Антагоністи вітаміну К (АВК)

1. Механізм дії: аценокумарол i варфарин гальмують посттрансляційну модифікацію факторів згортання II, VII, IX i X, а також протеїну С і протеїну S, необхідну для їх нормальної активності. Антикоагулянтний ефект з’являється через 3–5 днів; залежить від дози, але також від генетичних факторів, дієти і ЛЗ, які одночасно приймає пацієнт →табл. 2.34-4, а також від супутніх захворювань (сильніша антикоагулянтна дія при довготривалій антибіотикотерапії, діареї або при застосуванні рідкого парафіну, внаслідок зменшення ендогенного джерела віт. К).

2. Аценокумарол vs варфарин: найсуттєвішими відмінностями є: час досягнення максимального рівня у крові (2–3 год vs 1,5 год) і період піврозпаду (8–10 год vs 36–42 год). У випадку непереносимості аценокумаролу (напр., внаслідок алергічної реакції) або, коли виникають труднощі з досягненням стабільного значення МНВ, можна розглянути можливість заміни його варфарином (необхідна добова доза варфарину є, як правило, у 1,5–2 рази більша, ніж аценокумаролу). Застосування аценокумаролу асоційоване з двічі вищим ризиком нестабільної антикоагуляції у порівнянні з варфарином.

ПРОТИПОКАЗАННЯвгору

Такі ж, як і до гепаринів (за винятком ГІТ і ниркової недостатності), крім того — вагітність. Під час лікування АВК можна годувати грудьми. Вагітних жінок з імплантованим механічним клапаном серця направляйте до спеціалізованого центру.

МОНІТОРИНГ

Визначайте протромбіновий час (ПЧ), виражений, як міжнародне нормалізоване відношення (МНВ).

ЗАГАЛЬНІ ПРИНЦИПИ ЗАСТОСУВАННЯ вгору

Початок лікування

1. Якщо необхідне швидке досягнення антикоагулянтного ефекту (напр., при гострому ТГВ/ТЕЛА) → застосуйте АВК на початку з гепарином або фондапаринуксом. В інших випадках (напр., при неускладненій фібриляції передсердь), розпочніть лікування з застосуванням лише АВК.

2. Впродовж перших 2-х днів — аценокумарол 6 і 4 мг, варфарин 10 і 5 мг (не застосовуйте «доз насичення», тобто >6 мг аценокумаролу і >10 мг варфарину); на 3-тю добу визначте МНВ і модифікуйте дозу, залежно від результату. У хворих похилого віку, з гіпотрофією, з тяжкими супутніми захворюваннями (напр., серцевою недостатністю) або поліпрагмазією (ризик взаємодії) → почніть з 4 мг аценокумаролу або 5 мг варфарину. Якщо лікування АВК розпочато одночасно з гепарином/фондапаринуксом, можна його відмінити, якщо МНВ зберігається в терапевтичних межах впродовж 2-х днів підряд.

Догляд за пацієнтом, який тривало приймає АВК

1. Навчання пацієнта →табл. 2.34-5, систематичне вимірювання МНВ, регулярні контрольні огляди та ретельне інформування пацієнта про результати визначення МНВ і пов’язані з ними рішення щодо зміни дози АВК.

2. У випадку відповідно навчених хворих рекомендується самостійне визначення МНВ за допомогою спеціального пристрою (напр., CoaguChek, INRatio2) і підбір дози АВК. Також доступні комп’ютерні програми, які полегшують підбір адекватної дози ЛЗ (напр. на веб-сайті http://www.globalrph.com/warfarin_nomograms.htm). Використання такого пристрою розгляньте перш за все у хворих, обтяжених високим ризиком тромбоемболії, які внаслідок інвалідності, віддаленості від поліклініки або у результаті інших факторів (напр. роду професійної діяльності), ймовірно припинять вживати АВК, а також у хворих, які мають показання до пожиттєвого антикоагуляційного лікування. Якщо можливо, розгляньте відміну АВК і використання НОАК. 

