Хронічний вірусний гепатит В

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Хронічний вірусний гепатит В — це хронічне (>6 міс.) захворювання печінки, що характеризується некротично-запальними змінами, викликане персистуючою інфекцією HBV →розд. 7.1.2. ДНК HBV інтегрується в геном гепатоцитів та інших клітин; також виступає у епісомальній формі cccДНК HBV, який є матрицею реплікації HBV. Хронічна інфекція спричиняє гепатоцелюлярну карциному.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГ

1. Симптоми: початок зазвичай безсимптомний, більшість хворих впродовж довгого часу не зголошує жодних скарг. Суб’єктивні симптоми: найчастішим є відчуття втоми, досить часто – знижений настрій. Об’єктивні симптоми:

1) часто — незначне збільшення печінки, в тяжчих випадках — помірна жовтяниця (постійно, або періодично);

2) у деяких пацієнтів перші симптоми пов’язані з:

а) вже розвинутим цирозом печінки →розд. 7.12 та портальною гіпертензією (у т. ч. спленомегалія);

б) позапечінковими ускладненнями, спричиненими наявністю імунних комплексів: вузликовий періартеріїт, лейкоцитокластичний васкуліт, гломерулонефрит.

2. Типовий перебіг захворювання: залежить від динаміки фіброзу, який призводить до цирозу. У випадку персистуючої активної інфекції можуть спостерігатись періодичні загострення, що нагадують гострий вірусний гепатит (підвищення активності АЛТ >10 × ВМН, ≥2-кратно вище зазвичай реєстрованої величини). Після фази HBeAg-позитивної хронічної інфекції — висока концентрація HBsAg(+), HBeAg(+), значне посилення віремії HBV (ДНК >107 МО/мл) з нормальною або незначно підвищеною активністю АЛТ — розвивається фаза HBeAg-позитивного хронічного гепатиту (нижча концентрація ДНК HBV, періодично підвищена активність АЛТ, різної інтенсивності некротично-запальні зміни та фіброз); такий стан може тривати впродовж багатьох тижнів або місяців і закінчитись зникненням HBeAg із сероконверсією у цій системі (у 2–15 % хворих, у ≈4 % ресероконверсія). Чим частіше виникають періоди загострення, тим більше посилюється фіброз печінки. При HBeAg-негативній хронічній інфекції (застаріла назва — неактивне носійство HBV) гістопатологічні зміни залежать від частоти і «глибини» змін у попередньому періоді. Рідко (1–3 % на рік) відбувається зникнення HBsAg з утворенням антитіл анти-HBs. Інфікування HBV також може приймати форму HBeAg-негативного хронічного гепатиту із наявністю  анти-HBe і змінною концентрацією ДНК HBV, що також стосується активності АЛТ та посилення гістопатологічних змін у печінці; фази загострень переплітаються із фазами ремісії. При прихованому інфікуванні (HBsAg-негативному) — ДНК HBV не визначається або знаходиться у дуже низькій концентрації; присутні анти‑HBc антитіла, також можуть визначатись анти‑HBs антитіла. Зникнення HBsAg знижує ризик цирозу печінки та печінкової недостатності, однак не знижує ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми. Стан імунодефіциту (особливо спричинений  біологічним лікуванням або хіміотерапією) може призвести до реактивації вірусу через присутність cccДНК HBV. ≈

ДІАГНОСТИКА

Діагностичні критерії різних фаз хронічної інфекції HBV →табл. 7.2-1.

Допоміжні дослідження

1. Визначення етіологічного фактору:

1) серологічні дослідження — у сироватці крові виявляється HBsAg (також проводиться кількісне визначення qHBsAg) та анти-HBс класу IgG (сумарні анти-HBc[total]); залежно від фази захворювання також можна виявити HBeAg або анти-HBe; також визначається концентрація HBcrAg;

2) молекулярні дослідження — рутинно визначають концентрацію ДНК HBV у сироватці, рідше генотип HBV.

2. Інші лабораторні дослідження: до виникнення ускладнень результати досліджень як правило є нормальними; найчастіше помірно підвищена активність амінотрансфераз (<100 МО; АЛТ >АСТ; в тяжких випадках гіпербілірубінемія).

3. Неінвазивна оцінка фіброзу печінки: еластографія, у більшості інфікованих пацієнтів достатньо для оцінки показань до противірусного лікування або моніторингу запущеності захворювання.

