Esclerosis sistémica

Definición y etiopatogeniaArriba

La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad sistémica del tejido conectivo que se caracteriza por el desarrollo de una fibrosis progresiva de la piel y de los órganos internos (lo que conduce a su disfunción), trastornos de la morfología y función de los vasos sanguíneos y anormalidades del sistema inmune. Se desconoce su etiología.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Es 3-4 veces más frecuente en mujeres. La incidencia máxima se da entre los 30 y 50 años de edad.

Formas clínicas

1. Forma limitada (limited systemic sclerosis, lSSc; nombre anterior "síndrome de CREST"): por lo general es crónica y a menudo pasa desapercibida durante mucho tiempo. Se caracteriza por la aparición de cambios en la piel, que afectan a la cara y a las partes distales de las extremidades superiores e inferiores. Es constante la presencia de un endurecimiento de la piel, típicamente moderado, presente durante muchos años, y sin que exista correlación entre el grado de endurecimiento de la piel y la afectación de los órganos internos. El órgano más dañado es el tracto gastrointestinal (especialmente el esófago), seguido por la enfermedad pulmonar intersticial. La afectación cardíaca es relativamente rara, pero con mayor frecuencia que en la ES difusa se desarrolla una hipertensión arterial pulmonar grave y cirrosis biliar primaria. La presencia y una rápida progresión de la disnea en la ES a largo plazo —sobre todo en coexistencia con clínica de insuficiencia ventricular derecha— en general es indicativo de la existencia de hipertensión arterial pulmonar y se relaciona con un mal pronóstico.

2. Forma generalizada (diffuse systemic sclerosis, dSSc): curso clínico mucho más grave y agresivo que en la ES limitada. Se caracteriza por la existencia de lesiones cutáneas simétricas, difusas, que incluyen la cara, puntos proximales de las extremidades y el torso (a veces respeta dedos de las manos), y endurecimiento de la piel, que por lo general progresa rápidamente, y la incidencia máxima se da a los 3-6 años de la evolución del cuadro. Casi simultáneamente al endurecimiento de la piel ocurre la afectación de los órganos: frecuentemente afectación pulmonar, seguida por orden de incidencia del tracto gastrointestinal, corazón y de los riñones. La velocidad del cambio y el grado de daño de los órganos se correlaciona con el grado y la extensión del endurecimiento de la piel. Las lesiones orgánicas que surgen al inicio de la ES difusa (convencionalmente los primeros tres años de enfermedad) condicionan el curso posterior de la enfermedad.

3. Esclerodermia sin cambios en la piel (systemic sclerosis sine scleroderma): se define por la presencia de los síntomas típicos debidos al daño de los sistemas y órganos internos, acompañados de los cambios característicos orgánicos o serológicos, pero sin lesiones cutáneas.

4. Síndrome de superposición denominado así por sumar las características clínicas de la esclerosis sistémica con síntomas y signos de otra enfermedad sistémica del tejido conectivo, más frecuentemente AR, dermatomiositis, LES o EMTC.

5. Síndrome de alto riesgo de desarrollo de esclerosis sistémica: definido por la presencia de fenómeno de Raynaud, características de ES en la capilaroscopia y por la presencia de AAN específicos para la ES (ACA, anti-Scl70 o antinucleolares), pero sin esclerosis de la piel y daños en los órganos. En un 65-80 % de las personas con este síndrome a los 5 años se desarrollará una ES (principalmente ES limitada).

Cambios y síntomas orgánicos

1. Fenómeno de Raynaud: presente casi en el 100 % de los enfermos con ES limitada y en >90 % de los enfermos con ES difusa. Durante muchos años puede preceder a la ES.

2. Cambios en la piel. Pasan por tres fases: hinchazón, endurecimiento y atrofia. Los dedos inicialmente parecen salchichas (flexión limitada), luego se produce una contractura parcial (signo de los guantes ajustados). En la ES limitada hay dolor asociado a los daños en la piel (que se producen con facilidad) y a úlceras de difícil curación localizadas con mayor frecuencia sobre las puntas de los dedos de las manos; atrofia de las puntas de los dedos, en las uñas y acortamiento de las falanges distales; cara en máscara, con la piel tensa, nariz delgada y ganchuda, boca estrecha con pliegues radiales en contorno, incapacidad para abrir ampliamente la boca y para sacar la lengua; hiperpigmentación de la piel (hiperpigmentación rodeada por la zona de hipopigmentación); telangiectasia, especialmente de la piel del rostro (también en las membranas mucosas); calcificaciones, con mayor frecuencia en la piel de los dedos y en la superficie extensora de los codos y las rodillas (la calcinosis intensa en el curso de ES se denomina síndrome de Thibierge y Weissenbach); prurito (principalmente en la ES difusa).