3. Хворі, які тривало приймають АВК, повинні щодня вживати приблизно однакову кількість продуктів, що містять віт. К1 →табл. 2.34-4.

4. У хворого, який отримує АВК у постійній дозі, проводьте вимірювання МНВ не рідше, ніж кожні 3–4 тиж. (у разі застосування АВК з приводу ВТЕ і стабільного МНВ — можна кожних 6–12 тиж.), а частіше (кожні 1–2 тиж.), якщо значення МНВ коливається і виходить за межі терапевтичного інтервалу, а також, якщо хворий одночасно приймає антитромбоцитарні ЛЗ або має серцеву недостатність (NYHA II–III). У разі одночасного прийому інших ЛЗ, які взаємодіють з АВК (особливо антибіотиків) довше, ніж 5–7 днів → проведіть контроль МНВ.

5. Якщо у хворого з попередньо стабільними значеннями МНВ результат одного вимірювання на ≤0,5 нижче або вище терапевтичного інтервалу → продовжуйте АВК у дозі, яку пацієнт отримував до цього часу, і визначте МНВ протягом 1–2 тиж.

Тактика у випадку дуже низького значення МНВ

1. Можете підібрати дозу, збільшуючи її на 5–20 %, беручи за основу загальну тижневу дозу.

2. Альтернативний варіант — можете частіше визначати МНВ, очікуючи, що його значення повернеться до терапевтичного інтервалу без зміни дозування ЛЗ.

3. Переконайтеся, що пацієнт дотримується дієтичних рекомендацій (передусім збалансована дієта); зменшення вживання зелених овочів, які містять багато вітаміну К, як правило, пов’язане з підвищенням МНВ, в середньому, на 0,5. На практиці суттєве зниження МНВ пов’язане з призначенням рифампіцину.

4. Рутинно не застосовуйте додатково гепарину у хворого з попередньо стабільними показниками МНВ, у якого зареєстровано результат одного визначення нижче терапевтичного інтервалу; проведіть контроль МНВ через 7 днів.

Тактика при занадто високому значенні МНВ →табл. 2.34-6.

Тактика в ситуації, коли АВК застосовують одночасно з антитромбоцитарними ЛЗ

1. Тривалість антитромбоцитарного лікування після імплантації стентів у хворих з фібриляцією передсердь, які вимагають тривалої антикоагулянтної терапії →табл. 2.5-17. Вона залежить від ризику тромботичних ускладнень і ризику геморагічних ускладнень. Рутинно використовуйте інгібітор протонної помпи, рекомендуйте кинути палити і обмежити вживання алкоголю, а також уникати застосування інших ЛЗ, які гальмують функцію тромбоцитів.

2. Фактори, які підвищують ризик кровотечі при одночасному вживанні АВК і антитромбоцитарних ЛЗ:

1) вік >75 років;

2) жіноча стать;

3) хронічне захворювання нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв);

4) серйозна кровотеча в анамнезі;

5) занадто високе значення МНВ.

3. Під час коронарографії рекомендується доступ через променеву артерію.

Тактика при зміні перорального антикоагулянту

1. У хворих, які до цього часу отримували АВК, ривароксабан можна застосувати, коли МНВ становить ≤3,0 (при ВТЕ — коли МНВ <2,5), а апіксабан і дабігатран при МНВ ≤2,0.

2. Заміна дабігатрану, ривароксабану або апіксабану на АВК на початковому етапі вимагає одночасного прийому двох ЛЗ (АВК і НОАК) впродовж 3–5 днів до часу отримання МНВ >2,0 (визначення проводять перед прийомом наступної дози НОАК).