4. Морфологічне дослідження печінки (біопсія): з метою оцінки ступеня прогресування фіброзу та гепатиту. Виявляється інфільтрація мононуклеарних клітин (лімфоцитів) в портальних просторах, некроз гепатоцитів, фіброз. Посилення фіброзу можна визначати неінвазивно, однак біопсія є еталонним методом.

Диференційна діагностика

1) гострий гепатит, хронічний вірусний гепатит С або супутнє інфікування вірусом гепатиту типу D (вірусний гепатит типу D); 

2) аутоімунний гепатит, первинний біліарний холангіт, первинний склерозуючий холангіт;

3) медикаментозне ушкодження печінки, алкогольна хвороба печінки, неалкольний стеатогепатит;

4) хвороба Вільсона-Коновалова, спадковий гемохроматоз, цироз печінки.

ЛІКУВАННЯ

Загальні принципи

Заборона вживання алкоголю (алкоголь посилює пошкодження печінки та прискорює прогресування до цирозу). Хворих, сприйнятливих до вірусного гепатиту А, необхідно вакцинувати проти НАV. Немає протипоказів до продовження професійної діяльності (за винятком професій, що вимагають особливого фізичного навантаження), відвідування рекреаційних занять та занять спортом.

Антивірусна терапія

1. Мета: ерадикація HBV — на даний час недосяжна через стійкість епісомальної форми cccДНК HBV до доступного лікування, тому слід прагнути до досягнення повного пригнічення реплікації HBV (яке підтверджується використанням тесту ПЛР [PCR] в реальному часі), а потім до елімінації HBsAg та появи анти‑HBs антитіл з метою запобігання розвитку цирозу печінки та гепатоцелюлярної карциноми. Конкретні цілі залежать від ступеня прогресії змін:

1) хронічний гепатит без цирозу — регресія, можливо загальмування або сповільнення запальних змін та фіброзу печінки;

2) компенсований цироз печінки — загальмування прогресії до декомпенсованого цирозу печінки;

3) декомпенсований цироз печінки та наявні протипокази до трансплантації печінки — продовження тривалості життя;

4) позапечінкові прояви інфікування HBV — гальмування або регрес.

Проміжні цілі:

1) нормалізація біохімічних показників гепатиту;

2) у хворих HBeAg(+) сероконверсія до анти-HВe.

2. Критерії відбору до лікування — як пацієнтів HBeAg(+), так і HBeAg(–) — необхідним є підтвердження присутності HBsAg впродовж ≥6 міс. та наявність (одночасно) ≥2 з 3 критеріїв:

1) ДНК HBV >2000 МО/мл (≈10 000 копій/мл);

2) АЛТ >ВМН;

3) гістологічні зміни в печінці — ознаки хронічного запалення або фіброз (для оцінки ступеня прогресування фіброзу можна застосувати еластографічні методи [результат >7,0 кПа вказує на значущий фіброз і дозволяє пацієнту пройти відбір для програми лікування без виконання біопсії]; при супутніх інших хворобах печінки або різниці поміж результатом еластографії та клінічним станом, референційним методом залишається гістологічне дослідження біоптату печінки).

У хворих з обтяженим сімейним анамнезом (наявність ГЦК і/або цирозу печінки невідомої етіології) проведіть біопсію печінки та у випадку наявності симптомів хронічного запалення негайно розпочніть лікування. Негайно розпочніть лікування у хворих із верифікованим цирозом, незалежно від рівня віремії HBV.

Рекомендується лікування, що запобігає рецидивам прихованої HBV інфекції перед протипухлинною хіміотерапію чи імуносупресію із середнім або високим ризиком реактивації у всіх хворих в яких виявлено HBsAg або тільки анти-HBc, навіть при не виявленні ДНК HBV (принципи лікування →нижче). Лікування інгібіторами зворотної транскриптази проводять протягом і до 18 місяців після припинення застосування імунодепресантів.

3. ЛЗ:

α-інтерферони (п/ш, не індукують резистентності HBV): IFN-α2а, IFN-α2b і пегильований (Peg­‑IFN­‑α2a). До ЛЗ першого вибору серед інтерферонів належить PegIFN-α2а (який призначають впродовж 48 тиж. 1 × на тиж.). Протипокази: аутоімунні захворювання (враховуючи нелікований гіпертиреоз), тяжка депресія (резистентна до лікування), запущена серцева недостатність, декомпенсований цироз печінки, стан після трансплантації органу, тромбоцитопенія (<100 000/мкл), вагітність. Побічні ефекти: найчастіше — грипоподібні симптоми, втома, погіршення апетиту, зменшення маси тіла, інтенсивна тимчасова втрата волосся; рідше — мієлосупресивні ефекти (нейтропенія, тромбоцитопенія), тривога, дратівливість, депресія (також суіцидальні думки).

Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (аналоги нуклеозидів/нуклеотидів — AN; призначають п/о): адефовір, ентекавір, ламівудин, дизопроксил тенофовіру, тенофовіру алафенамід і телбівудин. Як правило, добре переносяться, тільки в випадку адефовіру і тенофовіру рідко нефротоксичність. AN першого вибору є ентекавір і тенофовір; ламівудин не повинен бути препаратом першого вибору, тому що дуже часто (до 70 % через 5 років) призводить до селекції резистентних штамів, генерує резистентність до інших AN та обмежує можливість їх призначення, а також підвищує ризик поширення інфікування резистентними штамами.

4. Принципи та тривалість лікування

Пацієнти, раніше неліковані → монотерапія PegIFN-α2а (1 × на тиж.; в Польщі використовується рідко через низьку доступність). У випадку неефективності або припинення лікування (якщо надалі існують покази) призначте ентекавір або дізопроксил, або тенофовіру алафенамід. AN є препаратами першого вибору у хворих з протипоказаннями до лікування ІФН (в тому числі з декомпенсованим цирозом).

Підозра на резистентність до ЛЗ у пацієнтів, лікованих AN → необхідне обстеження в напрямку специфічних мутацій HBV, у випадку підтвердження резистентності до призначеного препарату замініть його іншим сильним AN (незалежно від значення в системі HBeAg/анти‑HBeAg): ламівудин або ентекавір → дізопроксилом або тенофовіру алафенамідом; адефовір або тенофовір → ентекавіром. У пацієнтів із частковою вірусологічною відповіддю розгляньте призначення наступного AN до того який вже застосовується; завжди розважте можливість лікування PegIFN α2a.  

Пацієнти з цирозом печінки та такою, що визначається, кількістю ДНК HBV повинні негайно отримати лікування (незалежно від рівня віремії та активності АЛТ) → ентекавір або дізопроксил або тенофовіру алафенамід;

Пацієнти кваліфіковані на трансплантацію печінки → негайно призначте ентекавір (1 мг/добу) або дізопроксил чи тенофовіру алафенамід, а після трансплантації (якщо визначається ДНК HBV) продовжуйте лікування безтерміново;

Tривалість лікування — лікування PegIFN‑α2a проводиться протягом 48 тиж. Однозначні критерії припинення лікування AN відсутні; вважається, що у HBeAg(+) хворих цим є сероконверсія в системі „е” яка утримується протягом 12 міс. безперервного лікування з нормалізацією активності АЛТ та віремією <2000 МО/мл. У хворих з HBeAg(–) єдиним серологічним критерієм ефективності лікування є зникнення HBsAg та поява анти-HBs; такий ефект досягається рідко, тому на практиці лікування проводиться безперервно (із визначенням HBsAg і ДНК HBV що року). У хворих з початковим HBeAg(+) при припиненні лікування AN слід кожні 3–6 міс. визначати ДНК HBV, HBeAg та анти‑HBe, а HBsAg кожні 12 міс. Спроба відміни препаратів не завжди закінчується успіхом — лікування часто триває багато років, і навіть протягом всього життя.

МОНІТОРИНГ

Моніторинг з метою виявлення гепатоцелюлярної карциноми →розд. 7.17.4  

Моніторинг переносимості антивірусної терапії

1. Лікування IFN: спочатку через тиждень, потім кожні 4 тиж. контролюйте кількість лейкоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів — у випадку зниження зменшіть дозу ЛЗ або пропустіть одну дозу. Важка лейкопенія, нейтропенія та тромбоцитопенія (<2 % хворих) вимагають зупинки лікування. Кожні 4 тиж. визначайте АЛТ, а рівень ТТГ кожні 12 тиж.

2. Лікування AN: впродовж лікування адефовіром або тенофовіром кожні 3 міс. (у пацієнтів із пошкодженням нирок частіше) слід контролювати рівень креатиніну в сироватці крові та видалення фосфатів з сечею. Припинення лікування AN може призвести до загострення хвороби і рецидиву віремії — у таких хворих потрібно здійснювати ретельний моніторинг активності АЛТ та клінічних параметрів (спочатку кожні 4 тиж.), а у випадку збільшення активності АЛТ визначити ДНК HBV і розглянути доцільність повторного лікування.

