Хронічний вірусний гепатит В

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору

Хронічний вірусний гепатит В — це хронічне (>6 міс.) захворювання печінки, що характеризується некротично-запальними змінами, викликане персистуючою інфекцією HBV →розд. 7.1.2.1. ДНК HBV інтегрується в геном гепатоцитів та інших клітин; також виступає у епісомальній формі cccДНК HBV, який є матрицею реплікації HBV. Хронічна інфекція спричиняє гепатоцелюлярну карциному.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГвгору

1. Симптоми: початок зазвичай безсимптомний, більшість хворих впродовж тривалого часу немає жодних скарг. Суб’єктивні симптоми: найчастішим є відчуття втоми, зниження працездатності, досить часто — знижений настрій. Об’єктивні симптоми:

1) часто — незначне збільшення печінки, в тяжких випадках — помірна жовтяниця (постійно, або періодично);

2) у деяких пацієнтів перші симптоми пов’язані iз:

а) вже розвинутим цирозом печінки →розд. 7.12 та портальною гіпертензією (у т. ч. спленомегалія);

б) позапечінковими ускладненнями, спричиненими наявністю імунних комплексів: вузликовий періартеріїт, лейкоцитокластичний васкуліт, гломерулонефрит.

2. Природний перебіг захворювання: залежить від динаміки фіброзу, який призводить до цирозу. У випадку персистуючої активної інфекції можуть спостерігатись періодичні загострення, що нагадують гострий вірусний гепатит (підвищення активності АЛТ >10 × ВМН, ≥2-кратно вище зазвичай реєстрованої величини). Після фази HBeAg-позитивної хронічної інфекції — висока концентрація HBsAg(+), HBeAg(+), значне посилення віремії HBV (ДНК >107 МО/мл) з нормальною активністю АЛТ — розвивається фаза HBeAg-позитивного хронічного гепатиту (нижча концентрація ДНК HBV, періодично підвищена активність АЛТ, різної інтенсивності некротично-запальні зміни та фіброз); такий стан може тривати впродовж багатьох місяців або років і закінчитись зникненням HBeAg із сероконверсією (у 2–15 % хворих, у ≈4 % ресероконверсія). Чим частіше виникають періоди загострення, тим більше посилюється фіброз печінки. При HBeAg-негативній хронічній інфекції (застаріла назва — неактивне носійство HBV) гістопатологічні зміни залежать від частоти і «глибини» змін у попередньому періоді. Рідко (1–3 % на рік) відбувається зникнення HBsAg з утворенням антитіл анти-HBs. Інфікування HBV також може приймати форму HBeAg-негативного хронічного гепатиту із наявністю анти-HBe і змінною концентрацією ДНК HBV, що також стосується активності АЛТ та посилення гістопатологічних змін у печінці; фази загострень переплітаються із фазами ремісії. При прихованому інфікуванні (HBsAg-негативному) — ДНК HBV не визначається або знаходиться у дуже низькій концентрації; присутні анти‑HBc антитіла, також можуть визначатись анти‑HBs антитіла. Зникнення HBsAg знижує ризик цирозу печінки та печінкової недостатності, однак не знижує ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми. Стан імунодефіциту (особливо спричинений біологічним лікуванням або хіміотерапією) може призвести до реактивації вірусу через присутність cccДНК HBV.

ДІАГНОСТИКАвгору

Діагностичні критерії різних фаз хронічної HBV-інфекції →табл. 7.2-1.

Допоміжні дослідження

1. Визначення етіологічного фактору:

1) серологічні дослідження — у сироватці крові виявляється HBsAg (також проводиться кількісне визначення qHBsAg) та анти-HBс класу IgG (сумарні анти-HBc [total]); залежно від фази захворювання також можна виявити HBeAg або анти-HBe; також визначається концентрація HBcrAg (корелює з сироватковою ДНК HBV і внутрішньопечінковою cccDNA);

2) молекулярні дослідження — рутинно визначають концентрацію ДНК HBV у сироватці, рідше генотип HBV. Новим дослідженням є визначення РНК HBV у сироватці (корелює з активністю cccДНК; рутинно не виконується).