3. Cambios en el aparato locomotor: dolor articular de localización variable, generalmente simétrico, a menudo intenso; rigidez matutina, por lo general de los dedos, muñecas, codos y rodillas; hinchazón efímera de las articulaciones; limitación del movimiento en las articulaciones como resultado de endurecimiento de la piel; fricción durante el movimiento causada por cambios en los tendones (sobre todo en la ES difusa grave); dolor y debilidad muscular (generalmente de menor importancia).

4. Cambios en el sistema digestivo: desaparición de las papilas en la lengua, con deterioro del gusto, engrosamiento de la membrana mucosa que cubre los procesos alveolares, pérdida de su placa cortical y gingivitis (pérdida de dientes). Síntomas de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (como resultado de la insuficiencia del esfínter esofágico inferior se produce la regurgitación en el esófago), seguido de disfagia (debido a la alteración de la motilidad). El sangrado de lesiones vasculares localizadas en el tracto gastrointestinal superior es la principal causa de anemia en la ES. Otros síntomas son la distensión y el dolor abdominal con fases alternas de diarrea y estreñimiento en la enfermedad avanzada, asociados con el síndrome de malabsorción (a menudo como resultado de síndrome de sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado); síntomas de la cirrosis biliar primaria (en <10 %).

5. Cambios en el aparato respiratorio: respiración acelerada y disnea (inicialmente de esfuerzo, en etapas avanzadas también en reposo), a veces tos seca crónica (a menudo no hay síntomas a pesar de la existencia de cambios profundos en el pulmón), crepitantes en la base de los pulmones, a veces dolor pleurítico y roce pleural.

6. Cambios cardíacos: trastornos del ritmo y de la conducción en forma de taquiarritmia, raramente bradiarritmia (palpitaciones, desmayos), hipertensión arterial pulmonar (disminución progresiva de la tolerancia al esfuerzo, desmayos durante el ejercicio, lo que indica un avance significativo de la hipertensión pulmonar e insuficiencia ventricular derecha), dolor anginoso (isquemia ventricular derecha asociada con su sobrecarga), signos de insuficiencia ventricular derecha e hipertensión pulmonar (en la etapa tardía), signos de disfunción ventricular izquierda, con mayor frecuencia diastólica, cardiopatía isquémica (más comúnmente a consecuencia de cambios en la microcirculación), enfermedad pericárdica (pericarditis aguda, derrame pericárdico [signo de hipertensión pulmonar], taponamiento pericardíaco, pericarditis constrictiva), miocarditis (raras veces).

7. Cambios renales: los síntomas por lo general son escasos y no muy característicos, a pesar de la progresión significativa de los cambios en el riñón. La crisis renal esclerodérmica (CRE) se desarrolla en <5 % de los enfermos con ES difusa (en un 80 % de los casos en los primeros 4 años), y es 2 veces más frecuente en ES difusa que en ES limitada. El factor de riesgo para su aparición es la presencia de los anticuerpos contra la ARN polimerasa III y la  presencia de proteinuria. Se debe prestar especial atención a los enfermos con ES difusa, de edad avanzada, sexo masculino, con derrame pericárdico, tratados con IECA y glucocorticoides. La CRE se manifiesta con hipertensión arterial que se incrementa rápidamente (a veces con cefalea intensa, alteraciones de la visión, convulsiones, insuficiencia ventricular izquierda aguda) y síntomas de insuficiencia renal. Puede asociarse con anemia hemolítica microangiopática. En ~10 % de los casos la hipertensión no se presenta, por lo general son enfermos que recibieron un IECA, calcioantagonista o los que padecen enfermedad cardíaca.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio:

1) análisis de sangre: la VHS está levemente aumentada o normal (una VHS claramente elevada suele indicar complicaciones orgánicas), anemia (por lo general leve, aumenta en el caso de desarrollar el síndrome de malabsorción y la progresión de los cambios renales), hipergammaglobulinemia (aumento de IgG e IgM), FR en el suero (20-30 %); un aumento de los niveles de BNP o de NT proBNP indica la afectación cardíaca (insuficiencia cardíaca y/o hipertensión pulmonar avanzada)

2) pruebas inmunológicas: autoanticuerpos AAN (presentes en un 90 %), anticuerpos antitopoisomerasa tipo I (los anti-Scl 70, se asocian característicamente a la ES difusa [en un 30 %]), anticuerpos anticentrómero (ACA, se asocian característicamente a la ES limitada [en un 70-80 %]), anticuerpos antinucleolares (patrón de fluorescencia nucleolar), p. ej. anti-ARN-polimerasa I, anti-ARN-polimerasa III, anti-Th/To, anti-fibrilarina.