Принципи відміни АВК перед інвазивними процедурами

1. Рішення про припинення застосування АВК перед операцією приймає лікар (найчастіше хірург і анестезіолог) разом з пацієнтом, після оцінки балансу:

1) ризику тромбоемболічних ускладнень, пов’язаних з припиненням застосування АВК →табл. 2.34-7.

a) низький ризик → можливо доцільно розглянути призначення НМГ п/ш у профілактичній дозі;

б) середній ризик → призначте НМГ п/ш у лікувальній дозі (надається перевага), можливо НФГ в/в або НМГ п/ш у профілактичній дозі;

в) високий ризик → призначте НМГ п/ш у лікувальній дозі (надається перевага), можливо НФГ в/в.

2) ризику кровотечі, асоційованої з хірургічним втручанням

a) високий ризик — операції на черевній порожнині з біопсією печінки, екстракорпоральна ударно-хвильова літотрипсія, обширна операція з приводу злоякісного новоутворення (напр., підшлункової залози, печінки), спінальна або епідуральна анестезія, операції на судинах (напр., корекція аневризми черевної аорти, судинне шунтування), великі ортопедичні операції, операції з біопсією рясно васкуляризованого органу (нирки, передміхурової залози), реконструктивні пластичні операції, поліпектомія товстого кишківника, люмбальна пункція, ендоваскулярна корекція аневризми, операції на грудній клітці, резекція легені, нейрохірургічні операції (внутрішньочерепні, на спинному мозку), урологічні операції (простатектомія, резекція пухлини сечового міхура) → переривання антикоагулянтної терапії, як правило, є необхідним;

б) низький ризик — напр., операції в межах черевної порожнини, (холецистектомія, операція з приводу грижі, резекція товстої кишки), малі ортопедичні операції (стоп, кистей, артроскопія), операція на молочній залозі, складні стоматологічні процедури (видалення багатьох зубів), ендоскопічне дослідження з одноразовою біопсією, гастроскопія або колоноскопія з одноразовою біопсією, трепан-біопсія (напр., кісткового мозку або лімфатичного вузла), офтальмологічні операції, крім лікування катаракти → рішення щодо інтенсивності антикоагуляції в день процедури приймається залежно від клінічної ситуації;

в) дуже низький ризик — напр., хірургічне лікування катаракти або глаукоми, стоматологічні процедури (напр., видалення 1–3 зубів, пародонтальні операції, встановлення імплантатів, внутрішньоканальні процедури, видалення зубного каменю в пародонтальній кишені), ендоскопічне дослідження без біопсії або резекції, малі операції на шкірних покривах (напр., розріз абсцесу, видалення невеликого фрагменту шкіри, біопсія) → найчастіше немає необхідності переривати антикоагулянтну терапію. Після екстракції зуба можете порадити полоскання ротової порожнини транексамовою кислотою і прикладання льоду до щоки впродовж 30 хв після операції; накладання швів після екстракції зуба не знижує ризик кровотечі.

2. Тимчасове припинення застосування АВК:

1) відмініть аценокумарол на 2–3 дні до хірургічного втручання;

2) відмініть варфарин на 5 днів перед операцією (якщо МНВ, визначене за 5–7 днів перед інвазивною процедурою, становить 2–3, на >5 днів перед операцією, якщо МНВ високе, (особливо >5), на 3–4 дні перед операцією, якщо МНВ становить 1,5–1,9, що дозволить повернути МНВ до показників норми;

3) якщо, незважаючи на відміну АВК, МНВ за 1–2 дні перед операцією надалі становить ≥1,5 → можете призначити 1–2 мг віт. К1 п/о;

4) перед ургентним інвазивним втручанням, коли необхідно швидко нейтралізувати антикоагулянтний ефект АВК → призначте 2,5–5 мг віт. К1 п/о або в/в. Якщо антикоагулянтний ефект потрібно нейтралізувати негайно → введіть концентрат факторів протромбінового комплексу; трансфузія свіжозамороженої плазми вимагає більше часу.

3. Призначення гепарину під час перерви у застосуванні АВК (т. зв. бриджинг-терапія):

1) хворим, які отримують НМГ п/ш у лікувальній дозі → останню ін’єкцію НМГ проведіть за 24 год до інвазивного втручання у дозі, яка складає близько половини добової дози НМГ;

2) хворим, які отримують НФГ в/в → призупиніть інфузію на ≈4 год перед процедурою.