2. Інші лабораторні дослідження: до виникнення ускладнень результати досліджень як правило є нормальними; найчастіше помірно підвищена активність амінотрансфераз (<100 МО; АЛТ >АСТ; в тяжких випадках гіпербілірубінемія).

3. Неінвазивна оцінка фіброзу печінки: еластографія, у більшості інфікованих пацієнтів достатньо для оцінки показань до противірусного лікування або моніторингу запущеності захворювання.

4. Морфологічне дослідження печінки (біопсія): з метою оцінки ступеня прогресування фіброзу та вираженості запальної активності гепатиту. Залежно від активності запалення спостерігаються некроз меншої або більшої кількості гепатоцитів інтралобулярно, запальна інфільтрація в портальних просторах, ступінчастий некроз (т. зв. interface hepatitis).

Диференційна діагностика

1) гострий гепатит, хронічний вірусний гепатит С або супутнє інфікування вірусом гепатиту типу D (вірусний гепатит типу D);

2) аутоімунний гепатит, первинний біліарний холангіт, первинний склерозуючий холангіт;

3) медикаментозно-індуковане захворювання печінки (DILI), метаболічно-асоційована жирова хвороба печінки;

4) хвороба Вільсона-Коновалова, спадковий гемохроматоз, цироз печінки.

ЛІКУВАННЯвгору

Загальні принципи

Заборона вживання алкоголю (алкоголь посилює пошкодження печінки та прискорює прогресування до цирозу). Хворих, сприйнятливих до вірусного гепатиту А, необхідно вакцинувати проти НАV. Немає протипоказів до продовження професійної діяльності (за винятком професій, що вимагають особливого фізичного навантаження), відвідування рекреаційних занять та занять спортом.

Антивірусна терапія

1. Мета: елімінація HBV — на даний час недосяжна через стійкість епісомальної форми cccДНК HBV до доступного лікування, тому слід прагнути до досягнення повного пригнічення реплікації HBV (яке підтверджується використанням тесту ПЛР [PCR] в реальному часі), а потім до елімінації HBsAg та появи анти‑HBs антитіл з метою запобігання розвитку цирозу печінки та гепатоцелюлярної карциноми. Конкретні цілі залежать від ступеня прогресії змін:

1) хронічний гепатит без цирозу — регресія, можливо призупинення або сповільнення запальних змін та фіброзу печінки;

2) компенсований цироз печінки — призупинення прогресуванн до декомпенсованого цирозу печінки;

3) декомпенсований цироз печінки та наявні протипокази до трансплантації печінки — продовження тривалості життя;

4) позапечінкові прояви інфікування HBV — призупинення або регрес.

Непрямі цілі:

1) нормалізація біохімічних показників гепатиту;

2) у хворих HBeAg(+) сероконверсія до анти-HВe.

2. Критерії відбору до лікування — як пацієнтів HBeAg(+), так і HBeAg(–) — необхідним є підтвердження присутності HBsAg впродовж ≥6 міс. та наявність (одночасно) ≥2 з 3 критеріїв:

1) ДНК HBV >2000 МО/мл (≈10 000 копій/мл);

2) АЛТ >ВМН;

3) гістологічні зміни в печінці — ознаки хронічного запалення або фіброз (для оцінки ступеня прогресування фіброзу можна застосувати еластографічні методи [результат >7,0 кПа вказує на значущий фіброз і дозволяє пацієнту пройти відбір для програми лікування без виконання біопсії]; при супутніх захворюваннях печінки або різниці поміж результатом еластографії та клінічним станом, еталонним методом залишається гістологічне дослідження біоптату печінки).

У хворих з визначальним антигеном HBs та ускладненим сімейним анамнезом щодо ГЦК оцініть активність захворювання (оцінка реплікації HBV, еластографія печінки), а у випадку виявлення активної інфекції негайно розпочніть лікування.

