Первинні новоутворення легень

КЛАСИФІКАЦІЯ І ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА вгору

1. Недрібноклітинний рак (80–85 %), відносно малочутливий до хіміотерапії:

1) аденокарцинома (~40 %) — в основному, у дрібних бронхах (периферичні відділи легенів). Меншою мірою, ніж плоскоклітинний рак, має зв'язок iз впливом тютюнового диму, досить часто зустрічається у жінок;

2) плоскоклітинний (~30 %) — дуже сильний зв’язок із експозицією до тютюнового диму, частіше зустрічається у чоловіків, як правило, у великих бронхах (прикоренево); часто спричиняє звуження просвіту бронха з ателектазом і запальними ураженнями легеневої паренхіми;

3) крупноклітинний — різноманітна локалізація процесу; за своїм клінічним перебігом схожий на аденокарциному.

2. Дрібноклітинний рак (~15 %): має агресивний ріст, раннє метастазування у лімфатичні вузли та віддалені органи; тісно пов'язаний з курінням; первинне вогнище зазвичай розміщене прикоренево; як правило, збільшені лімфатичні вузли прикореневі й середостіння; у більшості пацієнтів на момент постановки діагнозу виявляють метастази (найчастіше у печінці, кістках, кістковому мозку, ЦНС, надниркових залозах); часто виникає паранеопластичний синдром; хіміотерапія є основним методом лікування.

3. Рідкісні новоутворення легень (<5 %):  залозисто-плоскоклітинний рак, саркома, рак, що має будову відповідних пухлин слинних залоз (мукоепідермоїдний рак, аденоїдно-кістозний рак), карциноїд, а також вкрай рідкісні мезенхімальні пухлини, герміногенні, або з лімфатичної системи.

Клінічна картина вгору

Рак легень на ранній стадії, зазвичай, має безсимптомний перебіг.

1. Загальносистемні симптоми: прогресуюча втрата маси тіла та слабкість з’являються на пізніх стадіях.

2. Симптоми, що пов'язані з локальним ростом: кашель — найбільш частий симптом (у курців тютюнових виробів часто змінюється характер кашлю), задишка, біль у грудній клітці, кровохаркання, рецидивуючі пневмонії (особливо однакової локалізації); синдром верхньої порожнистої вени (при масивному ураженні середостіння →розд. 2.32), біль плеврального характеру (при ураженні плеври), біль у плечі та синдром Горнера (пухлина верхівки легені), аритмії (при інфільтрації перикарда та серця), захриплість (в результаті паралічу поворотного гортанного нерва), дисфагія (в результаті вторинної ахалазії або масивного ураження верхньої частини середостіння); на пізніх стадіях захворювання суб’єктивні прояви уражень легень (синдром верхньої порожнистої вени, симптоми плеврального випоту, ателектазу або пневмонії).

3. Симптоми, що пов'язані з метастазами: збільшені лімфатичні вузли надключичні, шиї або пахвові; біль (або пальпаторна болючість) у кістках, зрідка — патологічні переломи або симптоми компресії; у разі метастазів у ЦНС — біль голови, вогнищеві симптоми та інші неврологічні прояви (напр., судоми, порушення рівноваги); зміни поведінки і розлади особистості; при метастазах у печінку — гепатомегалія, біль в епігастрії, нудота, жовтяниця.

4. Паранеопластичні синдроми:

1) ендокринні — синдром Іценка-Кушинга, синдром неадекватної секреції вазопресину (SIADH), карциноїдний синдром, гіперкальціємія та ін.;

2) нервово-м'язові — периферична нейропатія, енцефалопатії, дегенерація кори мозочка, міастенічний синдром Ламберта-Ітона, поліміозит;

3) шкірні — чорний акантоз, дерматоміозит, системний червоний вовчак, системна склеродермія;

4) кісткові — гіпертрофічні остеоартропатії, пальці у вигляді «барабанних паличок»;

5) судинні — мігруючий поверхневий тромбофлебіт, абактеріальний тромботичний ендокардит;

6) гематологічні — анемія, ДВЗ-синдром.

