Esclerosis sistémica

Referencias bibliográficas básicas

 DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Es una enfermedad sistémica del tejido conectivo que se caracteriza por el desarrollo de una fibrosis progresiva de la piel y de los órganos internos (lo que conduce a su disfunción), trastornos de la morfología y función de los vasos sanguíneos y anormalidades del sistema inmune. Su etiología es desconocida.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

Es 3-4 veces más frecuente en mujeres. La incidencia máxima se da entre los 30 y 50 años de edad.

Formas clínicas

1. Forma limitada, ES limitada (limited systemic sclerosis, lSSc; nombre anterior "síndrome de CREST"): por lo general es crónica y a menudo pasa desapercibida durante mucho tiempo. Se caracteriza por la aparición de cambios en la piel, que afectan a la cara y a las partes distales de las extremidades superiores e inferiores. Es constante la presencia de un endurecimiento de la piel, típicamente moderado, presente durante muchos años, y sin que exista correlación entre el grado de endurecimiento de la piel y la afectación de los órganos internos.

El órgano más dañado es el tracto gastrointestinal (especialmente el esófago), seguido por la enfermedad pulmonar intersticial. La afectación cardíaca es relativamente rara, pero con mayor frecuencia que en la ES difusa se desarrolla una hipertensión arterial pulmonar severa y cirrosis biliar primaria. La presencia y una rápida progresión de la disnea en la ES a largo plazo -sobre todo en coexistencia con clínica de insuficiencia cardíaca- en general es indicativo de la existencia de hipertensión arterial pulmonar y se relaciona con un mal pronóstico.

2. Forma generalizada, ES difusa (diffuse systemic sclerosis, dSSc): curso clínico mucho más grave y agresivo que la ES limitada. Se caracteriza por la existencia de lesiones cutáneas simétricas, difusas, que incluyen la cara, puntos proximales de las extremidades y el torso (a veces respeta dedos), y endurecimiento de la piel, que por lo general progresa rápidamente, y la incidencia máxima se da a los 3-6 años de la evolución del cuadro.

Casi simultáneamente al endurecimiento de la piel ocurre la afectación de los órganos: frecuentemente afectación pulmonar, seguida por orden de incidencia del tracto gastrointestinal, corazón y de los riñones. La velocidad del cambio y el grado de daño de los órganos se correlaciona con el grado y la extensión del endurecimiento de la piel. Las lesiones orgánicas que surgen al inicio de la ES difusa (convencionalmente los primeros tres años de enfermedad) condicionan el curso posterior de la enfermedad.

3. Esclerodermia sin cambios en la piel (systemic sclerosis sine scleroderma): se define por la presencia de los síntomas típicos debidos al daño de los sistemas y órganos internos, acompañados de los cambios característicos orgánicos o serológicos, pero sin lesiones cutáneas.

4. Síndrome de superposición denominado así por sumar las características clínicas de la esclerosis sistémica con síntomas y signos de otra enfermedad sistémica del tejido conectivo, más frecuentemente AR, dermatomiositis, LESEMTC.

5. Síndrome de alto riesgo de desarrollo de esclerosis sistémica: definido por la presencia de fenómeno de Raynaud, características de ES en la capilaroscopia y por la presencia de AAN específicos para la ES (ACA, anti-Scl70 o antinucleolares), pero sin esclerosis de la piel y daños en los órganos. En ~65-80 % de las personas con este síndrome a los 5 años se desarrollará una ES (principalmente ES limitada).

Cambios y síntomas orgánicos

1. Fenómeno de Raynaud: presente casi en el 100 % de los pacientes con ES limitada y en >90 % de los pacientes con ES difusa. Durante muchos años puede preceder a la ES.

2. Cambios en la piel. Pasan por tres fases: hinchazón, endurecimiento y desaparición. Los dedos inicialmente parecen salchichas (flexión limitada), luego se produce una contractura parcial (signo de los guantes ajustados). En la ES limitada hay dolor asociado a los daños en la piel (que se producen con facilidad) y a úlceras de difícil curación localizadas sobre las puntas de los dedos de las manos; atrofia de las puntas de los dedos, en las uñas y acortamiento de las falanges distales; cara en máscara (tirantez de la piel del rostro), con la piel tensa, nariz delgada y ganchuda, boca estrecha con pliegues radiales en contorno, incapacidad para abrir ampliamente la boca y para sacar la lengua; hiperpigmentación de la piel (hiperpigmentación rodeada por la zona de hipopigmentación); telangiectasia, especialmente de la piel del rostro (también en las membranas mucosas); calcificaciones, con mayor frecuencia en la piel de los dedos y en la superficie extensora de los codos y las rodillas (la calcinosis intensa en el curso de ES se denomina síndrome de Thibierge y Weissenbach); prurito (principalmente en la ES difusa).