3. ЛЗ:

Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (аналоги нуклеозидів/нуклеотидів — AN; призначають п/о): ентекавір (ETV), тенофовіру дизопроксил (TDF), тенофовіру алафенамід (TAF) і ЛЗ, які на сьогодні рідко використовуються: адефовір, ламівудин і телбівудин. Як правило, добре переносяться, тільки у випадку адефовіру і тенофовіру рідко нефротоксичність (необхідний моніторинг функції нирок). AN першого ряду є ентекавір і тенофовір; ламівудин не повинен бути ЛЗ першого ряду, оскільки дуже часто (до 70 % через 5 років) призводить до селекції резистентних штамів, генерує резистентність до інших AN та обмежує можливість їх призначення, а також підвищує ризик поширення інфікування резистентними штамами.

α-інтерферони (п/ш, не індукують резистентності HBV): на сьогодні використовують лише ІФН-α2а, ІФН-α2b і пегильований IНФ-α2a (ПЕГ-ІНФ­-α2а). До ЛЗ першого вибору серед інтерферонів належить ПЕГ-ІНФ­-α2а (який призначають впродовж 48 тиж. 1 × на тиж.). Протипокази: аутоімунні захворювання (враховуючи нелікований гіпертиреоз), тяжка депресія (резистентна до лікування), пізні стадії серцевої недостатності, декомпенсований цироз печінки, стан після трансплантації органу, тромбоцитопенія (<100 000/мкл), вагітність. Побічні ефекти: найчастіше — грипоподібні симптоми, втома, погіршення апетиту, зменшення маси тіла, інтенсивна тимчасова втрата волосся; рідше — мієлосупресивні ефекти (нейтропенія, тромбоцитопенія), тривога, дратівливість, депресія (також суїцидальні думки).

4. Принципи та тривалість лікування

Пацієнти, раніше неліковані → ентекавір, дізопроксил або тенофовіру алафенамід або монотерапія ПЕГ-ІНФ-α2а (1 ×/тиж.).

Підозра на резистентність до ЛЗ у пацієнтів, лікованих AN → необхідне обстеження в напрямку специфічних мутацій HBV, у випадку підтвердження резистентності до призначеного препарату замініть його іншим сильним AN (незалежно від значення в системі HBeAg/анти‑HBeAg): ламівудин або ентекавір → тенофовіру дізопроксилом або тенофовіру алафенамідом; адефовір або тенофовір → ентекавіром. У пацієнтів із частковою вірусологічною відповіддю розгляньте призначення наступного AN до того який вже застосовується; завжди оцініть можливість лікування ПЕГ-ІНФ­-α2а.

Пацієнти з цирозом печінки та такою, що визначається, кількістю ДНК HBV повинні негайно отримати лікування (незалежно від рівня віремії та активності АЛТ) → ентекавір або дізопроксил або тенофовіру алафенамід.

Пацієнти кваліфіковані на трансплантацію печінки → негайно призначте ентекавір (1 мг/добу) або дізопроксил чи тенофовіру алафенамід, а після трансплантації (якщо визначається ДНК HBV) продовжуйте лікування безтерміново;

Tривалість лікування — лікування ПЕГ-ІНФ­-α2а проводиться протягом 48 тиж. Однозначні критерії припинення лікування AN відсутні; вважається, що у HBeAg(+) хворих цим є сероконверсія в системі „е” яка утримується протягом 12 міс. безперервного лікування з нормалізацією активності АЛТ та віремією <2000 МО/мл. У хворих з HBeAg(–) єдиним серологічним критерієм ефективності лікування є зникнення HBsAg та поява анти-HBs; такий ефект досягається рідко, тому на практиці лікування проводиться безперервно (із визначенням HBsAg і ДНК HBV щороку). У хворих з початковим HBeAg(+) при припиненні лікування AN слід кожні 3–6 міс. визначати ДНК HBV, HBeAg та анти‑HBe, а HBsAg кожні 12 міс. Спроба відміни препаратів не завжди закінчується успіхом — лікування часто триває багато років, і навіть протягом всього життя. Клінічні настанови EASL (2017) дозволяють спробувати припинити лікування АN у пацієнтів з HBeAg(-) без цирозу печінки, які отримували лікування AN протягом ≥3 років, з невизначальним рівнем ДНК HBV, і в таких випадках вони рекомендують ретельне спостереження за пацієнтом.

