українська
Polski
English
Español
портал для лікарів
портал для лікарів
Ми прагнемо й надалі безкоштовно надавати цей тип контенту. На жаль, коштів на це більше немає.
Без Вашої допомоги нам доведеться закрити проект до кінця 2024 року.
Зробіть пожертву1. Механізм дії: аценокумарол i варфарин гальмують посттрансляційну модифікацію факторів згортання II, VII, IX i X, а також протеїну С і протеїну S, необхідну для їх нормальної активності. Антикоагулянтний ефект з’являється через 3–5 днів; залежить від дози, але також від генетичних факторів, дієти і ЛЗ, які одночасно приймає пацієнт →табл. 2.34-4, а також від супутніх захворювань (сильніша антикоагулянтна дія при довготривалій антибіотикотерапії, діареї або при застосуванні рідкого парафіну, внаслідок зменшення ендогенного джерела віт. К).
|
Група ЛЗ/ діючих речовин |
Вплив на антикоагулянтну дію АВК | |
|
посилення |
послаблення | |
|
антимікробні ЛЗ |
А: ципрофлоксацин, еритроміцин, флуконазол, ізоніазид (600 мг/добу), котримоксазол, метронідазол, міконазолa, вориконазол Б: амоксицилін з клавулановою кислотою, азитроміцин, ітраконазол, кетоконазол, кларитроміцин, левофлоксацин, ритонавір, тетрациклін |
А: гризеофульвін, нафцилін, рибавірин, рифампіцин Б: диклоксацилін, ритонавір |
|
ЛЗ, що впливають на серцево-судинну систему |
А: аміодарон, дилтіазем, фенофібрат, клофібрат, пропафенон, пропранолол, сульфінпіразонб Б: хінідин, флувастатин, ацетилсаліцилова кислота, ропінірол, сімвастатин |
А: холестирамін Б: бозентан, спіронолактон |
|
знеболюючі, протизапальні та імуномодулюючі ЛЗ |
А: фенілобутазон Б: інтерферон, ацетилсаліцилова кислота, парацетамол, трамадол |
А: месаламін Б: азатіоприн |
|
ЛЗ, що діють на центральну нервову систему |
А: алкоголь (при супутньому захворюванні печінки), ціталопрам, ентакапон, сертралін Б: дісульфірам, хлоралгідрат,флувоксамін, фенитоїнв, трициклічні антидепресанти (амітриптилін, кломіпрамін), бензодіазепіни |
А: барбітурати, карбамазепін Б: хлордіазепоксид |
|
ЛЗ, що діють у шлунково-кишковому тракті і продукти харчування |
А: циметидинв, манго, риб'ячий жир, омепразол Б: грейпфрутовий сік, прокінетики (особливо цізаприд) |
А: авокадо (у великій кількості), їжа, що багата вітаміном К1г, ентеральне харчування Б: соєве молоко, сукральфат |
|
інші ЛЗ |
А: анаболічні стероїди, зілеутон, зафірлукаст Б: флуороурацил, гемцитабін, левамізол з фторурацилом, паклітаксел, тамоксифен, толтеродин, тіамазол, L-тироксин |
А: меркаптопурин Б: ралоксифен, полівітамінні добавки, вакцина проти грипу, хелатуючі засоби |
|
a гель для застосування в ротовій порожнині і вагінальні супозиторії б Спочатку посилює, потім послаблює. в Стосується варфарину. г Напр., шпинат, різні сорти капусти (китайська, сарептська, листова, кале, а також квашена капуста), листя буряка, брюссельська капуста, броколі, кульбаба (листя), різні сорти салату, зелена петрушка, спаржа, цибуля (сіянка і шалот), цикорій. Заморожені продукти, як правило, є більш багаті вітаміном К, у порівнянні зі свіжими. У таблиці подані продукти, 1 склянка яких (≈250 мл) містить ≥80 мкг вітаміну К1 (денна потреба становить 80–120 мкг). А — причинно-наслідковий зв’язок дуже ймовірний, В — причинно-наслідковий зв’язок ймовірний на підставі: Arch. Intern. Med., 2005; 165: 1095–1106, змодифіковано | ||
2. Аценокумарол vs варфарин: найсуттєвішими відмінностями є: час досягнення максимального рівня у крові (2–3 год vs 1,5 год) і період піврозпаду (8–10 год vs 36–42 год). У випадку непереносимості аценокумаролу (напр. внаслідок алергічної реакції) або, коли виникають труднощі з досягненням стабільного значення МНВ, можна розглянути можливість заміни його варфарином (необхідна добова доза варфарину є, як правило, у 1,5–2 рази більша, ніж аценокумаролу). Застосування аценокумаролу асоційоване з двічі вищим ризиком нестабільної антикоагуляції у порівнянні з варфарином.