3. Cambios en el aparato locomotor: dolor articular de localización variable, generalmente simétrico, a menudo fuerte; rigidez matutina, por lo general de los dedos, muñecas, codos y rodillas; hinchazón efímera de las articulaciones; limitación del movimiento en las articulaciones como resultado de endurecimiento de la piel; fricción durante el movimiento causada por cambios en los tendones (sobre todo en la ES difusa severa); dolor y debilidad muscular (generalmente de menor importancia).

4. Cambios en el sistema digestivo: desaparición de las papilas en la lengua, con deterioro del gusto, engrosamiento de la membrana mucosa que cubre los procesos alveolares, pérdida de su placa cortical y gingivitis (pérdida de dientes). Síntomas de la enfermedad de reflujo gastroesofágico (como resultado de la insuficiencia del esfínter esofágico inferior se produce la regurgitación en el esófago), seguido de disfagia (debido a la alteración de la motilidad). El sangrado de lesiones vasculares localizadas en el tracto gastrointestinal superior es la principal causa de anemia en la ES. Otros síntomas son la distensión y el dolor abdominal con fases alternas de diarrea y estreñimiento en la enfermedad avanzada, asociados con absorción deficiente (a menudo como resultado de síndrome de sobrecrecimiento bacteriano); síntomas de la cirrosis biliar primaria (en <10 %).

5. Cambios en el aparato respiratorio; son síntomas de enfermedad pulmonar intersticial: disnea (inicialmente de esfuerzo, en etapas avanzadas también en reposo), tos seca crónica (a menudo no hay síntomas a pesar de la existencia de cambios profundos en el pulmón), crepitantes en la base de los pulmones, a veces dolor por derrame pleural y fricción pleural, taquipnea.

6. Cambios cardíacos: trastornos del ritmo y de la conducción en forma de taquiarritmia, raramente bradiarritmia (palpitaciones, desmayos), hipertensión arterial pulmonar (disminución progresiva de la tolerancia al ejercicio, desmayos durante el ejercicio, lo que indica un avance significativo de la hipertensión pulmonar e insuficiencia ventricular derecha), dolor de pecho (isquemia ventricular derecha asociada con su sobrecarga), signos de insuficiencia ventricular derecha e hipertensión pulmonar (en la última etapa), signos de disfunción ventricular izquierda, con mayor frecuencia diastólica, cardiopatía isquémica (más comúnmente a consecuencia de cambios en la microcirculación), enfermedad pericárdica (pericarditis aguda, derrame pericárdico [síntoma de hipertensión pulmonar], taponamiento pericardíaco, pericarditis constrictiva), miocarditis (raras veces).

7. Cambios renales: los síntomas por lo general son escasos y no muy característicos, a pesar del progreso significativo de los cambios en el riñón. La crisis de esclerodermia renal se desarrolla en un 5-10 % de los pacientes con ES difusa (en un 80 % de los casos en los primeros 4 años), su incidencia es significativamente menor (~2 %) en pacientes con ES limitada. El principal factor de riesgo para su aparición es la presencia de los anticuerpos contra la ARN polimerasa III. Se manifiesta por un rápido aumento de la tensión arterial (a veces con cefalea severa, visión borrosa, convulsiones, insuficiencia ventricular izquierda aguda) y síntomas de insuficiencia renal. Puede asociarse con anemia hemolítica microangiopática. En ~10 % de los casos la hipertensión no se presenta, por lo general son pacientes que recibieron un IECA, calcioantagonistas o los que padecen enfermedad cardíaca.

DIAGNÓSTICO Arriba

Exploraciones complementarias 

1. Pruebas de laboratorio

1) análisis de sangre: la VHS está moderadamente aumentada o normal (una VHS claramente acelerada suele indicar complicaciones orgánicas), anemia (por lo general leve, aumenta en el caso de desarrollar el síndrome de absorción deficiente y la progresión de los cambios renales), hipergammaglobulinemia (aumento de IgG e IgM), FR en suero (20-30 %); un aumento de los niveles de BNP o de NT proBNP indica la presencia de cambios cardíacos (insuficiencia cardíaca y/o hipertensión pulmonar avanzada)

2) pruebas inmunológicas: autoanticuerpos AAN (presentes en un 90 %), anticuerpos antitopoisomerasa tipo I (los anti-Scl 70, se asocian característicamente a la ES difusa [en un 30 %]), anticuerpos anticentrómero (ACA, se asocian característicamente a la ES limitada [en un 70-80 %]), anticuerpos antinucleolares (patrón de fluorescencia nucleolar), p. ej.: anti-ARN-polimerasa I, anti-ARN-polimerasa III, anti-Th/To, anti-fibrilarina.