ДІАГНОСТИКА ТА СТАДІЮВАННЯ ЗАХВОРЮВАННЯвгору

Допоміжні дослідження

1. Візуалізаційні дослідження: РГ грудної клітки у прямій (задньо-передній) і бічній проекціях — пухлина у паренхімі легені, ателектаз, збільшення прикореневих лімфовузлів або лімфовузлів середостіння, плевральний випіт, одностороннє підвищення рівня купола діафрагми у результаті її ураження, зміни, які свідчать про безпосередню інфільтрацію або метастазування у кістки. Нормальна РГ грудної клітки не виключає пухлини легені. КТ грудної клітки — основне дослідження для оцінки ступеню місцевого поширення процесу (не завжди дозволяє виявити обмежену інфільтрацію середостіння або грудної стінки, чи ідентифікувати пухлинне вогнище у ділянці ателектазу легень) і збільшення лімфовузлів (критерій для підозри на наявність метастазу у вузлі — діаметр вузла >1 см — дає високий відсоток хибнопозитивних і хибнонегативних діагнозів). ПЕТ — дозволяє виявити невеликі метастази у лімфовузлах середостіння і визначити ступінь поширення раку у межах ателектазу, а також виявити метастази раку за межами грудної клітки. Забезпечує оптимальний вибір пацієнтів для радикального хірургічного лікування або радикальної променевої терапії, а у поєднанні з КТ можна точно визначити площу опромінення. Якщо у пацієнтів з високою вірогідністю ураження вузлів середостіння (за даними КТ) неможливо виконати ПЕТ, то рекомендується виконати біопсію цих лімфовузлів під час медіастиноскопії, або під УЗД-контролем через стінку бронха чи стравоходу. MРТ — можна застосувати для оцінки деяких локалізацій пухлини, наприклад у безпосередній близькості до хребта, або в хребті, а також пухлин верхівок легень.

2. Цитологічні дослідження: харкотиння (нині використовується рідше), рідини з плевральної порожнини, бронхіальних змивів, матеріалу, взятого при ТАПБ — трансбронхіальній чи трансезофагеальній (під контролем УЗД), або трансторакальній (через стінку грудної клітки, як правило, під контролем УЗД [або КТ], у випадку пухлин у периферичних відділах легень).

3. Фібробронхоскопія: оцінка місцевого розповсюдження внутрішньобронхіальних змін, забір матеріалу для мікроскопічного дослідження (біоптати стінки бронху/пухлини, трансбронхіальна біопсія легень і лімфатичних вузлів під контролем ендобронхіального УЗД — [ЕБУЗД, EBUS], бронхіальні змиви).

4. Інші методи: ТАПБ або гістологічне дослідження периферичних лімфатичних вузлів з підозрою на метастатичну інвазію (надключичних, у щілині драбинчастих м'язів), медіастіноскопія, відеоторакоскопія. Якщо вищевказані методи не дозволяють встановити діагноз → зазвичай необхідна торакотомія.

5. Лабораторні дослідження: визначення пухлинних маркерів у сироватці крові не має клінічного значення.

Діагностичні критерії

На підставі гістологічного (віддається перевага) або цитологічного дослідження матеріалу, отриманого з пухлини. Послідовність діагностичних тестів:

1) периферичне ураження — трансторакальна біопсія→ бронхоскопія → торакоскопія → торакотомія;

2) прикореневе ураження → бронхоскопія → трансезофагеальна біопсія → цитологічне дослідження мокротиння → торакотомія.

Диференційна діагностика

1. Периферичні пухлини: метастатичне вогнище, доброякісні новоутворення, туберкульома, абсцес легені, грибкові ураження, тератома.

2. Збільшені лімфовузли середостіння: лімфопроліферативні новоутворення, ТБ (рідше), саркоїдоз (найчастіше нехарактерне для раку симетричне ураження лімфовузлів прикореневих і середостіння).

Оцінка поширення

Умовою раціонального визначення протоколу лікування є точне визначення поширеності процесу. Завжди слід виконувати КТ грудної клітки з контрастуванням (дослідження, зазвичай, охоплює верхню частину черевної порожнини). Інші дослідження →нижче.

1. Недрібноклітинний рак: МРТ головного мозку і сцинтиграфія скелету у хворих із особливо високим ризиком метастазування або з наявністю клінічних симптомів, що дозволяють запідозрити метастази у цих органах. Для визначення інвазії лімфовузлів грудної клітки → ПET/КТ та/або біопсія лімфатичних вузлів під контролем УЗД через стінку бронхів і/або стравоходу, або під час медіастіноскопії. Ступінь анатомічного поширення пухлини визначається згідно класифікації сTNM →табл. 3.16-1.

Стадії розповсюдження захворювання →табл. 3.16-2. На підставі гістологічного дослідження визначається ступінь злоякісності пухлини (ознака G).