Такі ж, як і до гепаринів (за винятком ГІТ і ниркової недостатності), крім того — вагітність. Під час лікування АВК можна годувати грудьми. Вагітних жінок з імплантованим механічним клапаном серця направляйте до спеціалізованого центру.
Визначайте протромбіновий час (ПЧ), виражений, як міжнародне нормалізоване відношення (МНВ).
ЗАГАЛЬНІ ПРИНЦИПИ ЗАСТОСУВАННЯ
1. Якщо необхідне швидке досягнення антикоагулянтного ефекту (напр., при гострому ТГВ/ТЕЛА) → застосуйте АВК на початку з гепарином або фондапаринуксом. В інших випадках (напр., при неускладненій фібриляції передсердь), розпочніть лікування з застосуванням лише АВК.
2. Впродовж перших 2-х днів — аценокумарол 6 і 4 мг, варфарин 10 і 5 мг (не застосовуйте «доз насичення», тобто >6 мг аценокумаролу і >10 мг варфарину); на 3-тю добу визначте МНВ і модифікуйте дозу, залежно від результату. У хворих похилого віку, з гіпотрофією, з тяжкими супутніми захворюваннями (напр. серцевою недостатністю) або поліпрагмазією (ризик взаємодії) → почніть з 4 мг аценокумаролу або 5 мг варфарину. Якщо лікування АВК розпочато одночасно з гепарином/фондапаринуксом, можна його відмінити, якщо МНВ зберігається в терапевтичних межах впродовж 2-х днів підряд.
1. Навчання пацієнта →табл. 2.34-5, систематичне вимірювання МНВ, регулярні контрольні огляди та ретельне інформування пацієнта про результати визначення МНВ і пов’язані з ними рішення щодо зміни дози АВК.
|
– Поясніть, з якою метою застосовується антикоагулянтна терапія. – Перерахуйте усі назви доступних препаратів призначеного антикоагулянту і поясніть, у який спосіб ЛЗ знижує ризик тромбозу і його ускладнень. – Поясніть, якою є передбачувана тривалість антикоагулянтної терапії. – Розкажіть у який час протягом доби слід приймати АВК, а також що слід зробити у разі пропуску дози ЛЗ. – Поясніть необхідність систематичного визначення МНВ, шо таке цільове значення та наскільки вузьким є терапевтичний інтервал. – Проінформуйте про можливість самостійного визначення МНВ у капілярній крові за допомогою спеціального пристрою (напр., CoaguCheck). – Обговоріть вплив продуктів, які містять вітамін К1, на антикоагулянтну дію АВК (→табл. 2.34-3). – Обговоріть вплив деяких ЛЗ, які приймає пацієнт (продаються за рецептом або доступних без рецепта) на антикоагулянтну дію АВК (→табл. 2.34-3) і тактику дій у випадку зміни у прийомі цих ЛЗ. – Обговоріть підвищений ризик кровотечі, що пов’язаний з одночасним прийомом антитромбоцитарних ЛЗ. – Обговоріть необхідність обмеження або відмови від вживання алкоголю. – Опишіть найчастіші симптоми геморагічного діатезу і подальші дії у разі кровотечі. – Розкажіть про способи уникнення травм і кровотеч. – Опишіть симптоми ТГВ/ТЕЛА і поясніть, що пацієнт повинен зробити у випадку їх появи. – З жінками дітородного віку обговоріть ризик, що пов’язаний з вживанням