Хронічний вірусний гепатит В

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Хронічне (>6 міс.) захворювання печінки, що характеризується некротично-запальними змінами, викликане персистуючою інфекцією HBV →розд. 7.1.2. ДНК HBV інтегрується в геном гепатоцитів та інших клітин; також виступає у епісомальній формі cccДНК HBV, який є матрицею реплікації HBV. Хронічна інфекція спричиняє гепатоцелюлярну карциному.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГ

1. Симптоми: початок зазвичай безсимптомний, більшість хворих впродовж довгого часу не зголошує жодних скарг. Суб’єктивні симптоми: найчастішим є відчуття втоми, досить часто – знижений настрій. Об’єктивні симптоми:

1) часто — незначне збільшення печінки, в тяжчих випадках — помірна жовтяниця (постійно, або періодично);

2) у деяких пацієнтів перші симптоми пов’язані з:

а) вже розвинутим цирозом печінки →розд. 7.12 та портальною гіпертензією (у т. ч. спленомегалія);

б) позапечінковими ускладненнями, спричиненими наявністю імунних комплексів: вузликовий періартеріїт, лейкоцитокластичний васкуліт, гломерулонефрит.

2. Типовий перебіг захворювання: залежить від динаміки фіброзу, який призводить до цирозу. У випадку персистуючої активної інфекції можуть спостерігатись періодичні загострення, що нагадують гострий вірусний гепатит (підвищення активності АЛТ >10 × ВМН, ≥2-кратно вище зазвичай реєстрованої величини). Після фази інтенсивної реплікації з додатнім HBeAg (імунотолерантна фаза) — HBsAg(+), HBeAg(+), значне посилення віремії HBV (ДНК >106 МО/мл) — розвивається фаза імунореактивності (нижча концентрація ДНК HBV, періодично підвищена активність АЛТ, різної інтенсивності некротично-запальні зміни та фіброз); такий стан може тривати впродовж багатьох тижнів або місяців і закінчитись зникненням HBeAg із сероконверсією у цій системі (у 2–15 % хворих, у ≈4 % ресероконверсія). Чим частіше виникають періоди загострення, тим більше посилюється фіброз печінки. При неактивному носійстві HBV гістопатологічні зміни залежать від частоти і «глибини» змін у попередньому періоді. Рідко (1–3 % на рік) відбувається зникнення HBsAg з утворенням антитіл анти-HBs. Інфікування HBV також може приймати форму HBeAg-негативного хронічного гепатиту із змінною концентрацією ДНК HBV, що також стосується активності АЛТ та інтенсивності гістопатологічних змін у печінці; фази загострень переплітаються із фазами ремісії. При прихованому інфікуванні (HBsAg негативному) — ДНК HBV не визначається або знаходиться у дуже низькій концентрації; присутні анти‑HBc антитіла, також можуть визначатись анти‑HBs антитіла. Зникнення HBsAg знижує ризик цирозу печінки та печінкової недостатності, однак не знижує ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми. Стан імунодефіциту може призвести до реактивації вірусу через присутність cccДНК HBV. 

ДІАГНОСТИКА

Діагностичні критерії різних фаз хронічної інфекції HBV →табл. 7.2-1.

Таблиця 7.2-1. Діагностичні критерії хронічного інфікування вірусом гепатиту В

хронічний гепатит типу В

1) HBsAg(+) >6 міс.

2) ДНК HBV у сироватці крові >105 копій/млa (≈20 000 МО/мл)

3) постійне або періодичне підвищення активності АлАТ

4) біопсія печінки (найбільш вірогідно): хронічні запально-некротичні зміни, можливі також еластографічні дослідження або оцінка серологічних маркерів фіброзу

HBeAg-позитивний

HBeAg(+), анти HBe(–)

HBeAg-негативний

HBeAg(–), анти HBe(+)

хронічне носійство HBsAg (неактивне зараження)

1) HBsAg(+) >6 міс.

2) HBeAg(–), анти HBe(+)

3) ДНК HBV у сироватці крові >104 копій/мл (2000 МО/мл)

4) постійно правильна активність АлАТ

5) низка концентрація HBsAg

6) біопсія печінки (не обов’язкова): можливі незначні ознаки хронічного запалення

перенесений ВГВ

1) HBsAg(–)

2) анамнез: задокументовано перенесення гострого або хронічного вірусного гепатиту типу В або анти HBc(+) ± анти HBs(+)

3) ДНК HBV у сироватці крові не визначається

4) постійна правильна активність АлАТ

на основі рекомендацій AASLD (2009) і EASL (2012)

Допоміжні дослідження

1. Визначення етіологічного фактору: визначення ДНК HBV у сироватці крові (ПЛР) та кількісне визначення антигену HBs (qHBs) дає можливість оцінити інтенсивність реплікації вірусу (віремії), яка є різною, у залежності від фази зараження. 

2. Інші лабораторні дослідження: до виникнення ускладнень результати досліджень як правило є нормальними; найчастіше помірно підвищена активність амінотрансфераз (<100 МО; АЛТ >АСТ; в тяжких випадках гіпербілірубінемія).