2. Pruebas de imagen La radiografía de las manos puede revelar osteólisis de las falanges distales (en la etapa temprana se observa la imagen de lápiz afilado, luego se producirá la resorción total de falange distal), subluxaciones de las articulaciones interfalángicas, calcificaciones. Es menos frecuente observar cambios similares en la radiografía de pies. Estudios con contraste del tracto digestivo: valoran el deterioro de la motilidad del esófago (en la etapa avanzada todo el esófago tiene la forma de un tubo ancho), del intestino delgado (alternados estrechamiento y ampliación de la pared, hipersegmentación) y del intestino grueso (diverticulitis y a veces un aumento significativo de la luz intestinal). Radiografía y TC de alta resolución de tórax: se evidencian características de la enfermedad pulmonar intersticial, es decir sombreado tipo de vidrio deslustrado, lineal y reticular, de predominio en la base del pulmón y de localización subpleural, también bronquiectasias de tracción y quistes (signo de panal de abeja). Ecografía Doppler: se usa para determinar las características de la hipertensión pulmonar, fibrosis pericárdica, derrame pericárdico, alteración sistólica o diastólica del corazón. La RMN y la TC-SPECT pueden ser útiles en el diagnóstico de la afección cardíaca en el curso de la ES.

3. Endoscopia del tracto digestivo superior: en esófago se pueden visualizar lesiones de reflujo gastroesofágico y telangiectasias; en estómago cambios vasculares dispersos, principalmente en la parte del cardias (telangiectasia simple o múltiples, dando la imagen del estómago en forma de sandía).

4. Pruebas funcionales respiratorias: disminución de TLCO; si esta es desproporcionada en relación con la FVC (FVC%/TLCO% >1,6) o con la gravedad de las lesiones en TC de alta resolución de pulmones, realizar el diagnóstico de hipertensión pulmonar. Hay datos característicos de restricción en la enfermedad pulmonar intersticial avanzada.

5. Capilaroscopia del lecho ungueal: son típicos (pero no patognomónicos) los denominados megacapilares (con mayor frecuencia en la ES limitada), y la presencia de áreas sin vasos (predominante en la ES difusa).

6. Otras: pruebas de esfuerzo (prueba de la marcha de 6 minutos y la prueba de esfuerzo cardiopulmonar, para el seguimiento de la capacidad funcional del enfermo y el progreso de ES), ECG (trastornos del ritmo y de la conducción), cateterismo cardíaco (útil en el diagnóstico de hipertensión pulmonar).

7. Biopsia de piel: poco útil en la fase inicial de la enfermedad (un alto porcentaje de resultados falsos negativos). En la fase de presencia de los principales síntomas clínicos el diagnóstico es evidente y una biopsia no es necesaria. Solo está indicada si se sospecha cualquier otra enfermedad con la piel dura.

Criterios diagnósticos

Los criterios de clasificación de ACR y EULAR de 2013 (→tabla 17.5-1) son útiles no solo en ES desarrollada, sino también en la fase temprana. Una vez establecido el diagnóstico, se debe determinar la forma clínica de ES, el período de la enfermedad, la presencia y extensión de las lesiones orgánicas y el perfil de autoanticuerpos.

Diagnóstico diferencial

1. Período inicial de la enfermedad: fenómeno de Raynaud de etiología diferente →Fenómeno de Raynaud, otras enfermedades sistémicas del tejido conectivo, principalmente la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo, EMTC, síndromes de superposición, dermatomiositis y AR.