АВК під час вагітності. – Поясніть причину і підкресліть необхідність інформування лікарів, стоматологів та інших медичних працівників про прийом АВК. – Запропонуйте таку можливість, щоб хворий постійно мав при собі відповідну інформацію про вживання АВК (напр., карту з відповідною інформацією разом з документом, що засвідчує особу, браслети і т. п.). – Запишіть у медичній документації пацієнта, що вище вказані аспекти були обговорені з ним i/або з його опікуном. |
|
на підставі: Ann. Pharmacother., 2008; 42: 979–988, змодифіковано |
2. У випадку відповідно навчених хворих рекомендується самостійне визначення МНВ за допомогою спеціального пристрою (напр., CoaguChek, INRatio2) і підбір дози АВК. Також доступні комп’ютерні програми, які полегшують підбір адекватної дози ЛЗ (напр. на веб-сайті http://www.globalrph.com/warfarin_nomograms.htm). Використання такого пристрою розгляньте перш за все у хворих, обтяжених високим ризиком тромбоемболії, які внаслідок інвалідності, віддаленості від поліклініки або у результаті інших факторів (напр. роду професійної діяльності), ймовірно припинять вживати АВК, а також у хворих, які мають показання до пожиттєвого антикоагуляційного лікування.
3. Хворі, які тривало приймають АВК, повинні щодня вживати приблизно однакову кількість продуктів, що містять віт. К1 →табл. 2.34-4.
4. У хворого, який отримує АВК у постійній дозі, проводьте вимірювання МНВ не рідше, ніж кожні 4 тиж. (у разі застосування АВК з приводу ВТЕ – можна кожних 8 тиж.), а частіше (кожні 1–2 тиж.), якщо значення МНВ коливається і виходить за межі терапевтичного інтервалу, а також, якщо хворий одночасно приймає антитромбоцитарні ЛЗ або має серцеву недостатність (NYHA II–III). У разі одночасного прийому інших ЛЗ, які взаємодіють з АВК (особливо антибіотиків) довше, ніж 5–7 днів → проведіть контроль МНВ.
5. Якщо у хворого з попередньо стабільними значеннями МНВ результат одного вимірювання на ≤0,5 нижче або вище терапевтичного інтервалу → продовжуйте АВК у дозі, яку пацієнт отримував до цього часу, і визначте МНВ протягом 1–2 тиж.
1. Можете підібрати дозу, збільшуючи її на 5–20 %, беручи за основу загальну тижневу дозу.
2. Альтернативний варіант — можете частіше визначати МНВ, очікуючи, що його значення повернеться до терапевтичного інтервалу без зміни дозування ЛЗ.
3. Переконайтеся, що пацієнт дотримується дієтичних рекомендацій (передусім збалансована дієта); зменшення вживання зелених овочів, які містять багато вітаміну К, як правило, пов’язане з підвищенням МНВ, в середньому, на 0,5. На практиці суттєве зниження МНВ пов’язане з призначенням рифампіцину.
4. Рутинно не застосовуйте додатково гепарину у хворого з попередньо стабільними показниками МНВ, у якого зареєстровано результат одного визначення нижче терапевтичного інтервалу; проведіть контроль МНВ через 7 днів.