Не використовуйте бриджинг-терапію перед малими інвазивними процедурами з дуже низьким ризиком клінічно значущої кровотечі (→вище), прагніть до МНВ ≈2 у день процедури; застосування гепарину (бажано НМГ) у терапевтичних дозах слід розглянути у пацієнтів із високим ризиком тромбоемболії:

1) механічний протез клапана (в мітральній або тристулковій позиції; старшої генерації в аортальній позиції; в аортальній позиції в поєднанні з будь-яким фактором ризику тромбоемболії [фібриляція передсердь, наявність в анамнезі тромбоемболічних ускладнень, тяжка дисфункція лівого шлуночка, тромбофілія]);

2) нещодавно перенесений інсульт (<3 міс.);

3) високий ризик рецидиву ВТЕ (напр., дефіцит антитромбіну, протеїну С та/або протеїну S);

4) тромб у верхівці лівого шлуночка;

5) фібриляція передсердь з дуже високим ризиком інсульту (тобто >4 бали за шкалою CHA2DS2-VASc).

У хворих з механічним протезом клапана в аортальній позиції без факторів ризику, з фібриляцією передсердь і результатом ≤4-х балів за шкалою CHA2DS2-VASc, а також з ВТЕ в анамнезі >3–6 міс. тому, можна відмінити АВК за 3–5 днів до великої операції без призначення антикоагулянтної бриджинг-терапії, яка збільшує ризик кровотечі в 2–3 рази. Перед кожним прийняттям рішення про застосування або відмову від антикоагулянтної бриджинг-терапії оцініть баланс ризику кровотечі та тромбоемболічних ускладнень.

4. Відновлення антикоагулянтної терапії після операції:

1) хворим, яким проводиться мале інвазивне втручання, і які отримують НМГ п/ш у лікувальній дозі, під час перерви у застосуванні АВК → можете відновити застосування НМГ через ≈24 год після операції, якщо забезпечено адекватний гемостаз;

2) хворим, яким проводять великі інвазивні втручання або втручання, пов’язані з високим ризиком кровотечі після операції, і які під час перерви у застосуванні АВК отримують НМГ п/ш або НФГ в/в у лікувальній дозі → введіть НМГ п/ш або НФГ в/в у лікувальній дозі через 48–72 год після операції, якщо забезпечено адекватний гемостаз; альтернативний варіант — можете застосувати НМГ або НФГ п/ш у профілактичній дозі; допускається не вводити гепарин відразу після операції;

3) лікування АВК можете відновити через 12–24 год після операції (напр., увечері того ж дня або вранці наступного дня), якщо забезпечено адекватний гемостаз. Відновлення застосування АВК можна відтермінувати, якщо цього вимагає клінічний стан.

Настання вагітності у жінки, яка тривалий час отримує антикоагулянт

1. Жінкам, які тривало приймають АВК і одночасно прагнуть завагітніти, рекомендується регулярно проводити тест на вагітність, і з моменту настання вагітності замінити АВК на НМГ або НФГ.

2. Альтернативний спосіб: замінити АВК на НМГ перед спробою завагітніти.

3. Тактика дій у жінок, які тривало приймають АВК через імплантований механічний клапан серця, і завагітніли:

1) у I триместрі, залежно від дози АВК, яка досі була необхідною для підтримки МНВ у терапевтичному діапазоні:

а) доза варфарину <5 мг/добу, доза аценокумаролу <2 мг/добу — після ретельного інформування пацієнтки та наданні нею усвідомленої згоди — розглянути варіант I — продовження АВК (це пов’язано з меншим ризиком тромбозу, але вищим ризиком розвитку вроджених вад у плода); можна розглянути ІІ варіант — у періоді  від 6-го до 12-го тижня вагітності припинення прийому АВК та застосування НМГ п/ш 2 × на день в дозі, адаптованій до маси тіла, під контролем активності анти-Ха (визначається щотижня; цільове значення через 4–6 год після ін’єкції гепарину 0,8–1,2 ОД/мл при аортальному протезі та 1,0–1,2 ОД/мл при мітральному протезі) — це пов'язано з меншим ризиком для плода, але вищим ризиком тромбозу клапана;