2. Дрібноклітинний рак: КТ грудної клітки та черевної порожнини з контрастуванням, МРТ чи КТ головного мозку, сцинтиграфія скелету з додатковою РГ підозрілих структур (при потребі трепанобіопсія і аспіраційна біопсія кісткового мозку при підвищеній активності ЛДГ у сироватці), або ПЕТ/КТ, додатково МРТ головного мозку. Якщо знайдено віддалений метастаз, пошук нових вогнищ пухлини є необов’язковим. Класифікація поширення пухлини:

1) обмежена форма (limited disease — LD) — пухлина не виходить поза межі половини грудної клітки, можливо з ураженням прикореневих лімфовузлів на стороні ураження і лімфовузлів середостіння та надключичних з обох сторін, а також може спостерігатись пухлинний ексудат у плевральній порожнині на стороні пухлини;

2) дисемінована форма (extensive disease — ED) — вогнища пухлини присутні поза межами LD. У даний час рекомендується використовувати класифікацію TNM, як при недрібноклітинному раку.

ЛІКУВАННЯ вгору

Метод лікування вибирають в кожному випадку індивідуально на полідисциплінарному консиліумі лікарів за участю торакальних хірургів, спеціалістів з променевої терапії, клінічних онкологів, а також спеціалістів з візуалізаційної діагностики.

Лікування недрібноклітинного раку легені

Вибір методу залежить від стадії новоутворення, але важливим є функціональна здатність окремих органів і загальний стан.

1. Хірургічне лікування відкритим або відеоторакоскопічним методом: метод вибору у I, II і частині випадків та IIIA стадії (на ранніх стадіях альтернативним методом є відеоторакоскопічна операція). Найчастіше проводиться резекція долі легені (лобектомія), або, рідше — у випадку правої легені — резекція двох доль (білобектомія), можл. цілої легені (пневмонектомія) і регіонарних лімфатичних вузлів (альтернативою є селективне видалення вибраних лімфовузлів з усіх груп лімфовузлів, що дренують уражену ділянку легені). У хворих з ознакою N2 (метастази у лімфовузли середостіння на боці ураження) застосовують радикальну променеву терапію у комбінації з хіміотерапією або (в окремих хворих) операцію після неоад’ювантної хіміотерапії.

Для встановлення показань до хірургічного лікування необхідно виконати: прості вправи з фізичним навантаженням (ходьба вгору по сходах, швидка ходьба), газометрію артеріальної крові у спокої і після навантаження, спірометрію, оцінку серцево-судинної системи.

Комбінована терапія:

1) передопераційна променева терапія, як правило, у поєднанні з хіміотерапією, у пацієнтів із пухлиною, розташованою на верхівці легені (пухлина Панкоста);

2) післяопераційна променева терапія — її призначення слід продумати у пацієнтів після нерадикальної резекції (хоча доцільність такого лікування не підтверджена);

3) передопераційна хіміотерапія — у хворих, які є потенційними кандидатами до проведення резекції за умови досягнення початкового регресування новоутворення (найчастіше це хворі на стадії IIIA, категорія N2)

4) післяопераційна хіміотерапія — у пацієнтів після радикальної резекції паренхіми легень на стадії II і IIIA без важких супутніх захворювань і у хорошому стані після операції; слід починати протягом 6–8 тиж. після операції.

2. Променева терапія: рутинний метод у пацієнтів, яким не показане оперативне лікування з причини поширеності пухлинного процесу (на стадії IIIB і у більшості пацієнтів на стадії IIIA), або які мають протипоказання:

1) радикальна променева терапія — у окремих пацієнтів з обмеженою масою пухлини, без віддалених метастазів, без плеврального випоту і дихальної недостатності (сумарна доза опромінення 60–66 Гр, у щоденних фракціях 2,0–2,5 Гр, цикл становить 5 днів на тиждень), стереотаксична променева терапія у хворих із меншими пухлинами, без метастазів у лімфатичні вузли, особливо, якщо хворі не пройшли відбір до хірургічного лікування;

2) комбінація променевої терапії з одночасною хіміотерапією збільшує відсоток довготермінового виживання, за рахунок зростання токсичності лікування на початковому етапі — альтернативою є інтермітуюча хіміотерапія з променевою терапією;

3) паліативна променева терапія — тактика першої лінії у пацієнтів зі скаргами, що супроводжують первинну пухлину (біль, задишка, дисфагія, ознаки синдрому верхньої порожнистої вени), з болючими метастазами кісток і з симптомними неоперабельними метастазами у головний мозок.