2. Pruebas de imagen: la radiografía de las manos puede revelar osteólisis de las falanges distales en la etapa temprana (es la imagen de lápiz afilado), luego se producirá la resorción total de falange distal, subluxaciones de las articulaciones interfalángicas, calcificaciones. Es menos frecuente observar cambios similares en la radiografía de pies. Estudios con contraste del tracto digestivo: valoran el deterioro de la motilidad del esófago (en la etapa avanzada todo el esófago tiene la forma de un tubo ancho), del intestino delgado (alternados estrechamiento y ampliación de la pared, hipersegmentación) y del intestino grueso (diverticulitis y a veces un aumento significativo de la luz intestinal). Radiografía y TC de alta resolución de tórax: se evidencian características de la enfermedad pulmonar intersticial, es decir sombreado tipo de vidrio deslustrado, lineal y reticular, de predominio en la base del pulmón subpleural, también bronquiectasias de tracción y quistes (signo de panal). Ecografía Doppler: se usa para determinar las características de la hipertensión pulmonar, fibrosis pericárdica, derrame pericárdico, alteración sistólica o diastólica del corazón. La RMN y la TC-SPECT pueden ser útiles en el diagnóstico de la afección cardíaca en el curso de la ES.

3. Endoscopia del tracto digestivo superior: en esófago se pueden visualizar lesiones de reflujo gastroesofágico y telangiectasias; en estómago cambios vasculares dispersos, principalmente en la parte del cardias (telangiectasia simple o múltiples, dando la imagen del estómago en forma de sandía).

4. Pruebas funcionales respiratorias: disminución de DLCO; si esta es desproporcionada en relación con la FVC (FVC%/DLCO% >1,6) o con la gravedad de las lesiones en TC de alta resolución de pulmones, realizar el diagnóstico de hipertensión pulmonar. Hay datos característicos de restricción en la enfermedad pulmonar intersticial avanzada.

5. Capilaroscopia del lecho ungueal: son típicos (pero no patognomónicos) los denominados megacapilares (a menudo en la ES limitada) y la presencia de áreas sin vasos (predominante en la ES difusa).

6. Otras: pruebas de esfuerzo (prueba de la marcha de 6 minutos y la prueba de esfuerzo cardiopulmonar, para el seguimiento de la capacidad funcional del paciente y el progreso de ES), ECG (trastornos del ritmo y conducción), cateterismo cardíaco (útil en el diagnóstico de hipertensión pulmonar).

7. Biopsia de piel: poco útil en la fase inicial de la enfermedad (un alto porcentaje de resultados falsos negativos). En la fase de presencia de los grandes síntomas clínicos el diagnóstico es evidente y una biopsia no es necesaria. Solo está indicada si se sospecha otra enfermedad con la piel dura.

Criterios diagnósticos

Los criterios de clasificación de la ACR y el EULAR del año 2013 (→tabla 5-1) son útiles no solo en ES difusa desarrollada, sino también en las fases anteriores.

Diagnóstico diferencial

1. Período inicial de la enfermedad: fenómeno de Raynaud de etiología diferente →cap. 2.35.1, otras enfermedades del tejido conectivo, principalmente la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo, EMTC, síndromes de superposición, dermatomiositis y AR.

2. Cambios en la piel: endurecimiento de la piel en el curso de la fascitis difusa con eosinofilia (enfermedad de etiología desconocida que se caracteriza por el endurecimiento de la capa, similar a la madera, eosinofilia en sangre periférica, hipergammaglobulinemia y VHS aumentada), esclerodermia local (no hay cambios simétricos en la piel de las extremidades ni cambios orgánicos ni alteraciones inmunológicas), escleredema clásico (escleredema de Buschke), liquen mixedematoso (scleromyxoedema), liquen escleroso y atrófico, lipodistrofia, endurecimiento de la piel en el curso de otras enfermedades de los órganos internos (p. ej. hepatitis autoinmune crónica), endurecimiento de la piel causado por sustancias químicas (incluidos los medicamentos que pueden causar cambios parecidos a la esclerodermia, p. ej. bleomicina), porfiria cutánea tardía.

TRATAMIENTO Arriba

Principios generales

1. No hay tratamiento causal o fármacos que inhiban eficazmente o retrasen la progresión de la enfermedad. Se utiliza el denominado tratamiento específico de las distintas manifestaciones →más adelante, lo que aumenta la supervivencia de los pacientes con ES. En pacientes seleccionados, con cambios orgánicos severos y rápidamente progresivos, pero sin afectación importante del sistema cardiovascular, se realiza auto-TPH.