б) доза варфарину ≥5 мг/добу, доза аценокумаролу ≥2 мг/добу — віддається перевага варіанту II, також можна розглянути варіант I;

2) у ІІ та ІІІ триместрах до 36 тиж. вагітності можна застосовувати АВК;

3) на 36-му тиж. слід припинити прийом АВК і почати лікування НМГ п/ш 2 × на день в дозі, адаптованій до маси тіла, під контролем анти-Ха активності (цільові значення як у І триместрі). У випадку госпіталізованої хворої замість НМГ можна використовувати НФГ під контролем АЧТЧ (з метою подовження до ≥2 ×);

4) за ≥36 год до запланованих пологів замініть НМГ на НФГ в/в під контролем АЧТЧ (рекомендується подовження до ≥2 ×), слід припинити введення НФГ за 4–6 год до пологів і відновити інфузію НФГ через 4–6 год після пологів (якщо не було геморагічних ускладнень) і одночасно почати введення АВК; після отримання МНВ ≥2,5 припиніть інфузію НФГ;

5) якщо пологи починаються під час застосування АВК, рекомендовано кесарів розтин.

Жінкам, яким запропоновано застосовувати АВК під час вагітності, слід особливо ретельно враховувати баланс ризику вагітної жінки, пов’язаного з підвищеним ризиком тромбозу та ризиком вроджених аномалій плода внаслідок застосування АВК. Рекомендується лікування в спеціалізованому центрі.

УСКЛАДНЕННЯ вгору

1. Геморагічні ускладнення: тактика →табл. 2.34-3.

2. Тератогенність: аценокумарол і варфарин проникають через плаценту і пошкоджують γ-карбоксилювання білків у кістках, можуть спричиняти точкову хондродисплазію і недорозвиток носа у дітей, чиї матері приймали АВК у терміні від 6-го до 12-го тиж. вагітності. Також описані випадки вад розвитку нервової системи у дітей, чиї матері приймали АВК у І і ІІ триместрі вагітності. Ризик вищий при дозі варфарину >5 мг/добу.

3. Некроз шкіри: рідко (частіше в осіб з дефіцитом протеїну С або протеїну S), найчастіше на тулубі в жінок, в інтервалі між 3-м і 8-м днем застосування АВК. Причиною є тромбоз капілярів і маленьких венул підшкірно-жирової клітковини. Якщо виникло таке ускладнення → замініть АВК на гепарин на декілька днів або тижнів; якщо хворий потребує тривалої антикоагуляції, поверніться до застосування АВК, починаючи з низької дози, яку поступово збільшуйте. У тяжких випадках у хворих з дефіцитом протеїну С введіть концентрат протеїну C. Можливе застосування НОАК у хворих із некрозом шкіри, асоційованим із дефіцитом протеїну C.

4. Алергічні реакції: найчастіше, кропив’янка.

5. Пошкодження печінки: у ≈1 % хворих, в основному з прихованим захворюванням печінки, напр., хронічним вірусним гепатитом; підвищення активності трансаміназ у плазмі крові є транзиторним, а їх нормалізація відбувається впродовж 2-х тиж. після припинення лікування АВК.

6. Варфаринова нефропатія: гостре пошкодження нирок із раптовим підвищенням креатинінемії у пацієнтів, які отримували варфарин, зі значним збільшенням протромбінового часу (МНВ >3,0) протягом останнього тижня. Більшість зареєстрованих випадків складали пацієнти з ХХН. Фактори ризику варфаринової нефропатії: літній вік, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія та серцево-судинне захворювання. Клінічно це проявляється раптовим і зазвичай необоротним погіршенням функції нирок без очевидної причини. Відсутня гематурія.

7. Випадіння волосся.