Інфікування Clostridioides difficile та псевдомембранозний коліт

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору

Інфікування Clostridioides difficile (Clostridium difficile) маніфестує діареєю різної вираженості. Псевдомембранозний коліт (ПМК; одна з тяжчих форм маніфестації зараження C. difficile [CDI]) це діарейна хвороба з гострим перебігом, що характеризується наявністю сіро-жовтих бляшок (псевдомембран) на поверхні слизової оболонки товстого кишківника (найтяжча форма діареї, викликаної антибіотикотерапією →розд. 4.27.1.2).

1. Етіологічний чинник: токсини A і B, які виробляються токсигенними штамами C. difficile — анаеробними грампозитивними паличками, які надмірно розмножуються в товстому кишківнику (зокрема штам NAP1/BI/027, який характеризується гіперсекрецією токсинів A i B, продукцією бінарного токсину, більшою здатністю до спороутворення, високою стійкістю до фторхінолонів і зниженою чутливістю до метронідазолу; може викликати інфекції з тяжчим перебігом і вищим ризиком рецидиву) в результаті дисбалансу кишкової мікробіоти, найчастіше внаслідок використання антибіотиків з широким спектром антибактеріальної дії. C. difficile зустрічається у 2-х формах: спор — стійких до високої температури, кислот, дезінфектантів на спиртовій основі та антибіотиків (здатні виживати в навколишньому середовищі до кільканадцяти місяців), і у вегетативній формі — чутливій до дії антибактеріальних засобів, у цю форму спори трансформуються в тонкому кишківнику.

2. Резервуар і шляхи передачі інфекції: земля і зовнішнє середовище (особливо в лікарнях, закладах довготермінового медичного догляду, яслах), а також носії (4–15 % здорових дорослих; до 50–84 % новонароджених і немовлят; 20–30 % госпіталізованих дорослих; 15–57 % осіб, що перебувають в закладах довготермінового догляду, частіше після 65 р.) та хворі; шлях передачі — аліментарний (фекально-оральний).

3. Фактори ризику:

1) першого епізоду CDI — найважливіший — поточна або нещодавня (до 3-х міс.) антибіотикотерапія (ризик зростає з кількістю використовуваних антибіотиків та тривалістю антибіотикотерапії; високий ризик — кліндаміцин, фторхінолони, цефалоспорини [особливо II та вищих поколінь]; середній ризик — пеніциліни, макроліди, карбапенеми, ванкоміцин, метронідазол; низький ризик — аміноглікозиди, тетрацикліни, сульфонаміди, рифампіцин, триметоприм; ризик найвищий під час антибіотикотерапії [у більшості інфекція розвивається на ≈5–10-й день застосування] та до місяця від її завершення), госпіталізація (ризик збільшується враз із тривалістю госпіталізації) або перебування в закладі довготермінового медичного догляду впродовж останніх 3-х міс., вік ≥65 років (ризик збільшується з віком), прийом ІПП або блокаторів H2-гістамінових рецепторів, запальне захворювання кишечника, імуносупресія (наприклад, пов'язана із застосуванням глюкокортикостероїдів, нелікованою ВІЛ-інфекцією, онкологічним лікуванням);

2) рецидиву інфекції — вік ≥65 років та інші фактори ризику першого епізоду CDI і застосування антибіотикотерапії з іншого приводу під час лікування епізоду CDI, попереднє захворювання, пов’язане з перебуванням у медичному закладі або закладі довготермінового догляду, застосування інгібіторів протонної помпи під час епізоду CDI або невдовзі після нього, тяжкі супутні захворювання (особливо множинні), зокрема імунодефіцити, неспецифічні запальні захворювання кишківника, стан після хірургічного втручання в межах черевної порожнини, інфікування штамом NAP1/BI/027, когортування під час попереднього епізоду CDI (ризик рецидиву вищий за наявності більшої кількості факторів ризику). 

3) тяжкого перебігу інфекції — вік ≥65 років, поліморбідність (передусім тяжкі супутні захворювання та імунодефіцити). 

4. Інкубаційний період і період заразливості: інкубаційний період складає 2–3 дні, однак він може бути довшим (>7 днів); хворий є заразним протягом всього періоду хвороби та безсимптомного виділення C. difficile з калом (носійство).