Тактика при занадто високому значенні МНВ →табл. 2.34-6.
|
Клінічна ситуація |
Тактика |
|
4,5 <МНВ <10,0 без кровотечі |
1) відмініть терапію АВК, доки МНВ не досягне 2,0–3,0а 2) не призначайте рутинно вітамін К1 |
|
серйозна кровотеча, що пов’язана з АВК |
1) призупиніть лікування АВК 2) негайно нейтралізуйте антикоагулянтний ефект, краще за допомогою введення кКПКа, ніж за допомогою введення свіжозамороженої плазмиб 3) при кровотечі, загрозливій для життя, введіть рекомбінантний фактор VIIa, якщо недоступні інші, більш ефективні засоби 4) додатково призначте 5–10 мг вітаміну К1 у повільній в/в інфузії. |
|
а При МНВ >6 введення концентрату факторів протромбіну у дозі 50 МО/кг м. т. зазвичай нормалізує МНВ впродовж 10–15 хв після введення; таке лікування є необхідним особливо у разі внутрішньочерепних крововиливів або інших загрозливих для життя кровотеч. б Не визначено оптимальної дози свіжозамороженої плазми, переважно проводять трансфузію 10–15 мл/кг м. т. (1 ОД це ≈200 мл). Нормалізація МНВ триває значно довше, ніж після застосування КПК. АВК — антагоніст вітаміну К (аценокумарол, варфарин), КПК — концентрат факторів протромбінового комплексу, ЛЗ — лікарський засіб на підставі клінічних настанов ACCP і польських (2012), а також клінічних настанов ASH (2018) | |
1. Тривалість антитромбоцитарного лікування після імплантації стентів у хворих з фібриляцією передсердь, які вимагають тривалої антикоагулянтної терапії →табл. 2.34-7. У хворих з високим ризиком кровотечі можна обміркувати застосування антикоагулянта з клопідогрелем замість потрійної терапії. Рекомендується застосування НОАК (найкраще дабігатрану в дозі 110 мг 2 × на добу, ривароксабану 20 мг 1 × на добу або 15 мг 1 × на добу, чи апіксабану 5 мг 2 × на добу або 2,5 мг 2 × на добу) чи АВК (цільове МНВ 2–2,5) у потрійній терапії впродовж місяця у випадку високого ризику кровотечі і впродовж 6 міс. при низькому ризику кровотечі. В подальшому продовжують лікування антикоагулянтом і 1-м антитромбоцитарним ЛЗ — клорідогрелем (в даний час частіше застосовується) або АСК (на сьогодні не допускається призначення прасугрелю чи тікагрелору в комбінації з антикоагулянтом). У хворих, які вимагають тривалої антикоагулянтної терапії, перевагу надають імплантації стентів з вивільненням ЛЗ нової генерації. Рутинно використовуйте інгібітор протонної помпи, рекомендуйте кинути палити і обмежити вживання алкоголю, а також уникати застосування інших ЛЗ, які гальмують функцію тромбоцитів.
2. Фактори, які підвищують ризик кровотечі при одночасному вживанні АВК і антитромбоцитарних ЛЗ:
1) вік >75 років;
2) жіноча стать;
3) хронічне захворювання нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв);
4) серйозна кровотеча в анамнезі;
5) застосування інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIa під час операції;
6) занадто високе значення МНВ.
3. Під час коронарографії рекомендується доступ через променеву артерію.
1. У хворих, які до цього часу отримували АВК, ривароксабан можна застосувати, коли МНВ становить ≤3,0, а апіксабан при МНВ ≤2,0.
2. Заміна дабігатрану, ривароксабану або апіксабану на АВК на початковому етапі вимагає одночасного прийому двох ЛЗ (АВК і НОАК) впродовж 3–5 днів до часу отримання МНВ >2,0 (визначення проводять перед прийомом наступної дози АВК).
1. Рішення про припинення застосування АВК перед операцією приймає лікар (найчастіше хірург і анестезіолог) разом з пацієнтом, після оцінки балансу:
1) ризику тромбоемболічних ускладнень, пов’язаних з припиненням застосування АВК →табл. 2.34-8.
a) низький ризик → можливо доцільно розглянути призначення НМГ п/ш у профілактичній дозі;
б) середній ризик → призначте НМГ п/ш у лікувальній дозі (надається перевага), можливо НФГ в/в або НМГ п/ш у профілактичній дозі;
в) високий ризик → призначте НМГ п/ш у лікувальній дозі (надається перевага), можливо НФГ в/в.