3. Ендобронхіальні методи: умісцево-поширений рак; брахітерапія, фототерапія, електрокоагуляція, кріотерапія, лазеротерапія і ендобронхіальні протези (стенти).

4. Хіміотерапія: у якості єдиного методу використовується для паліативного лікування пацієнтів з поширеним раком (за умови доброї фізичної активності, відсутності значної втрати ваги і важких супутніх захворювань). На початку хіміотерапіі використовують стандартно 2 препарати: цисплатин (ЛЗ, якому надається перевага) або карбоплатин у комбінації з вінорельбіном, таксоїдами (паклітаксел і доцетаксел), гемцитабін або пеметрексед.

5. Цілеспрямована терапія молекулярної дії (таргетна): інгібітори тирозинкінази рецептора епідермального фактору росту людини (ЕGFR) — ерлотиніб, гефітиніб, афатиніб, озимертиніб; застосовують у пацієнтів з занедбаним недрібноклітинним раком легень (у якості терапії першої лінії і на наступних етапах лікування дисемінованої хвороби) з мутацією генів EGFR у клітинах пухлини. У пацієнтів із реаранжуванням генів ALK i ROS1 — пероральний інгібітор ALK-кінази (алектиніб, бригатиніб, церитиніб, кризотиніб та ін). У пацієнтів з неплоскоклітинним раком легені слід виконати додаткові генетичні тести з метою виявлення мутацій в гені EGFR та реаранжування гену ALK (цільові ЛЗ в окремих групах вибраних пацієнтів є більш ефективними, ніж традиційна хіміотерапія).

6. Імунотерапія: моноклональні антитіла (атезолізумаб, ніволумаб, пембролізумаб, дурвулумаб), які блокують рецептор запрограмованої смерті типу 1 (PD-1) або його ліганд (PD-L1). Ці ЛЗ застосовуються у першій та наступних лініях терапії запущеного раку легені, а також як доповнення радикальної радіохіміотерапії у хворих із місцево- або регіонарно-розповсюдженим раком.

Лікування дрібноклітинного раку легенів

Основний метод: хіміотерапія (як правило, 4–6 циклів 2-компонентної схеми лікування, що включає цисплатин або карбоплатин у комбінації з етопозидом). У разі рецидиву після першого лікування, розгляньте можливість повторної хіміотерапії. Скарги з боку грудної клітки та симптомні метастази в ЦНС або кістки у пацієнтів після хіміотерапії є показанням до паліативного опромінення.

1. Лікування обмежених форм хвороби (стадія I–III): хіміотерапія + опромінення первинного пухлинного вогнища у грудній клітці і регіонарних лімфовузлів; найбільш ефективним є одночасне застосування обидвох методів. В особливих випадках можливе оперативне лікування. У пацієнтів з ремісією пухлини в грудній клітці додатково необхідне профілактичне опромінення головного мозку.

2. Лікування дисемінованої форми (стадія IV): у пацієнтів у задовільному клінічному стані хіміотерапія, як і при обмеженій формі (додайте до хіміотерапії атезолізумаб, якщо він доступний). У пацієнтів з ремісією пухлини в грудній клітці додатково проводиться профілактичне опромінення головного мозку.

Лікування карциноїда легені

Оперативне лікування (лобектомія, а у випадку дрібніших, периферично розміщених пухлин — сегментектомія; при внутрішньобронхіальному розміщенні пухлини — можливе щадне [органозберігаюче] втручання). Атипові карциноїди (високодиференційовані нейроендокринні новоутворення легені G2) — лікування як у випадку раку легені.

ПРОГНОЗ вгору

Загалом при встановленні діагнозу недрібноклітинного раку легені (оперовані + неоперовані) 5-річна виживаність становить ≈10 %. 5-річна виживаність після радикальної резекції недрібноклітинного раку на стадіях I, II i IIIA складає відповідно 60–80%, 40-50 % і 15–25 %, а у хворих на стадії ІІІ, які отримують радіо(хіміо)терапію, ~20 %. На стадії IV медіана виживаності складає 10–12 міс. Дрібноклітинний рак: 3-річна виживаність у пацієнтів із обмеженою формою становить ≈20 %, a у пацієнтів із дисемінованою формою довготривала виживаність вважається рідкістю.