УСКЛАДНЕННЯ

1. Цироз печінки: розвивається впродовж 5 років у 8–20 % хворих на хронічний вірусний гепатит В. Фактори ризику: інтенсивна реплікація HBV, супутнє інфікування HCV і ВІЛ, середній або старший вік, чоловіча стать, часті загострення, низька активність АЛТ, вживання алкоголю.

2. Гепатоцелюлярна карцинома: спостерігається як у пацієнтів з цирозом (2,2 % хворих на рік при компенсованому цирозі печінки, до 10 % на рік при декомпенсованому цирозі печінки [максимальна оцінка], так і без цирозу печінки (0,1 % на рік); частіша у хворих >45 років,  HBeAg(+), з позитивним сімейним анамнезом, інтенсивною реплікацією HBV, осіб, які вживають алкоголь і курять сигарети.

3. Захворювання, спричинені імунними комплексами: рідко, найчастіше гломерулонефрит, вузликовий поліартеріїт та змішана кріоглобулінемія.

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇ

Вагітність і годування груддю

HBV-інфекція не є протипоказанням до настання вагітності, але більшість ЛЗ (за винятком TDF) протипоказані під час вагітності (ІФН) або їх профіль безпеки невідомий (ETV, TAF).

Лікування невагітних жінок репродуктивного віку:

1) якщо хвора без запущеного фіброзу печінки планує завагітніти, лікування можна відкласти до народження дитини

2) у разі запущеного фіброзу (ступінь F3–F4) слід розпочати лікування (рекомендується Peg-IFN-α2a); в цей час необхідно використовувати ефективні засоби контрацепції; у разі наявності протипоказань до застосування ІФН або відсутності цього препарату слід розпочати лікування вірусостатичним препаратом (рекомендується TDF).

Якщо жінка завагітніла під час лікування HBV-інфекції:

1) слід припинити лікування Peg-INF-α2a або іншим ІФН

2) AN, інший крім TDF, замініть на TDF, якщо немає протипоказань. Лікування AN слід продовжувати (особливо, якщо фіброз печінки запущений [F3–F4]). При фіброзі F0–F2 повторно оцініть показання до противірусного лікування, а при прийнятті рішення про припинення лікування враховуйте ризик загострення захворювання (хвора повинна залишатися під пильним наглядом гепатолога) та інфікування дитини під час пологів.

Ризик вертикальної передачі становить 5–15 %. Факторами ризику зараження новонародженого, найчастіше перинатального, є віремія HBV у вагітної жінки >200 000 МО/мл. На рубежі II і III триместру слід визначити концентрацію ДНК HBV — якщо вона перевищує подані значення, тоді для того, щоб знизити ризик передачі, лікування TDF слід починати з 28–32 тиж. вагітності та закінчити його у день пологів або до 3-х міс. після пологів. Рекомендується контролювати активність АЛТ та ДНК HBV протягом 6-ти міс. від дня пологів або закінчення лікування. Кесарів розтин не зменшує ризику зараження і його слід проводити лише за акушерськими показаннями. Незалежно від вірусного навантаження HBV, кожен новонароджений від HBV-інфікованої матері повинен отримати імуноглобулін анти-HBV <12 год після пологів і першу дозу вакцини (звичайно використовується всім новонародженим у 1-шу добу життя).

Немає протипоказань для годування груддю, навіть у разі продовження лікування або пошкодження соска з кровотечею.

ПРОГНОЗ

Лікування Peg-IFN через рік викликає сероконверсію в анти-HBe у ≈30 % пацієнтів. Зникнення HBsAg з появою анти-HBs антитіл виявляється у 3–5 % пацієнтів через 12 міс. лікування та максимум у 30% пацієнтів через кілька років після закінчення терапії. У >90 % пацієнтів, які отримували тенофовір та ентекавір, ДНК HBV не виявляється через 3–5 років.

Серйозні ускладнення (цироз, печінкова недостатність, гепатоцелюлярна карцинома) розвиваються у 15–40 % хронічно інфікованих HBV. Впродовж 5 років помирають 14–20 % хворих із компенсованим цирозом печінки, а з декомпенсованим — до >80 %.

ПРОФІЛАКТИКА

Як при гострому вірусному гепатиті В →розд. 7.1.2.