МОНІТОРИНГвгору

Моніторинг з метою виявлення гепатоцелюлярної карциноми →розд. 7.17.4

Моніторинг переносимості антивірусної терапії

1. Лікування AN: впродовж лікування адефовіром або тенофовіром кожні 3 міс. (у пацієнтів із пошкодженням нирок частіше) слід контролювати рівень креатиніну в сироватці крові та видалення фосфатів з сечею. Припинення лікування AN може призвести до загострення хвороби і рецидиву віремії — у таких хворих потрібно здійснювати ретельний моніторинг активності АЛТ та клінічних параметрів (спочатку кожні 4 тиж.), а у випадку збільшення активності АЛТ визначити ДНК HBV і розглянути доцільність повторного лікування.

2. Лікування IFN: спочатку через тиждень, потім кожні 4 тиж. контролюйте кількість лейкоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів — у випадку зниження зменшіть дозу ЛЗ або пропустіть одну дозу. Важка лейкопенія, нейтропенія та тромбоцитопенія (<2 % хворих) вимагають зупинки лікування. Кожні 4 тиж. визначайте АЛТ, а рівень ТТГ кожні 12 тиж. 

УСКЛАДНЕННЯвгору

1. Цироз печінки: розвивається впродовж 5 років у 8–20 % хворих на хронічний вірусний гепатит В. Фактори ризику: інтенсивна реплікація HBV, супутнє інфікування HCV і ВІЛ, середній або старший вік, чоловіча стать, часті загострення, низька активність АЛТ, вживання алкоголю.

2. Гепатоцелюлярна карцинома: спостерігається як у пацієнтів з цирозом (2,2 % хворих на рік при компенсованому цирозі печінки, до 10 % на рік при декомпенсованому цирозі печінки [максимальна оцінка], так і без цирозу печінки (0,1 % на рік); частіша у хворих >45 років, HBeAg(+), з позитивним сімейним анамнезом, інтенсивною реплікацією HBV, осіб, які зловживають алкоголем і тютюнопалінням.

3. Захворювання, спричинені імунними комплексами: рідко, найчастіше гломерулонефрит, вузликовий поліартеріїт та змішана кріоглобулінемія.

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇвгору

Вагітність і годування груддю

HBV-інфекція не є протипоказанням до настання вагітності, але більшість ЛЗ (за винятком TDF) протипоказані під час вагітності (ІФН) або їх профіль безпеки невідомий (ETV, TAF).

Лікування невагітних жінок репродуктивного віку:

1) якщо хвора без занедбаного фіброзу печінки планує завагітніти, лікування можна відкласти до народження дитини;

2) у разі занедбаного фіброзу (ступінь F3–F4) слід розпочати лікування (рекомендується ПЕГ-ІНФ­-α2a); в цей час необхідно використовувати ефективні засоби контрацепції; у разі наявності протипоказань до застосування ІФН або відсутності цього препарату слід розпочати лікування вірусостатичним препаратом (рекомендується TDF).

Якщо жінка завагітніла під час лікування HBV-інфекції:

1) слід припинити лікування ПЕГ-ІНФ­-α2a або іншим ІФН;

2) AN, інший крім TDF, замініть на TDF, якщо немає протипоказань. Лікування AN слід продовжувати (особливо, якщо фіброз печінки занедбаний [F3–F4]). При фіброзі F0–F2 повторно оцініть показання до противірусного лікування, а при прийнятті рішення про припинення лікування враховуйте ризик загострення захворювання (хвора повинна залишатися під пильним наглядом гепатолога) та інфікування дитини під час пологів.