Клінічна картина та ПРИРОДНИЙ перебігвгору

Основний симптом: водяниста діарея, різного ступеня вираженості — від декількох випорожнень до 30 водянистих випорожнень протягом доби; рідко з домішкою слизу або свіжої крові в калі. Окрім того, можуть виникати пальпаторна чутливість гіпогастрію, біль в животі спазматичного характеру, здуття живота, невелике підвищення температури тіла, нудота і втрата апетиту. У тяжчих випадках симптоми дегідратації, непрохідності товстого кишківника або перитоніту, набряки, спричинені гіпоальбумінемією гіпотензія або шок. У багатьох хворих легкий перебіг, діарея спонтанно припиняється протягом 5–10 днів після припинення антибіотикотерапії, що сприяла розвитку інфекції. 

Клінічні форми:

1) нефульмінантна форма:

а) нетяжка — не відповідає критеріям тяжкої та фульмінантної форм;

б) тяжка — гарячка >38,5 °C i/або лейкоцитоз ≥15000/мкл та/або підвищення рівня креатиніну ≥50 % від стартового рівня; додатково за результатами візуалізаційних досліджень можна виявити розширення просвіту кишківника та потовщення його стінки;

2) фульмінантна форма — додатково спостерігаються гіпотензія або шок, кишкова непрохідність або токсичний мегаколон (megacolon toxicum), перфорація кишківника, лактацидоз або інші симптоми, що вказують на швидке погіршення клінічного стану.

Діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Визначення етіологічного фактору:

1) імуноферментні методи (з дуже високою чутливістю) — глутаматдегідрогеназа (ГлДГ) в калі (увага: ГлДГ синтезується як токсин-продукуючими, так і токсин-непродукуючими штамами), токсини А/В у калі (у разі відтермінованого тестування зразки калу слід зберігати при температурі 4 °C або заморозити, оскільки токсини розпадаються через 2 год при кімнатній температурі);

2) молекулярні дослідження — ампліфікація нуклеїнових кислот (напр., ПЛР) вибраної ділянки генів токсину А/В (NAAT; не дозволяє відрізнити носійство від інфекції);

3) культивування в анаеробних умовах (не диференціює токсигенні штами від нетоксигенних), оцінка цитотоксичності з метою виявлення синтезу токсинів ізольованим штамом C. difficile.

Дагностичний алгоритм CDI є двоетапним (→рис. 4.27-2); для постановки діагнозу недостатньо одного з вищевказаних досліджень. Немає жодного виправдання для виконання:

1) тестування на CDI у безсимптомних осіб;

2) повторну діагностику під час того самого діарейного захворювання та

3) контрольне дослідження калу після лікування. 

B27.027_6558.

2. Інші лабораторні дослідження: загальний аналіз периферичної крові (лейкоцитоз ≥35 000/мкл або лейкопенія <4000/мкл можуть вказувати на фульмінантну форму; еозинопенія асоціюється з вищим ризиком смерті), типові для діареї електролітні порушення, концентрація креатиніну в сироватці може бути підвищена, гіпоальбумінемія (у разі колопатії з втратою білка), кальпротектин у калі (рівень >20 мкг/г асоціюється з гіршим прогнозом).

3. Ендоскопія товстого кишківника: не використовується для діагностики CDI, а також це дослідження не проводиться рутинно. Типова ендоскопічна картина ПМК: характерні сіро-жовті, жовтувато-золотисті або медового кольору бляшки діаметром від кількох міліметрів до 1–2 см, досить рівномірно розміщені на слизовій оболонці прямої кишки, дистального відділу сигмовидної кишки, а у ≈30 % хворих виключно у правій половині ободової кишки. Можуть бути непомітними у хворих із розладами імунітету або неспецифічним ентероколітом. Під час дослідження необхідно виконати забір фрагментів слизової оболонки для гістологічного дослідження (псевдомембрани складаються з фібрину, слизу, злущених епітеліоцитів і нейтрофілів; слизова оболонка інфільтрована клітинами, характерними для гострого і хронічного запального стану; не використовується для постановки діагнозу).

4. Оглядова РГ черевної порожнини: дозволяє діагностувати токсичний мегаколон.

Діагностичні критерії

Діагноз CDI встановлюється шляхом підтвердження наявності в діарейному калі хворого, який має типові симптоми інфекції, токсин-продукуючого штаму →рис. 4.27-2. Дослідження на CDI виконуйте лише у пацієнтів із діарею (не робіть контрольні дослідження після закінчення лікування).

CDI, пов’язана з контактом із медичною допомогою — симптоми CDI виникли >48 год після надходження до медичного закладу або до 4-х тиж. після виписки з нього.

Негоспітальна інфекція — симптоми виникли у людини, яка протягом останніх 12 тиж. не перебувала в закладі охорони здоров’я і досі не перебуває там, або в якої симптоми виникли через <48 год від поступлення у медичний заклад.