2) ризику кровотечі, асоційованої з хірургічним втручанням
a) високий ризик — великі операції на судинах, великі ортопедичні операції, операції на черевній порожнині або грудній клітці (у т. ч. кардіохірургічні), нейрохірургічні операції, простатектомія, операції на сечовому міхурі, поліпектомія, імплантація кардіостимулятора/кардіовертера-дефібрилятора, біопсія тканин, які не піддаються компресії (напр., печінки, простати, бронха, кісткового мозку), пункція артерії, ефективну компресію якої провести неможливо → переривання антикоагулянтної терапії, як правило, є необхідним;
б) низький ризик — напр., операції в межах ротової порожнини (у т. ч. екстракція 1–2 зубів), пункція суглоба, малі операції на шкірі (напр., видалення невусу), операція з приводу кили, хірургія калитки, коронарографія, діагностична ендоскопія (у т. ч. з забором типових біоптатів), операція з приводу катаракти, черезшкірна абляція → найчастіше немає необхідності переривати антикоагулянтну терапію. Після екстракції зуба можете порадити полоскання ротової порожнини транексамовою кислотою і прикладання льоду до щоки впродовж 30 хв після операції; накладання швів після екстракції зуба не знижує ризик кровотечі.
2. Тимчасове припинення застосування АВК:
1) відмініть аценокумарол на 2–3 дні, а варфарин на 5 днів перед операцією (якщо МНВ, визначене за 5–7 днів перед інвазивною процедурою, становить 2–3; на >5 днів перед операцією, якщо МНВ високе, особливо >5; на 3–4 дні перед операцією, якщо МНВ становить 1,5–1,9), що дозволить повернути МНВ до показників норми;
2) якщо, незважаючи на відміну АВК, МНВ за 1–2 дні перед операцією надалі становить ≥1,5 → можете призначити 1–2 мг віт. К1 п/о;
3) перед ургентним інвазивним втручанням, коли необхідно швидко нейтралізувати антикоагулянтний ефект АВК → призначте 2,5–5 мг віт. К1 п/о або в/в. Якщо антикоагулянтний ефект потрібно нейтралізувати негайно → введіть концентрат факторів протромбінового комплексу; трансфузія свіжозамороженої плазми вимагає більше часу.
3. Призначення гепарину під час перерви у застосуванні АВК (т. зв. бриджинг-терапія):
1) хворим, які отримують НМГ п/ш у лікувальній дозі → останню ін’єкцію НМГ проведіть за 24 год до інвазивного втручання у дозі, яка складає близько половини добової дози НМГ;
2) хворим, які отримують НФГ в/в → призупиніть інфузію на ≈4 год перед процедурою.
В більшості медичних центрів гепарин у терапевтичній дозі рекомендують хворим з штучними клапанами серця, обтяженим високим ризиком інсульту при фібриляції передсердь чи тяжкій тромбофілії. Щораз частіше використовують проміжні дози НМГ замість терапевтичних під час бриджинг-терапії. В даний час переважає думка, що з огляду на високий ризик периопераційної кровотечі, застосування бриджинг-терапії необхідно обмежити і застосовувати лише у хворих з найвищим ризиком тромбоемболії, тобто при відповідності ≥1-му з нище викладених критеріїв:
1) тромбоемболічні ускладнення після припинення антикоагуляції або під час адекватної антикоагулянтної терапії в анамнезі;
2) ВТЕ, перенесена впродовж останніх 3-х міс.;
3) тромбофілія — антифосфоліпідний синдром, дефіцит антитромбіну, дефіцит протеїну C, дефіцит протеїну S;
4) інсульт або ТІА впродовж останніх 3-х міс.;
5) свіжий (<1-го міс.) внутрішньосерцевий тромб;
6) механічний протез мітрального або аортального клапана старого типу (кульковий, поворотно-дисковий).