2. Con el fin de mejorar o mantener la capacidad física (incluida la prevención de las contracturas) → fisioterapia y rehabilitación (gimnasia, a menudo precedida de envolturas de parafina), terapia ocupacional.

3. Debido al efecto adverso sobre las lesiones de la piel y el riesgo de desarrollar una crisis de esclerodermia renal no se deben utilizarlos glucocorticoides (si es necesario el uso de glucocorticoides, cuando hay cambios orgánicos que ponen en peligro la vida, o el síndrome de superposición, monitorizar la creatinina sérica y la tensión arterial con especial cuidado), ni la ciclosporina, AINE ni los fármacos que influyen en la tensión de la pared vascular, como la efedrina, derivados de la ergotamina, o los β-bloqueantes.

Tratamiento en fase temprana de ES difusa

Hay que esforzarse para llegar a un diagnóstico temprano de la afectación orgánica e inicio del tratamiento. En la evaluación del estado y la dinámica de la enfermedad es de gran ayuda la evaluación periódica del índice general de la piel usando una escala modificada de Rodnan (mRss), que se correlaciona con la actividad de los órganos internos. En el caso de cambios de la piel de evolución rápida (especialmente cuando mRss es >15-20) → considerar metotrexato a dosis de 10-15 mg/semana, eventualmente micofenolato de mofetilo o ciclofosfamida (dosis como en la enfermedad pulmonar intersticial). En los pacientes con cambios orgánicos severos y rápidamente progresivos considerar el trasplante de células hematopoyéticas autólogas.

Tratamiento del fenómeno de Raynaud y de las ulceraciones y necrosis de las falanges

En el tratamiento de primera línea se utilizan los calcioantagonistas del grupo de derivados de dihidropiridina en forma de liberación sostenida (en general nifedipino VO), otros fármacos →cap. 2.35.1, a continuación inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, eventualmente fluoxetina. En casos refractarios severos → iloprost iv. o, en segundo lugar, bosentán (previene la formación de nuevas úlceras).

Tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial

Ciclofosfamida en infusiones iv. ~600 mg/m2 de superficie corporal, en principio cada 30 días durante 6 meses, más tarde dependiendo de la respuesta; si es buena (mejora de las pruebas de función pulmonar e inhibición, o mejora de los cambios en TC de alta resolución) → pueden alargarse los intervalos entre dosis, p. ej. cada 2 meses durante medio año, cada 3 meses el próximo medio año, luego cada 6 meses, o utilizarse otros inmunosupresores.

Alternativamente, se puede utilizar ciclofosfamida VO ≤2 mg/kg/d durante 12 meses. Se puede esperar una mejor respuesta a la ciclofosfamida en pacientes con extensos cambios del tipo de densidad reticular en TC de alta resolución, disnea y mRss ≥23. Puede considerarse el uso concomitante y con precaución de glucocorticoides (no usar dosis >10 mg/d de prednisona). También se puede intentar utilizar: micofenolato de mofetilo, azatioprina, rituximab.

Tratamiento de la hipertensión pulmonar →cap. 2.21, Tratamiento

Tratamiento de los cambios articulares y musculares

1. Dolor articular: usar paracetamol, tramadol.

2. Poliartritis progresiva: usar metotrexato (fármacos y dosis como en la ARtabla 1-6) y eventualmente solo al inicio glucocorticoides a dosis <20 mg/d de prednisona).

3. Miositis:

1) leve o moderada → azatioprina VO 50-100 mg/d o metotrexato (→ más arriba), eventualmente añadir glucocorticoides a dosis <20 mg/d de prednisona

2) más grave → metilprednisolona en dosis iv. de 500-1000 mg de 3 o 4 infusiones (a diario o cada 2 días), seguido de prednisona (<20 mg/d) y azatioprina o metotrexato.

Tratamiento de cambios en tracto digestivo

Tratamiento sintomático, es decir administrar IBP para la enfermedad por reflujo gastroesofágico, procinéticos en trastornos de la motilidad, antibióticos periódicamente en el caso del síndrome de absorción deficiente asociada a sobrecrecimiento bacteriano (empíricamente quinolonas, amoxicilina con ácido clavulánico).

Tratamiento de cambios cardíacos

1. Trastornos del ritmo y conducción, insuficiencia cardiaca: tratamiento sintomático.

2. Miocarditis: usar glucocorticoides (dosis como en LES); si los glucocorticoides son ineficaces → ciclofosfamida (dosis como en la enfermedad pulmonar intersticial).