3. Неінвазивна оцінка фіброзу печінки: еластографія (кореляція результату з гістологічною картиною є тим кращою, чим більш поширеним є фіброз).

4. Морфологічне дослідження печінки (біопсія): з метою оцінки ступеня прогресування фіброзу та гепатиту; Виявляється інфільтрація мононуклеарних клітин в портальних просторах, некроз гепатоцитів, фіброз. Посилення фіброзу можна визначати неінвазивно, однак біопсія є еталонним методом.

Диференційна діагностика

1) гострий гепатит, хронічний вірусний гепатит С або супутнє інфікування вірусом гепатиту типу D (вірусний гепатит типу D); 

2) аутоімунний гепатит, первинний біліарний холангіт, первинний склерозуючий холангіт;

3) медикаментозне ушкодження печінки, алкогольна хвороба печінки, неалкольний стеатогепатит;

4) хвороба Вільсона-Коновалова, гемохроматоз, цироз печінки.

ЛІКУВАННЯ

Загальні принципи

Заборона вживання алкоголю (алкоголь посилює пошкодження печінки та прискорює прогресування до цирозу). Хворих, сприйнятливих до вірусного гепатиту А, необхідно вакцинувати проти НАV. Немає протипоказів до продовження професійної діяльності (за винятком професій, що вимагають особливого фізичного навантаження), відвідування рекреаційних занять та занять спортом.

Антивірусна терапія

1. Мета: ерадикація HBV — на даний час недосяжна через наявність епісомальної форми cccДНК HBV, тому слід прагнути до досягнення повного пригнічення реплікації HBV (яке підтверджується використанням тесту ПЛР [PCR] в реальному часі), а потім до елімінації HBsAg та появи анти‑HBs антитіл з метою запобігання розвитку цирозу печінки та гепатоцелюлярної карциноми. Конкретні цілі залежать від ступеня прогресії змін:

1) хронічний гепатит без цирозу — регресія, можливо загальмування або сповільнення запальних змін та фіброзу печінки;

2) компенсований цироз печінки — загальмування прогресії до декомпенсованого цирозу печінки;

3) декомпенсований цироз печінки та наявні протипокази до трансплантації печінки — продовження тривалості життя;

4) позапечінкові прояви інфікування HBV — гальмування або регрес.

Проміжні цілі:

1) нормалізація біохімічних показників гепатиту;

2) у хворих HBeAg(+) сероконверсія до анти-HВe.

2. Критерії відбору до лікування — як пацієнтів HBeAg(+), так і HBeAg(–) — необхідним є підтвердження присутності HBsAg впродовж ≥6 міс. та наявність (одночасно) ≥2 з 3 критеріїв:

1) ДНК HBV >2000 МО/мл (≈10 000 копій/мл);

2) АЛТ >ВМН;

3) гістологічні зміни в печінці — ознаки хронічного запалення або фіброз (для оцінки ступеня прогресування фіброзу можна застосувати еластографічні методи; при супутніх інших хворобах печінки або різниці поміж результатом та клінічним станом, референційним методом залишається гістологічне дослідження біоптату печінки).

У хворих з обтяженим сімейним анамнезом (наявність ГЦК і/або цирозу печінки невідомої етіології) проведіть біопсію печінки та у випадку наявності симптомів хронічного запалення негайно розпочніть лікування. Негайно розпочніть лікування у хворих із верифікованим цирозом, незалежно від рівня віремії HBV.

Розгляньте лікування, що запобігає рецидивам прихованої HBV інфекції перед або протягом протипухлинної хіміотерапії чи імуносупресії, у всіх хворих в яких виявлено HBsAg або тільки анти-HBc, навіть при не виявленні ДНК HBV (принципи лікування →нижче).

3. ЛЗ:

1) α інтерферони (п/ш, не індукують резистентності HBV): натуральні та рекомбіновані (IFN-α2а, IFN-α2b, PegIFN-α2а). До ЛЗ першого вибору серед інтерферонів належить PegIFN-α2а (який призначають впродовж 48 тиж. 1 × на тиж.). Протипокази: аутоімунні захворювання (враховуючи нелікований гіпертиреоз), тяжка депресія (резистентна до лікування), заавансована серцева недостатність, декомпенсований цироз печінки, стан після трансплантації органу, тромбоцитопенія (<100 000/мкл), вагітність. Побічні ефекти: найчастіше – грипоподібні симптоми, втома, погіршення апетиту, зменшення маси тіла, інтенсивна тимчасова втрата волосся; рідше – мієлосупресивні ефекти (нейтропенія, тромбоцитопенія), тривога, дратівливість, депресія (також суіцидальні думки).

2) нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (AN; призначають п/о): адефовір, ентекавір, ламівудин, телбівудин і тенофовір. Як правило, добре переносяться, тільки в випадку адефовіру і тенофовіру рідко нефротоксичність. AN першого вибору є ентекавір і тенофовір; ламівудин не повинен бути препаратом першого вибору, тому що дуже часто (до 70 % через 5 років) призводить до селекції резистентних штамів, генерує резистентність до інших AN та обмежує можливість їх призначення, а також підвищує ризик поширення інфікування резистентними штамами.

