуаціях, після індивідуальної оцінки ризику кровотечі та ризику тромбозу допускається застосування антитромбоцитарних ЛЗ і навіть антикоагулянтів, за умови збереження активності дефіцитного фактора згортання крові в плазмі хворого вище певного встановленого рівня. Для профілактики ВТЕ слід розглянути механічні методи.

3. Уникайте в/м ін’єкцій, якщо активність ф. VIII становить <1 % від норми. Якщо можливо, вакцини слід вводити п/ш.

4. Профілактичне лікування захищає від ускладнень захворювання → нижче, рекомендовано для кожного хворого з важкою гемофілією (і у хворих з помірною гемофілією з важким фенотипом). Його слід підбирати індивідуально залежно від характеру кровотечі, стану суглобів, індивідуальної фармакокінетики та побажань пацієнта.

5. Лікування більшості кровотеч та профілактичне лікування навчений пацієнт може проводити самостійно в домашніх умовах. Після розвитку внутрішньосуглобової кровотечі для зменшення больового синдрому → розвантаження суглоба, крижані компреси (на думку окремих експертів, застосування крижаних компресів може збільшити інтенсивність кровотечі), іммобілізація компресійною пов’язкою, елевація кінцівки. Хворий із кровотечею, яка не відповідає на лікування в домашніх умовах, загрозливою для життя, пов’язаною з сильним болем або значною травмою, а особливо кровотечею в ділянці голови та шиї, грудної клітки або черевної порожнини → необхідна госпіталізація.

6. Хірургічні втручання та лікування загрозливих для життя кровотеч необхідно проводити виключно в центрах, що мають можливість проведення щоденного лабораторного моніторингу лікування (визначення активності ф. VIII або ф. ІХ та титру інгібітора ф. VIII або ф. ІХ).

Медикаментозне лікування гемофілії неускладненої інгібітором

1. Концентрати плазмового або рекомбінантного ф. VIII та ф. ІХ: в/в струминно.

1) довгострокове регулярне профілактичне лікування: гемофілія А → концентрат ф. VIII (різні схеми дозування); гемофілія В → концентрат ф. IX 25–50 МО/кг 2–3 × на тиж.;

2) профілактичне лікування перед плановим фізичним навантаженням, яке може призвести до кровотеч, та перед хірургічними втручаннями (екстракція зубів →табл. 15.24-1);

3) лікування кровотеч: гемофілія А → концентрат ф. VIII; гемофілія В → концентрат ф. ІХ. Дозування →табл. 15.24-1. Лікування розпочніть якнайшвидше, а у разі кровотечі, загрозливої для життя (у ділянці голови і шиї, грудної клітки або ШКТ) — перед проведенням повної діагностики.

В/в введення 1 МО ліофілізованого концентрату ф. VIII/кг підвищує активність ф. VIII у плазмі на ≈2 % норми. В/в введення 1 МО ліофілізованого концентрату ф. IX/кг підвищує активність ф. IX в плазмі на ≈1 % норми. У випадку слабкої клінічної відповіді на лікування необхідно провести дослідження для виявлення інгібітора ф. VIII або ф. ІХ. Концентрат рекомбінантного ф. VIII або ф. IX з подовженим терміном дії не відшкодовуються в Польщі.

2. Десмопресин: ЛЗ вибору при легкій формі гемофілії А (дозування →розд. 15.23). Через 3–5 днів постійного лікування настає виснаження тканинних резервів ф. VIII → розгляньте доцільність введення концентрату ф. VIII. Десмопресин не впливає на активність ф. ІХ у плазмі — не застосовуйте при гемофілії В.

3. Еміцізумаб — «замінне» моноклональне антитіло ф. VIIIa як кофактор; профілактичне лікування гемофілії А та гемофілії А, ускладненої інгібіторною ф. VIII (→нижче).

4. Підтримуючі ЛЗ: транексамова кислота з метою стабілізації тромбу у хворих з кровотечами, переважно з ротової порожнини, носа та статевих шляхів (Дозування →розд. 15.23), гемостатичні ЛЗ місцевої дії.

Медикаментозне лікування гемофілії, ускладненої інгібітором ф. VIII або ф.

1. Профілактика та лікування кровотеч: якщо титр інгібітора становить <5 ОД Бетезда/мл (ОБ/мл) → для лікування та профілактики кровотеч застосовують концентрат ф. VIII або ф. ІХ у підвищеній дозі на фоні моніторингу рівня активності ф. VIII або ф. ІХ у плазмі. При титрі ≥5 БО/мл застосовуйте концентрат, який обходить інгібітор для лікування кровотечі:

1) синдром факторів згортання, що минають інгібітор ф. VIII, тобто концентрат активованих факторів протромбінового комплексу (аКПК, 50–100 ОД/кг кожні 8–12 год) або

2) рекомбінантний ф. VIIa (rVIIa): ептаког альфа (90–120 мкг/кг кожні 2–3 год; у разі кровотечі до суглобу можете одноразово застосувати 270 мкг/кг).

У хворих на гемофілію А, ускладнену інгібітором ф. VIII, для профілактики кровотеч рекомендується еміцизумаб. Якщо він недоступний, у хворих із рецидивуючими кровотечами або після епізоду кровотечі, що загрожує життю, розгляньте можливість довгострокової профілактики кровотечі за допомогою aPCC або rFVIIa. Кращим концентратом для лікування гемофілії B є rFVIIa, оскільки він не містить p. IX — на відміну від aPCC, інфузія якого може викликати алергічну реакцію.

2. Елімінація інгібітора: шляхом регулярних ін’єкцій концентрату відповідного препарату (ф. VIII: 100–200 МО/кг/добу) — явище імунотолерантності. У деяких хворих відбувається спонтанна елімінація інгібітора ф. VIII.

УСКЛАДНЕННЯвгору

1. Артропатія: у більшості дорослих хворих з тяжкою формою гемофілії виникає тяжка артропатія, яка є причиною інвалідизації.

2. Вірусні інфекції, пов’язані з застосуванням компонентів крові: більшість хворих із важкою формою гемофілії А або В, які отримували замісну терапію до 1989 року, були інфіковані HCV, а деякі також HBV. З кінця 80-х років ХХ ст., завдяки застосуванню процедур інактивації вірусів, ризик зараження вірусами HCV, HBV i ВІЛ через отримані з плазми концентрати факторів згортання крові є незначним.

3. Псевдопухлина: інкапсульована гематома, що виникає в м’яких тканинах, яка внаслідок неправильного замісного лікування недостатньо розсмоктується.