Tratamiento de la crisis de esclerodermia renal

1. Aumento de tensión arterial >140/90 mm Hg o ≥2 veces aumento de la concentración de creatinina sérica o proteinuria: aplicar inmediatamente la dosis completa de IECA (si la presión arterial es >160/100 mm Hg → hospitalización). Aumentar la dosis de IECA con el fin de reducir la tensión arterial sistólica de 10-20 mm Hg en un período de 24 h, incluso si la función renal se deteriora. Si no se consigue la normalización de la tensión arterial → agregar otro fármaco antihipertensivo, p. ej. ARA-II, calcioantagonistas o un nitrato (especialmente en edema pulmonar). Se desaconseja usar β-bloqueantes y medidas que depleten significativamente el volumen plasmático.

2. Aumento de la insuficiencia renal: realizar diálisis. En la mitad de los pacientes que requieren diálisis, en 6-24 meses la función renal mejora lo suficiente como para completar la terapia renal sustitutiva. Se debe esperar la decisión sobre el trasplante renal ≥2 años desde la ocurrencia de la crisis renal.

OBSERVACIÓN Arriba

1) Mediciones de la tensión arterial: en la fase temprana de la ES difusa cada semana o con mayor frecuencia, más tarde cada mes (más a menudo, si la tensión aumenta).

2) Creatinina en suero, eTFG y tira de ensayo para la detección de proteinuria: en período temprano de la ES difusa cada 2-4 semanas, luego cada 3-6 meses.

3) ECG y ecografía Doppler: a principios de la ES difusa cada 3 meses, posteriormente cada 12-24 meses (dependiendo de los factores de riesgo).

4) Pruebas funcionales respiratorias (espirometría, DLCO y pulsioximetría de esfuerzo): en la fase inicial de la ES difusa cada 3 meses, luego cada 12 meses.

5) Otros estudios dependiendo de los síntomas y los resultados de las exploraciones anteriores. Entre otros test de la marcha de 6 min para supervisar el rendimiento general del paciente. En Chile también suelen realizarse estudios de motilidad esofágica y prueba de hidrógeno expirado para evaluar sobrecrecimiento bacteriano intestinal.

Al inicio de la ES difusa se recomienda: observar la VHS, hemograma, CK, ASTALT en suero, cada 6 meses TC de alta resolución de tórax y estudios con contraste del tracto digestivo complementados por endoscopia del tracto digestivo superior. En caso de progresión → aumentar la frecuencia de las pruebas.

PRONÓSTICO Arriba

Depende de la presencia y el alcance de los cambios en los órganos internos. Más de la mitad de las muertes en pacientes con ES está relacionada con la fibrosis pulmonar, hipertensión arterial pulmonar y afectación cardíaca. Otras causas de muerte son principalmente: infecciones, neoplasias y complicaciones cardiovasculares que no están directamente relacionadas con la ES.

tablasArriba

Tabla 5-1. Criterios de clasificación de la esclerosis sistémica según ACR/EULAR 2013

Criterios

Puntuación

Comentario

Endurecimiento de la piel de ambas manos proximalmente a las articulaciones metacarpofalángicas

9

Criterio suficiente

Endurecimiento de la piel de los dedos

Si se presentan ambos, el marcador solo tiene en cuenta la puntuación más alta

Hinchazón de la totalidad de los dedosa

2

Esclerodactiliab

4

Lesiones en las yemas de los dedosc

Véase más arriba

Úlceras en las yemas de los dedos

2

Cicatrices en las yemas de los dedos (pitting scars)

3

Telangiectasiasd

2

Anomalías de los capilares del lecho ungueal típicas de la esclerodermiae

2

Hipertensión arterial pulmonarf y/o enfermedad pulmonar intersticialg

2

Fenómeno de Raynaudh

3

Autoanticuerpos característicos de la esclerosis sistémica:

– anticentrómero

– antitopoisomerasa tipo I (anti-Scl 70)

– anti RNA-polimerasa III

3

Máx. 3 ptos.

Interpretación: se puede diagnosticar esclerodermia, si la puntuación total es ≥9.

a Aumento del volumen de los tejidos blandos de los dedos (fuera de la cápsula articular) difuso, por lo general sin empastamiento, que causa un cambio de la forma fisiológica de los dedos (correctamente los dedos se estrechan distalmente y el contorno de los tejidos blandos sigue la forma del hueso y articulaciones).

b Endurecimiento de la piel distalmente a las articulaciones metacarpofalángicas y proximalmente a las articulaciones interfalángicas proximales.

c Úlceras o cicatrices distales a las articulaciones interfalángicas proximales o dentro de ellas, que no son causadas por una lesión traumática. Las cicatrices digitales son pequeños hoyos en las falanges distales de los dedos, causadas por isquemia, sin razones traumáticas o factores externos.