CDI невідомого походження — симптоми з’явилися впродовж 4–12 тиж. після виписки з медичного закладу або відсутні дані про час виникнення захворювання.

Рецидив інфекції — повторна CDI у хворого з типовими симптомами в терміні 2–8 тиж. (зазвичай 30 днів) після вилікування попереднього епізоду (у клінічній практиці як повторне зараження, так і нове зараження вважаються рецидивом інфекції за умови відповідності вищевказаним критеріям; зазвичай не проводять генотипування C. difficile для розрізнення цих двох станів).

Діагноз ПМК встановлюється на підставі ендоскопічної картини в осіб з підтвердженим CDI.

Диференційна діагностика

Діарея іншої етіології (→розд. 1.17, розд. 4.27.1) — на основі анамнезу та мікробіологічних досліджень; виразковий коліт — відрізняється постійною домішкою крові в калі та мікроскопічною картиною патологічних змін у слизовій оболонці. Диференційна діагностика рецидиву також повинна включати перший епізод синдрому подразненого кишківника - діарейний або змішаний підтип.

ЛІКУВАННЯвгору

Загальні рекомендації

1. Лікування CDI необхідно почати після постановки діагнозу, за винятком фульмінантної форми або очікуваної затримки діагностики — у цих випадках слід почати лікування після направлення матеріалу на дослідження та очікування на його результат.

2. Необхідно відмінити антибіотик, який є підозрюваною причиною хвороби, а якщо необхідне продовження лікування первинної інфекції, розгляньте заміну антибіотику на інший ЛЗ, який є ефективним, однак рідше спричиняє CDI (напр., аміноглікозид, доксициклін, макролід), відповідно до принципів раціональної антибіотикотерапії.

3. Не застосовуйте препарати, що пригнічують перистальтику кишківника (лоперамід, опіоїди). Їх можна застосовувати у тому разі, якщо складно компенсувати значну втрату рідини за умови виключення непрохідності та ПМК.

4. При формі з тяжким перебігом необхідна госпіталізація для в/в корекції водно-електролітних розладів і гіпоальбумінемії та моніторингу ускладнень. 

5. Причинне лікування CDI зазвичай триває 10 днів; його можна продовжити до 14 днів, якщо спостерігається поліпшення, але без повного зникнення симптомів. 

6. Лікування вважається ефективним, якщо симптоми зникли і не рецидивують протягом ≥48 годин. Відсутність поліпшення протягом 3–5 днів свідчить про неефективність лікування. 

7. Необхідно докласти зусиль для отримання високої концентрації антибіотика, активного проти C. difficile, у просвіті кишки. Якщо пероральне лікування неможливе, ванкоміцин слід вводити через зонд і/або ректально. Додаткове застосування антибіотика, що вводиться в/в (метронідазол, тайгециклін) слід розглянути, коли існує висока ймовірність того, що препарат, активний проти C. difficile, досягне високих концентрацій у просвіті кишківника.

8. Ефективність ванкоміцину та фідаксоміцину в лікуванні CDI подібна, але фідаксоміцин має менший вплив на мікробіоту кишківника та є більш ефективним у запобіганні рецидивам CDI. Застосування ванкоміцину пов’язане з вищим ризиком колонізації кишківника резистентними до цього препарату штамами Enterococcus (VRE).

Фармакологічне лікування

1. Перше захворювання: форма, яка не відповідає критеріям тяжкої чи блискавичної:

1) лікування першого ряду — фідаксоміцин п/о 200 мг 2 × на день протягом 10 днів або ванкоміцин п/о 125 мг 4 × на день протягом 10 днів; якщо доступність фідаксоміцину обмежена, цей ЛЗ слід застосовувати лише у пацієнтів із високим ризиком рецидиву;

2) альтернативне лікування — метронідазол п/о 500 мг 3 × на день протягом 10 днів, виключно, якщо фідаксоміцин і ванкоміцин недоступні; потрібно уникати повторення або пролонгації лікування метронідазолом. 