2. Cambios en la piel: endurecimiento de la piel en el curso de la fascitis difusa con eosinofilia (se caracteriza por el endurecimiento de la capa, similar a la madera, eosinofilia en sangre periférica, hipergammaglobulinemia y VHS aumentada), esclerodermia local (no hay cambios simétricos en la piel de las extremidades ni cambios orgánicos ni alteraciones inmunológicas), escleredema (escleredema de Buschke), escleromixedema, liquen escleroatrófico, lipoatrofia, endurecimiento de la piel en el curso de otras enfermedades de los órganos internos (p. ej. hepatitis autoinmune crónica), endurecimiento de la piel causado por sustancias químicas (incluidos los medicamentos que pueden causar cambios parecidos a la esclerodermia, p. ej. bleomicina), porfiria cutánea tardía.

TratamientoArriba

Principios generales

1. No hay tratamiento causal o fármacos que inhiban eficazmente la progresión de la enfermedad. Se utiliza el denominado tratamiento específico de las distintas manifestaciones →más adelante, lo que aumenta la supervivencia de los enfermos con ES. El auto-TPH es el método más eficaz para el tratamiento de ES: inhibe la progresión de las lesiones orgánicas, reduce el endurecimiento de la piel y provoca la regresión de las lesiones pulmonares. Se aplica en primer lugar a los enfermos con ES y lesiones orgánicas graves de progresión rápida que son resistentes al tratamiento inmunosupresor.

2. Con el fin de mejorar o mantener la capacidad física (incluida la prevención de las contracturas) → fisioterapia y kinesioterapia (gimnasia, a menudo precedida de envolturas de parafina), terapia ocupacional.

3. Debido al efecto adverso sobre las lesiones de la piel y el riesgo de desarrollar una crisis de esclerodermia renal no se deben utilizar los glucocorticoides (si es necesario el uso de glucocorticoides, cuando hay cambios orgánicos que ponen en peligro la vida, o el síndrome de superposición, es necesario monitorizar la creatinina sérica y la prensión arterial), ni la ciclosporina, AINE ni los fármacos que influyen en la tensión de la pared vascular, como la efedrina, alcaloides ergóticos, o los β-bloqueantes.

Tratamiento en fase temprana de ES difusa

Hay que intentar determinar un diagnóstico temprano de la afectación orgánica e inicio del tratamiento. En la evaluación del estado y la dinámica de la enfermedad es de gran ayuda la evaluación periódica del índice general de la piel usando una escala modificada de Rodnan (mRss), que se correlaciona con la actividad de los órganos internos. En el caso de cambios de la piel de evolución rápida (especialmente cuando mRss es >15-20) → considerar metotrexato a dosis de 10-15 mg/semana, eventualmente micofenolato de mofetilo o ciclofosfamida (dosis como en la enfermedad pulmonar intersticial). El rituximab disminuye la progresión de las lesiones cutáneas. En los enfermos con cambios orgánicos graves y rápidamente progresivos considerar el trasplante de células hematopoyéticas autólogas.

Tratamiento del fenómeno de Raynaud y de las ulceraciones y necrosis de las falanges

En el tratamiento de primera línea se utilizan los calcioantagonistas del grupo de derivados de dihidropiridina en forma de liberación sostenida →Fenómeno de Raynaud, a continuación inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo), eventualmente fluoxetina. En casos refractarios graves → iloprost iv. o, en segundo lugar, bosentán (previene la formación de nuevas úlceras).

Tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial

Se usan

1) Ciclofosfamida en infusiones iv. ~600 mg/m2 de la sc., en principio cada 30 días durante 6 meses, más tarde dependiendo de la respuesta; si es buena (mejora de las pruebas de función pulmonar e inhibición o mejora de los cambios en TC de alta resolución) → pueden alargarse los intervalos entre dosis, p. ej. cada 2 meses durante medio año, cada 3 meses el próximo medio año, luego cada 6 meses, o utilizarse otros inmunosupresores. Alternativamente, se puede utilizar ciclofosfamida VO ≤ 2 mg/kg/d durante 12 meses. Se puede esperar una mejor respuesta a la ciclofosfamida en enfermos con extensos cambios del tipo de densidad reticular en TC de alta resolución de tórax, disnea y mRss ≥23. Puede considerarse el uso concomitante y con precaución de glucocorticoides (no usar dosis >10 mg/d de prednisona).

2) Micofenolato de mofetilo VO 500-3000 (normalmente 2000) mg/d; es una alternativa para la ciclofosfamida.

3) Nintedanib VO: enlentece la progresión de las lesiones intersticiales (disminución de CVF), pero no de las cutáneas.

4) Tocilizumab VSc: enlentece la progresión de los cambios en la función pulmonar, pero no influye de manera importante en la progresión de las lesiones cutáneas.