d Las telangiectasias son áreas bien definidas de vasos superficiales dilatados, que se colapsan debido a la compresión y poco a poco se llenan después de su liberación. Las típicas descritas en la esclerodermia son redondas, bien definidas, aparecen en las manos, labios, boca y/o toman la forma de telangiectasias grandes con diseño de estera. Deben distinguirse de las arañas vasculares con arteriola central que se rellenan rápidamente, y de los capilares extendidos.

e Anomalías de los capilares del lecho ungueal típicas de la esclerodermia: capilares dilatados y/o su desaparición, con o sin hemorragias perivasculares dentro del lecho ungueal y/o la cutícula de uña (eponiquio o pliegue ungueal).

f Hipertensión pulmonar arterial: el diagnóstico se establece a base de los resultados del cateterismo cardíaco derecho, de acuerdo con la definición estándar.

g Enfermedad pulmonar intersticial: fibrosis pulmonar en TC de alta resolución o en radiografía de tórax, la más severa en la base del pulmón, o crepitantes no relacionados con otra causa, p. ej. con insuficiencia cardíaca.

h Fenómeno de Raynaud: descrito en anamnesis o diagnosticado por un médico; al menos con dos fases de coloración de la piel del dedo/dedos de manos o pies, como resultado de la exposición al frío o a emociones, que pueden incluir solo palidez (ocurre con frecuencia), cianosis y/o hiperemia reactiva.

Estos criterios no son aplicables en pacientes que presenten un endurecimiento de la piel que no afecte a los dedos, o con una enfermedad que aunque se asemeje a la esclerosis, se corresponde más a otra enfermedad en función de los síntomas clínicos observados (p. ej. fibrosis sistémica nefrogénica, forma diseminada de esclerosis localizada, fascitis difusa con eosinofilia, edema endurecido de piel relacionado con la diabetes, mixedema, eritromelalgia, porfiria, liquen escleroso, enfermedad de injerto contra huésped, queiroartropatía diabética).

A base de: Ann. Rheum. Dis., 2013, 72: 1747-1755 y Arthritis Rheum., 2013, 65: 2737-2747.

Tabla 1-6. Fármacos modificadores de la enfermedad (FARME) utilizados en la AR

Fármaco

Dosificación

Contraindicaciones

Efectos adversos

Observación

Convencionales (no biológicos)

Cloroquina

VO 250 mg 2 × d durante 1 semana, después 1 × d

Enfermedades de la retina, alteraciones visuales, insuficiencia renal, porfiria, psoriasis, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, hepatitis B o C no tratada con insuficiencia hepática en clase C de Child-Pugh

Daño retiniano (de la mácula lútea); exantema; dolor abdominal, diarrea, pérdida de apetito, náuseas; otros, muy raros, como miopatía, visión borrosa, trastornos de acomodación, cambios en la pigmentación de la piel y de las membranas mucosas, neuropatía periférica

Examen oftalmológico (oftalmoscopia y campimetría) antes del tratamiento y luego cada 3-4 meses y si hay cualquier alteración visual

Hidroxicloroquina

VO 200 mg 1-2 × d (≤6,5 mg/kg)

Véase más arriba; aceptable en casos seleccionados con hepatitis B activa

Véase más arriba; el riesgo de lesión ocular es bajo en los primeros 5-7 años del tratamiento (es mayor en casos de edad avanzada, enfermedad renal, antecedentes de retinopatía)

Examen oftalmológico antes de iniciar el tratamiento (de preferencia valoración objetiva de la retina, tomografía de coherencia óptica el 1.er año del tratamiento), transcurridos 5 años del tratamiento realizar evaluaciones anuales; no se requiere un control de laboratorio de rutina

Ciclosporina

VO 2,5 mg/kg/d en divididas en 2 dosis cada 12 h, y luego incrementar en 0,5 mg/ kg/d cada 2-4 semanas hasta obtener mejoría clínica o hasta una dosis total de 5 mg/kg/d

Insuficiencia renal; hipertensión arterial; infecciones crónicas

Insuficiencia renal; hipertensión arterial; anemia; aumento de vello, hirsutismo en mujeres; entumecimiento; hiperplasia gingival; inmunodepresión con riesgo aumentado de infecciones

Nota: muchos medicamentos interfieren con la ciclosporina, lo que aumenta el riesgo de efectos adversos

ECG al inicio; presión arterial y glucemia durante cada visita; creatinina en suero cada 2 semanas hasta establecer la dosis, después cada mes; la insuficiencia renal causada por ciclosporina es reversible en gran medida, pero no completamente; hemograma, ALT y/o AST, albúmina (como más adelante): considerar la monitorización de la concentración sérica del fármaco