2. Перший рецидив — форма, що не відповідає критеріям тяжкого чи фульмінантного перебігу: вибір ЛЗ, в залежності від лікування першого епізоду CDI

1) якщо застосовувався метронідазол → фідаксоміцин п/о або ванкоміцин п/о протягом 10 днів за схемою, як для лікування першого ряду;

2) якщо застосовувався ванкоміцин → фідаксоміцин п/о 200 мг 2 × на день протягом 10 днів або фідаксоміцин у схемі з подовженою тривалістю лікування (протягом перших 5 днів п/о 200 мг 2 × на день, з 6-го по 25-й день — 200 мг кожні 48 год);

3) якщо застосовувався фідаксоміцин → ванкоміцин у схемі з подовженою тривалістю лікування, зі зменшенням доз: (рекомендована схема 125 мг 4 × на день протягом 10 днів → 125 мг 3 × на день протягом 7 днів → 125 мг 2 × на день протягом 7 днів → 125 мг 1 × на день протягом 7 днів → 125 мг кожні 48 год протягом 7 днів → 125 мг кожні 72 год протягом 7 днів) або ванкоміцин п/о 125 мг 4 × на день протягом 10 днів (альтернативний режим).

3. Подальші нетяжкі рецидиви CDI: варіанти, рекомендовані експертами IDSA/SHEA:

1) фідаксоміцин в стандартній дозі або за схемою пролонгованого лікування (розд. 4.27.2);

2) ванкоміцин за пролонгованою схемою (розд. 4.27.2); 

3) ванкоміцин 125 мг п/о кожні 6 год протягом 10 днів, потім рифаксимін п/о 400 мг кожні 8 год протягом 20 днів. 

У пацієнтів із CDI з підвищеним ризиком рецидиву експерти рекомендують додавати до стандартного лікування безлотоксумаб — людське моноклональне антитіло IgG1, яке зв'язується з токсином B C. difficile та нейтралізує його (у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю його можна використовувати, коли переваги переважають ризик ускладнень; дозування: 10 мг/кг в/в у вигляді одноразової 1-год інфузії). Не було показано, що безлотоксумаб суттєво підвищує частоту одужань, але було виявлено, що він знижує ризик рецидиву у осіб з факторами ризику (експерти ESCMID рекомендують додавати безлотоксумаб до стандартного лікування таким пацієнтам, коли фідаксоміцин недоступний або не може бути використаний). 

У пацієнтів із ≥2-ма епізодами рецидивів CDI ви можете розглянути можливість трансплантації кишкової мікробіоти (FMT) після первинної стандартної терапії (з або без безлотоксумабу). Альтернативним підходом може бути продовження лікування рифаксиміном після стандартної терапії CDI, але зростання рівня стійкості C. difficile до рифампіцину може обмежувати  ефективність цієї терапії. 

4. Тяжка, але не фульмінантна форма: фідаксоміцин п/о або ванкоміцин п/о по 125 мг 4 × на день протягом 10 днів. Експерти IDSA/SHEA рекомендують додавати безлотоксумаб пацієнтам із факторами ризику рецидиву, а також у разі рецидиву захворювання протягом останніх 6-ти міс. 

5. Фульмінантна форма: згідно з рекомендаціями IDSA ванкоміцин по 500 мг кожні 6 год протягом 10 днів п/о або через назогастральний зонд, у поєднанні з метронідазолом в/в 500 мг кожних 8 год, а при кишковій непрохідності ванкоміцин у формі ректальних клізм (500 мг в 100 мл 0,9 % розчину NaCl кожні 6 год у вигляді затримної клізми). За даними ESCMID ванкоміцин п/о протягом 10 днів 125 мг 4 × на день або фідаксоміцин у вищенаведених дозах, у монотерапії або в комбінації з тайгецикліном в/в (навантажувальна доза 100 мг, потім 50 мг кожні 12 год) та консультація хірурга. Можна розглянути в/в введення метронідазолу замість тайгецикліну у пацієнтів, у яких неможливо застосувати п/о лікування (тоді ванкоміцин слід вводити через шлунковий зонд). У кожному випадку відсутності поліпшення або перфорації кишки необхідна консультація хірурга (відбір до хірургічного лікування). 

6. Лікування CDI, резистентного до антибіотикотерапії (без поліпшення протягом 5 днів антибіотикотерапії): FMT, особливо якщо пацієнт має протипоказання до хірургічного лікування. 

Хірургічне лікування

Зараз перевагу надають частковій колектомії або петлевій ілеостомії з інтраопераційним ректальним лаважем розчином поліетиленгліколю 350 (ПЕГ), а після операції кишковий лаваж від стоми до прямої кишки розчином ванкоміцину (500 мг у 500 мл розчину Рінгера лактата) кожні 8 год протягом 10 днів з використанням катетера Malecot і введенням метронідазолу в/в 500 мг кожні 8 год протягом 10 днів. Показання до хірургічного лікування: перфорація та ішемія товстої кишки, симптоми перитоніту, інтраабдомінальний компартмент-синдром. Показання до ранньої хірургічної консультації при тяжкій формі CDI: неефективність консервативного лікування протягом 3–5 днів у пацієнтів старше 65 років, з супутнім ВК або ХК; лейкоцитоз ≥20 000/мкл, концентрація лактатів у сироватці >2,2 ммоль/л. 