4. Принципи та тривалість лікування

1) пацієнти, раніше неліковані → монотерапія PegIFN-α2а (1 × на тиж.; особливо при інфікуванні генотипом А). У випадку неефективності або припинення лікування (якщо надалі існують покази) призначте ентекавір або дізопроксил, або тенофовіру алафенамід. AN є препаратами першого вибору у хворих з протипоказами до лікування IFN (в тому числі з декомпенсованим цирозом).

2) підозра на резистентність до ЛЗ у пацієнтів, лікованих AN → необхідне обстеження в напрямку специфічних мутацій HBV, у випадку підтвердження резистентності до призначеного препарату замініть його іншим сильним AN (незалежно від значення в системі HBeAg/анти‑HBeAg): ламівудин або ентекавір → дізопроксилом або тенофовіру алафенамідом; адефовір або тенофовір → ентекавіром. У пацієнтів із частковою вірусологічною відповіддю розгляньте призначення наступного AN до того який вже застосовується; завжди розважте можливість лікування PegIFN α2a.  

3) пацієнти з цирозом печінки та такою, що визначається, кількістю ДНК HBV повинні негайно отримати лікування (незалежно від рівня віремії та активності АЛТ) → ентекавір або дізопроксил або тенофовіру алафенамід;

4) пацієнти кваліфіковані на трансплантацію печінки негайно призначте ентекавір (1 мг/добу) або дізопроксил чи тенофовіру алафенамід, а після трансплантації (якщо визначається ДНК HBV) продовжуйте лікування безтерміново;

5) тривалість лікування — лікування PegIFN‑α2a проводиться протягом 48 тиж. Однозначні критерії припинення лікування AN відсутні; вважається, що у HBeAg(+) хворих цим є сероконверсія в системі „е” яка утримується протягом 12 міс. безперервного лікування з нормалізацією активності АЛТ та віремією <2000 МО/мл. У хворих з HBeAg(–) єдиним серологічним критерієм ефективності лікування є зникнення HBsAg та поява анти-HBs; такий ефект досягається рідко, тому на практиці лікування проводиться безперервно (із визначенням HBsAg і ДНК HBV що року). У хворих з початковим HBeAg(+) при припиненні лікування AN слід кожні 3–6 міс. визначати ДНК HBV, HBeAg та анти‑HBe, а HBsAg кожні 12 міс. Спроба відміни препаратів не завжди закінчується успіхом — лікування часто триває багато років, і навіть протягом всього життя.

МОНІТОРИНГ

Моніторинг з метою виявлення гепатоцелюлярної карциноми →розд. 7.17.4  

Моніторинг переносимості антивірусної терапії

1. Лікування IFN: спочатку через тиждень, потім кожні 4 тиж. контролюйте кількість лейкоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів — у випадку зниження зменшіть дозу ЛЗ або пропустіть одну дозу. Важка лейкопенія, нейтропенія та тромбоцитопенія (<2 % хворих) вимагають зупинки лікування. Кожні 4 тиж. визначайте АЛТ, а рівень ТТГ кожні 12 тиж.

2. Лікування AN: впродовж лікування адефовіром або тенофовіром кожні 3 міс. (у пацієнтів із пошкодженням нирок частіше) слід контролювати рівень креатиніну в сироватці крові та видалення фосфатів з сечею. Припинення лікування AN може призвести до загострення хвороби — у таких хворих кожні 6 міс. проводьте визначення активності АЛТ та клінічних параметрів, а у випадку росту активності АЛТ визначте ДНК HBV.

УСКЛАДНЕННЯ

1. Цироз печінки: розвивається впродовж 5 років у 8–20 % хворих на хронічний вірусний гепатит В. Фактори ризику: інтенсивна реплікація HBV, супутнє інфікування HCV і ВІЛ, середній або старший вік, чоловіча стать, часті загострення, низька активність АЛТ, вживання алкоголю.

2. Гепатоцелюлярна карцинома: спостерігається як у пацієнтів з цирозом (2,2 % хворих на рік при компенсованому цирозі печінки, до 10 % на рік при декомпенсованому цирозі печінки [максимальна оцінка], так і без цирозу печінки (0,1 % на рік); частіша у хворих >45 років та з позитивним сімейним анамнезом.

3. Захворювання, спричинені імунними комплексами: рідко, найчастіше гломерулонефрит, вузликовий поліартеріїт та змішана кріоглобулінемія.

ПРОГНОЗ

Серйозні ускладнення (цироз, печінкова недостатність, гепатоцелюлярна карцинома) розвиваються у 15–40 % хронічно інфікованих HBV. Впродовж 5 років помирають 14–20 % хворих із компенсованим цирозом печінки, а з декомпенсованим — до >80 %.

ПРОФІЛАКТИКА

Як при гострому вірусному гепатиті В →розд. 7.1.2.

Користуючись цією сторінкою МП Ви погоджуєтесь використовувати файли cookie відповідно до Ваших поточних налаштувань браузера, а також згідно з нашою політикою щодо файлів cookie