Leflunomida

VO 20 mg 1 × d

Infeccióna; leucopenia <3000/µl; trombocitopenia <50 000/µl; mielodisplasia; neoplasia linfoproliferativa tratada

 en los últimos ≤5 años; fallo hepáticob,c,d; embarazo y lactancia; insuficiencia renal grave o moderada

Diarrea, dolor abdominal, náuseas; exantema; alopecia; daño hepático; daño renal; aumento de la tensión arterial; efecto teratogénico (se necesita un método anticonceptivo eficaz); en el caso de complicaciones posteriores a la interrupción de la administración del fármaco puede acelerarse su eliminación mediante la colestiramina (8 g 3 × d durante 11 días) o carbón activado (50 g 4 × d durante 11 días); en mujeres que desean quedarse embarazadas y en hombres que planean paternidad deben medirse repetidamente las concentraciones del metabolito de leflunomida de eliminación acelerada

Hemograma, aclaramiento de creatinina/eTFG, ALT y/o AST, albúmina: cada 2 semanas hasta establecer una dosis fija durante 6 semanas, a continuación cada 1 mes durante 3 meses, a continuación por lo menos cada 12 semanas; con mayor frecuencia en enfermos con mayor riesgo de toxicidad; en el caso de un aumento sostenido de ALT/AST >3 × LSN hay que suspender el fármaco y considerar la biopsia hepática para evaluar daños; presión arterial y peso corporal durante cada visita

Metotrexato

VO, IM o VSc 10-15 mg 1 × semana, la dosis se aumenta gradualmente hasta un máx. de 25-30 mg; administración concomitante (con un día de diferencia en la administración de los dos fármacos) de ácido fólico (≥5 mg/semana) o de ácido folínico con el fin de evitar los efectos adversos (citopenia, úlceras orales y náuseas)

Véase más arriba + neumonía intersticial / fibrosis pulmonare; aclaramiento de creatinina <30 ml/min

Aumento de la actividad de las enzimas hepáticas en el suero, fibrosis y cirrosis hepática (muy raramente); factores de riesgo: falta de suplementación del ácido fólico, esteatohepatitis no alcohólica, sexo masculino, hiperlipidemia no tratada, creatininemia aumentada, alcohol, obesidad, diabetes, hepatitis B y C; citopenia debida a la supresión de la médula ósea y a sus complicaciones (dependiendo de la dosis); úlceras orales, incidencia de un 30 %; náuseas a las 24-48 h de la ingesta; cambios intersticiales pulmonares, frecuencia de un 2-6 %, independientemente del tiempo de tratamiento y de la dosis de metotrexato; efecto teratogénico: se necesita un método anticonceptivo eficaz; el metotrexato debe retirarse (hombre y mujer) tres meses antes de un intento de concebir; más leves (por falta de ácido fólico): mucositis, alopecia, trastornos del tracto gastrointestinal

Véase más arriba + prueba de la función pulmonar y radiografía de tórax antes del tratamiento (vigente desde el año anterior) y durante el tratamiento, si se desarrolla tos o disnea

Sulfasalazina

VO 1 g 2 × d (óptimamente 3-4 g/d, la dosis debe aumentarse gradualmente); simultáneamente la administración de ácido fólico (5 mg/semana) o de ácido folínico

Hipersensibilidad a sulfonamidas y a salicilatos; casos de ileostomía; fallo hepáticob,c,f; insuficiencia renal; porfiria; deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

La mayoría de los efectos adversos se produce en los primeros meses de tratamiento: se pueden evitar al comenzar con una dosis baja e incrementar gradualmente; pérdida de apetito, dispepsia, náuseas, vómitos, dolor abdominal (frecuencia de un 30 %); cefaleas y mareos; fiebre; reacciones alérgicas de la piel (urticaria, hipersensibilidad a la luz solar) y de las articulaciones; anemia hemolítica (en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en eritrocitos), anemia aplásica esporádica; granulocitopenia (1-3 %), puede ocurrir en cualquier momento del tratamiento (por lo general en los primeros 3 meses); un aumento de actividad de ALT/AST en suero; cambios intersticiales pulmonares raramente

Hemograma, ALT/AST, creatinina/eTFG séricas: véase más arriba; no se requieren nuevos controles pasados 12 meses, si el estado clínico es estable

Biológicos

Abatacept

Infusión iv. 30 min; mc. <60 kg — 500 mg, 60-100 kg — 750 mg, >100 kg — 1 g; las dosis posteriores a las 2 y 4 semanas de la primera infusión, y luego cada 4 semanas

Infeccionesa; hepatitis viralesc,f; embarazo y lactancia

Infecciones graves (incluidas oportunistas); probablemente leucoencefalopatía multifocal progresiva (muy raramente)