Tratamiento de la hipertensión pulmonar →Hipertensión pulmonar.

Tratamiento de los cambios articulares y musculares

1. Dolor articular: paracetamol, tramadol.

2. Poliartritis progresiva: metotrexato (fármacos y dosis como lo descrito en la AR →tabla 17.1-6), eventualmente al inicio glucocorticoides (<20 mg/d de prednisona).

3. Miositis:

1) leve o moderada → azatioprina VO 50-100 mg/d o metotrexato (→ más arriba), eventualmente añadir glucocorticoides a dosis <20 mg/d de prednisona

2) más grave → metilprednisolona iv. 500-1000 mg en 3 o 4 infusiones (a diario o cada 2 días), seguido de prednisona (<20 mg/d) y azatioprina o metotrexato.

Tratamiento de cambios en tracto digestivo

Tratamiento sintomático, es decir administrar IBP para la enfermedad por reflujo gastroesofágico, procinéticos en trastornos de la motilidad, antibióticos periódicamente en el caso del síndrome de malabsorción asociada a sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado. 

Tratamiento de la calcinosis de la piel

La extirpación quirúrgica está contraindicada, ya que suelen producirse recidivas. Se puede considerar el uso de rituximab.

Tratamiento de cambios cardíacos

1. Trastornos del ritmo y conducción: valorar la implantación de CDI ya en la etapa temprana.

2. Insuficiencia cardíaca: tratamiento sintomático.

3. Miocarditis: glucocorticoides (dosis como en LES); si los glucocorticoides son ineficaces → ciclofosfamida (dosis como la utilizada en la enfermedad pulmonar intersticial).

Tratamiento de la crisis de esclerodermia renal

1. Aumento de presión arterial >140/90 mm Hg o aumento de la concentración de creatinina sérica en ≥2 veces o proteinuria: aplicar inmediatamente la dosis completa de IECA (si la presión arterial es >160/100 mm Hg → hospitalización). Aumentar la dosis de IECA con el fin de reducir la presión arterial sistólica en 10-20 mm Hg en un período de 24 h, incluso si la función renal se deteriora. Si no se consigue la normalización de la presión arterial → agregar otro fármaco antihipertensivo, p. ej. ARA-II, calcioantagonistas o un nitrato (especialmente en edema pulmonar).

2. Aumento de la insuficiencia renal: realizar diálisis. En la mitad de los enfermos que requieren diálisis, en 6-24 meses la función renal mejora lo suficiente como para completar la terapia renal sustitutiva. Se debe esperar la decisión sobre el trasplante renal ≥2 años desde la ocurrencia de la crisis renal.

ObservaciónArriba

1) Mediciones de la presión arterial: en la fase temprana de la ES difusa cada semana o con mayor frecuencia, más tarde cada mes (más a menudo, si la presión aumenta).

2) Creatinina en el suero, TFGe y tira de ensayo para la detección de proteinuria: en período temprano de la ES difusa cada 2-4 semanas, luego cada 3-6 meses.

3) ECG y ecografía Doppler: a principios de la ES difusa cada 3 meses, posteriormente cada 12-24 meses (dependiendo de los factores de riesgo).

4) Pruebas funcionales respiratorias (espirometría, TLCO y pulsioximetría realizada después del esfuerzo): en la fase inicial de la ES difusa cada 3 meses, luego cada 12 meses.

5) Otros estudios: dependiendo de los síntomas y los resultados de las exploraciones anteriores. Entre otros, test de la marcha de 6 min para supervisar el rendimiento general del enfermo.

Al inicio de la ES difusa se recomienda: observar la VHS, hemograma, actividad de CK, AST y ALT en el suero, cada 6 meses TC de alta resolución de tórax y estudios con contraste del tracto digestivo complementados por endoscopia del tracto digestivo superior. En caso de progresión → aumentar la frecuencia de las pruebas de control y prueba de hidrógeno expirado para evaluar sobrecrecimiento bacteriano intestinal.

PronósticoArriba

Depende de la presencia y el alcance de los cambios en los órganos internos. Más de la mitad de las muertes en enfermos con ES está relacionada con la fibrosis pulmonar, hipertensión arterial pulmonar y afectación cardíaca. Otras causas de muerte son principalmente: infecciones, neoplasias y complicaciones cardiovasculares que no están directamente relacionadas con la ES.

TABLASArriba