Ризик вертикальної передачі становить 70–90 %, якщо матір HBeAg(+), i 10–40 %, якщо HBeAg(–). Факторами ризику зараження новонародженого, найчастіше перинатального, є віремія HBV у вагітної жінки >200 000 МО/мл. На межі II і III триместру слід визначити концентрацію ДНК HBV — якщо вона перевищує подані значення, тоді для того, щоб знизити ризик передачі, лікування TDF слід починати з 24–28 тиж. вагітності та закінчити його у день пологів або до 3-х міс. після пологів (в окремих випадках лікування можна продовжувати). Рекомендується контролювати активність АЛТ та ДНК HBV протягом 6-ти міс. від дня пологів або закінчення лікування. Кесарів розтин не зменшує ризику зараження і його слід проводити лише за акушерськими показаннями. Незалежно від вірусного навантаження HBV, кожен новонароджений від HBV-інфікованої матері повинен отримати імуноглобулін анти-HBV <12 год після пологів і першу дозу вакцини (зазвичай використовується у всіх новонароджених у 1-шу добу життя).

Немає протипоказань для годування груддю, навіть у разі продовження лікування або наявної кровоточивості пошкодженого соска.

Профілактика реактивації HBV-інфекції під час імуносупресивної терапії

Застосування імуносупресивних ЛЗ у людей з латентною HBV-інфекцією (→Природний перебіг) може призвести до реактивації реплікації HBV, що призведе до тяжкого гепатиту та/або печінкової недостатності у 25–50 % пацієнтів (ризик реактивації залежить від окремих ЛЗ [→табл. 7.2-2]).

Перед запланованим імуносупресивним лікуванням проведіть діагностичні тести на потенційну HBV-інфекцію  у кожного пацієнта: спочатку виміряйте анти-HBc і HBsAg, а у пацієнтів з HBsAg(+) — ДНК HBV. Позитивний результат ДНК HBV є абсолютним показанням до профілактичного лікування AN (ETV lub TDV) протягом усього періоду імуносупресивної терапії та після її завершення — залежно від використовуваного імуносупресивного ЛЗ, навіть до 12 місяців. Бажано продовжувати моніторинг пацієнта протягом 12 місяців після завершення лікування AN. У випадку HBsAg(+) людей із невизначальним вірусним навантаженням та людей із маркерами перенесеної HBV-інфекції, тобто HBsAg(–) та анти-HBc(+), слід застосовувати лікування AN, якщо вони отримують імуносупресивні препарати з групи високого або середнього рівня ризику реактивації HBV-інфекції. У всіх пацієнтів, які отримують імуносупресію, кожні 3 місяці слід вимірювати ДНК HBV та активність АЛТ, незалежно від того, чи застосовують вони одночасно AN. У пацієнтів, які не отримують AN (які лікуються препаратами з низьким ризиком реактивації), у разі виявлення ДНК HBV, розпочніть лікування AN якнайшвидше. Якщо очікується довший час очікування результату тесту ДНК HBV, подумайте про те, щоб призначити AN незабаром після виявлення підвищення активності АЛТ. AN 1-го ряду для використання в станах, що загрожують реактивацією HBV, є ETV або TDF.

У людей з анти-HBs(–), щодо яких планується імуносупресивне лікування, слід розглянути доцільність вакцинації проти вірусного гепатиту В з подальшою оцінкою її ефективності.

ПРОГНОЗвгору

Лікування ПЕГ-ІНФ­ через рік викликає сероконверсію в анти-HBe у ≈30 % пацієнтів. Зникнення HBsAg з появою анти-HBs антитіл виявляється у 3–5 % пацієнтів через 12 міс. лікування та максимум у 30 % пацієнтів через кілька років після закінчення терапії. У >90 % пацієнтів, які отримували тенофовір та ентекавір, ДНК HBV не виявляється через 3–5 років.

Серйозні ускладнення (цироз, печінкова недостатність, гепатоцелюлярна карцинома) розвиваються у 15–40 % хронічно інфікованих HBV. Впродовж 5 років помирають 14–20 % хворих із компенсованим цирозом печінки, а з декомпенсованим — до >80 %.

ПРОФІЛАКТИКАвгору

Як при гострому вірусному гепатиті В →розд. 7.1.2.1.