Antes del tratamiento: radiografía de tórax y test de tuberculina/test IGRA, hemograma, ALT/AST, creatinina sérica, pruebas de hepatitis; se recomienda la vacunación: neumococo (periódicamente), gripe (anualmente), hepatitis B (si existen factores de riesgo); vacunas vivas contraindicadas; durante el tratamiento vigilar los síntomas de infección; en mujeres indicación de mamografía antes del tratamiento

Adalimumab

VSc 20-40 mg cada 1 o 2 semanas

Infecciones crónicas, véase más arriba + insuficiencia cardíaca (NYHA III o IV y FEVI ≤50 %); esclerosis múltiple u otra enfermedad desmielinizante; neoplasia linfoproliferativa tratada en los últimos ≤5 añosg

Infecciones graves (incluyendo infecciones oportunistas); formación de autoanticuerpos, incluyendo: ANA, Anti-dsDNA, anticardiolipinas y antiquimeras; raras veces se desarrolla lupus inducido por fármacos: en este caso suspender el tratamiento; citopenias (principalmente leucopenia); síndromes desmielinizantes, neuritis óptica (muy raras veces): los síntomas desaparecen después de la interrupción del fármaco; reactivación de la infección por VHB; aumento de la actividad de ALT/AST en suero

Etanercept

VSc 25 mg 2 × semana o 50 mg 1 × semana

Infliximab

iv. 3-10 mg/kg inicialmente en las semanas 0, 2 y 6, después cada 8 semanas o 3-5 mg/kg cada 4 semanas

Golimumab

VSc 1 × 50 mg mes (también disponible en Chile para infusión iv. 2 mg/kg, semanas 0, 4 y a continuación cada 8 semanas)

Véase más arriba

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Certolizumab

VSc 200 mg 2 × d en las semanas 0, 2 y 4, a continuación una dosis de mantenimiento de 200 mg cada 2 semanas

Véase más arriba

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Véase más arriba

Rituximab

iv. 1 g 2 veces en un intervalo de 14 días; se puede repetir después de 6 meses

Infeccióna; hepatitis viralesc,d,f; embarazo y lactancia

Reacciones alérgicas; infecciones; probablemente leucoencefalopatía multifocal progresiva (muy raras veces); reactivación de la infección por VHB

Véase más arriba + concentración de inmunoglobulinas séricas

Tocilizumab

iv. 8 mg/kg cada 4 semanas

Infeccióna; hepatitis viralesc,h; ALT/AST >5 × LSN; neutropenia <500/µl, y trombocitopenia <50 000/µl; embarazo y lactancia

Infecciones, neutropenia y trombocitopenia, aumento de la actividad sérica de ALT/AST (particularmente con el uso concomitante de fármacos potencialmente hepatotóxicos, p. ej. FARME), trastornos lipídicos, perforación intestinal en pacientes con diverticulitis (poco común)

Véase más arriba (debido a la supresión de la respuesta de fase aguda, debe vigilarse sobre todo el desarrollo de infección) + ALT/AST cada 4-8 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento, y luego cada tres meses; hemograma después de 4-8 semanas de tratamiento, y luego según las indicaciones

a Infecciones que requieran hospitalización o administración parenteral de antibióticos, tuberculosis (activa o latente, si el paciente no recibe tratamiento profiláctico contra la tuberculosis), infección activa por varicela zóster y herpes zóster, infección fúngica activa grave (en el caso de agentes biológicos también presumiblemente infección del tracto respiratorio superior viral con fiebre y úlceras de la piel infectadas, no cicatrizadas).

b Actividad de ALT y/o AST >2 × LSN.

c Hepatitis B o C aguda.

d Hepatitis B o C, aguda o crónica (independientemente del tratamiento y del grado de insuficiencia hepática).

e El antecedente de enfermedad pulmonar no es contraindicación absoluta para usar cualquier FARME.

f Hepatitis B crónica (salvo hepatitis tratada en la insuficiencia hepática en clase A de Child-Pugh: la sulfasalazina puede administrarse en insuficiencia hepática clase A o B) o hepatitis C crónica en clase B o C (el etanercept está indicado como potencialmente seguro en pacientes con hepatitis C crónica).

g El rituximab está indicado en pacientes con AR aptos para el tratamiento biológico, en los que (en cualquier momento) se ha tratado una neoplasia linfoproloferativa o el melanoma o que en los últimos 5 años han padecido cáncer de piel o una neoplasia sólida.

h No hay pruebas de la seguridad de uso del tocilizumab en la hepatitis viral crónica.

ALT — alanina-aminotransferasa, AR — artritis reumatoide, AST — aspartato aminotransferasa, FARME — fármacos modificadores de la enfermedad, FEVI — fracción de eyección del ventrículo izquierdo