МОНІТОРИНГвгору

Моніторинг базується на оцінці клінічних проявів (позитивні результати мікробіологічних досліджень можуть зберігатись до ≈6 тиж. після закінчення антибіотикотерапії). Покращення клінічного стану повинно відбутись протягом перших 3-х днів лікування та включати: зменшення частоти дефекації, зниження вираженості болю в животі, зникнення гарячки, зниження лейкоцитозу. Якщо стан пацієнта погіршується або не змінюється протягом 5–6 днів лікування, його слід змінити.

Під час лікування та після його завершення слід уникати (якщо це можливо) призначення інших антибіотиків (за іншими, ніж CDI, показаннями) у зв’язку з ризиком гіршої відповіді на лікування та вищою ймовірністю рецидиву. 

УСКЛАДНЕННЯвгору

1) блискавичний коліт і гостра токсична дилатація ободової кишки (токсичний мегаколон →розд. 4.7);

2) паралітична кишкова непрохідность;

3) перфорація ободової кишки та перитоніт;

4) набряки внаслідок гіпоальбумінемії, викликаної втратою білків через кишківник;

5) шок;

Профілактикавгору

Специфічні методи

1. Захисна вакцинація: немає.

2. Фармакологічна профілактика:

1) профілактика другого та наступних рецидивів при тривалій антибіотикотерапії з приводу супутніх захворювань — слід розглянути в осіб після трансплантації солідного органа або стовбурових клітин крові, а також в осіб, які отримують лікування з приводу гематологічного новоутворення: ванкоміцин п/о 125 мг 1 × на день протягом усього періоду антибіотикотерапії та протягом 1 тиж. після її закінчення;

2) вторинна профілактика — у разі першого рецидиву CDI, якщо він стався протягом 6-ти міс. після першого захворювання у пацієнтів з імуносупресією або тяжкою формою CDI, розгляньте: безлотоксумаб у поєднанні з антибіотикотерапією; не рекомендується застосовувати безлотоксмабу пацієнтам із серцевою недостатністю в анамнезі, з обережністю застосовуйте у пацієнтів із супутнім тяжким серцево-судинним захворюванням;

3)  рутинне застосування пробіотиків для первинної та вторинної профілактики CDI під час антибіотикотерапії не рекомендується через непереконливі результати досліджень, ризик ускладнень (інфікування судинного басейну) у людей з імуносупресією, з центральним судинним катетером або з вадою серця; застосування пробіотиків затримує реколонізацію кишківника фізіологічною мікробіотою шлунково-кишкового тракту після закінчення антибіотикотерапії;

4) не рекомендують припиняти застосування ЛЗ, що знижують секрецію соляної кислоти у шлунку, та антацидів (за показаннями) під час лікування CDI. 

Неспецифічні методи

1. Уникнення непотрібного використання антибіотиків, тобто дотримання принципів раціональної антибіотикотерапії.

2. Уникнення вживання ЛЗ, що пригнічують секрецію соляної кислоти в шлунку.

3. Часте миття рук водою з милом (особливо перед і після контакту з хворим та його середовищем) та використання одноразових рукавичок персоналом лікарні та закладів, які забезпечують опіку над лежачими пацієнтами. Дезінфекція рук не рекомендується (збільшує ризик утворення спор). Хворий повинен мити руки водою з милом, особливо після кожного відвідування туалету.

4. Ізоляція хворих, інфікованих C. difficile: госпіталізований пацієнт з діагнозом CDI потребує дотримання правил контактної ізоляції протягом ≥48 год після припинення діареї, а під час спалаху епідемії в лікарні до кінця госпіталізації (рекомендовано госпіталізацію в окремій палаті з власною ванною кімнатою та туалетом; пріоритет ізоляції є пацієнти з нетриманням калу; когортинг вважається фактором ризику рецидиву). Неслід здійснювати когортинг пацієнтів із CDI з пацієнтами, колонізованими або інфікованими різними мультирезистентними організмами.

5. Якщо можливо, використовуйте одноразовий інвентар. У випадку багаторазового обладнання, його слід деконтамінувати спороцидними засобами та методами. Також для остаточного прибирання палати слід використовувати засоби зі спороцидними властивостями. 

Зобов’язання звітувати до РСЕС

так