4. Відновлення антикоагулянтної терапії після операції:
1) хворим, яким проводиться мале інвазивне втручання, і які отримують НМГ п/ш у лікувальній дозі, під час перерви у застосуванні АВК → можете відновити застосування НМГ через ≈24 год після операції, якщо забезпечено адекватний гемостаз;
2) хворим, яким проводять великі інвазивні втручання або втручання, пов’язані з високим ризиком кровотечі після операції, і які під час перерви у застосуванні АВК отримують НМГ п/ш або НФГ в/в у лікувальній дозі → введіть НМГ п/ш або НФГ в/в у лікувальній дозі через 48–72 год після операції, якщо забезпечено адеватний гемостаз; альтернативний варіант — можете застосувати НМГ або НФГ п/ш у профілактичній дозі; допускається не вводити гепарин відразу після операції;
3) лікування АВК можете відновити через 12–24 год після операції (напр., увечері того ж дня або вранці наступного дня), якщо забезпечено адекватний гемостаз. Відновлення застосування АВК можна відтермінувати, якщо цього вимагає клінічний стан.
1. Жінкам, які тривало приймають АВК і одночасно прагнуть завагітніти, рекомендується регулярно проводити тест на вагітність, і з моменту настання вагітності замінити АВК на НМГ або НФГ.
2. Альтернативний спосіб: замінити АВК на НМГ перед спробою завагітніти.
3. У жінки, яка тривалий час отримує АВК у зв’язку з механічним клапаном серця, у рекомендаціях АССР рекомендують замінити АВК на НМГ у терапевтичній дозі (під контролем активності анти-Ха) або НФГ на весь період вагітності або застосувати НМГ чи НФГ впродовж перших 13-ти тиж. вагітності, а потім замінити на АВК до приблизно 36-го тиж. неускладненої вагітності. Натомість у рекомендаціях ESC надають перевагу продовженню терапії АВК впродовж усієї вагітності, з огляду на нижчу ефективність НМГ, ніж АВК, щодо профілактики тромбозу штучного клапана.
1. Геморагічні ускладнення: тактика →табл. 2.34-3.
2. Тератогенність: аценокумарол і варфарин проникають через плаценту і пошкоджують γ-карбоксилювання білків у кістках, можуть спричиняти точкову хондродисплазію і недорозвиток носа у дітей, чиї матері приймали АВК у терміні від 6-го до 12-го тиж. вагітності. Також описані випадки вад розвитку нервової системи у дітей, чиї матері приймали АВК у І і ІІ триместрі вагітності.
3. Некроз шкіри: рідко (частіше в осіб з дефіцитом протеїну С або протеїну S), найчастіше на тулубі в жінок, в інтервалі між 3-м і 8-м днем застосування АВК. Причиною є тромбоз капілярів і маленьких венул підшкірно-жирової клітковини. Якщо виникло таке ускладнення → замініть АВК на гепарин на декілька днів або тижнів; якщо хворий потребує тривалої антикоагуляції, поверніться до застосування АВК, починаючи з низької дози, яку поступово збільшуйте. У тяжких випадках у хворих з дефіцитом протеїну С введіть концентрат протеїну C. Існують дані про безпечне застосування дабігатрану у хворих із некрозом шкіри, асоційованим із дефіцитом протеїну C.
4. Алергічні реакції: найчастіше, кропив’янка.
5. Пошкодження печінки: у ≈1 % хворих, в основному з прихованим захворюванням печінки, напр., хронічним вірусним гепатитом; підвищення активності трансаміназ у плазмі крові є транзиторним, а їх нормалізація відбувається впродовж 2-х тиж. після припинення лікування АВК.
6. Варфаринова нефропатія: →розд. 14.1.
7. Випадіння волосся.
