Cáncer de próstata

EtiopatogeniaArriba

Los factores de riesgo más importantes son la edad y la predisposición genética. El riesgo de enfermar es 2 veces mayor en caso de existencia de un antecedente en un familiar de primer grado, y de 5-11 veces mayor en el caso de antecedentes en ≥2 familiares de primer grado. Se desconoce la frecuencia de aparición de la forma congénita en América Latina, mientras que en los países de Europa Occidental se estima que es <10 %.

Cuadro clínicoArriba

El cáncer de próstata local o regionalmente avanzado suele cursar de forma asintomática o bien, provocar los mismos síntomas que la hipertrofia benigna de próstata (polaquiuria, nicturia, tenesmo vesical, ardor durante la micción, sensación de imposibilidad de vaciar la vejiga, debilitamiento del chorro urinario). De manera esporádica se produce hematuria microscópica. En un estadio más avanzado pueden aparecer síntomas relacionados con la presencia de metástasis (siendo el dolor óseo el más frecuente). Durante el examen rectal pueden detectarse tumores localizados en la parte posterior y lateral de la próstata (el 25-35 % de los tumores no se pueden detectar mediante palpación). Típicamente se palpan áreas de induración asimétricas o nódulos (a diferencia del agrandamiento simétrico y de superficie lisa de la hipertrofia benigna).

Historia naturalArriba

En el 70 % de los casos, el carcinoma se desarrolla en las zonas periféricas de la próstata, a menudo en focos múltiples. En el estadio inicial de la enfermedad, que puede durar varios años, la neoplasia se limita a la próstata y permanece clínicamente silente. En el estadio invasivo de la enfermedad, la neoplasia infiltra los tejidos y órganos adyacentes propagándose a lo largo de los espacios perineurales. Las metástasis se diseminan por vía linfática y sanguínea. Llega a producirse afectación ganglionar regional. Las metástasis a distancia suelen afectar a los huesos y con menor frecuencia al hígado, pulmones y al cerebro.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio: se observa un aumento de concentración del  antígeno prostático específico (prostate-specific antigen: PSA) en sangre (en el 83 % de los casos ≥4 ng/ml) y un porcentaje más alto del PSA libre (en el 95 % de los casos ≥25 % del PSA total). Se deben tener presentes otras causas del aumento de la concentración de PSA.

2. Ecografía transrectal (transrectal ultrasonography: TRUS). La TRUS permite visualizar los límites y la estructura interna de la próstata. Un rasgo característico de malignidad es la presencia de uno o varios focos hipoecogénicos periféricos, aunque no están presentes en todos los casos. La aplicación principal de la TRUS consiste en identificar lesiones sospechosas de malignidad y mejorar la precisión de la biopsia.

3. RMN multiparamétrica: permite una estadificación de la enfermedad local (estadío T) y puede ser útil para planificar el tratamiento quirúrgico y guiar la biopsia prostática.

4. Estudio microscópico: hasta en un 95 % de los casos se trata de adenocarcinomas, en ~4 % de los casos son neoplasias de células epiteliales transicionales de la uretra prostática, y raramente neoplasias neuroendocrinas.Microscópicamente suelen apreciarse áreas heterogéneas que difieren en las características citológicas y arquitecturales del tejido prostático. El grado de malignidad histológica se determina según la escala de Gleason. Consiste en la valoración de 2 tipos histológicos dominantes y en asignarles a ambos una puntuación entre 1 (menor grado de malignidad) y 5 puntos (el mayor grado). Los puntos se suman (2-10), de manera que un resultado ≤6 equivale a baja malignidad, 7 malignidad moderada, y 8-10 a alta malignidad. En 2014 la Sociedad Internacional de Patología Urológica (ISUP) estableció la división de los tumores de próstata en 5 grupos, dependiendo de sus características histológicas, lo que permitió estratificar mejor el riesgo: grupo 1 de Gleason, puntuación ≤6, grupo 2 de Gleason puntuación 7 = 3 + 4, grupo 3 de Gleason puntuación 7 = 4 + 3, grupo 4 de Gleason puntuación 8 = 4 + 4 u 8 = 3 + 5 u 8 = 5 + 3, grupo 5 de Gleason puntuación 9-10.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se basa en el resultado del estudio citológico o histológico. El patrón de oro es el examen histológico del material extraído mediante biopsia guiada por pruebas de imagen, usualmente se utiliza la TRUS, si bien también puede utilizarse la RMN multiparamétrica. Deben extraerse ≥10 muestras de la zona periférica y de las lesiones sospechosas con el fin de aumentar el rendimiento diagnóstico y determinar el grado de malignidad. Con menor frecuencia se recurre a biopsia quirúrgica. El estudio histológico permite también establecer el grado de malignidad según la escala de Gleason. En el estadio asintomático, la detección de PSA elevado en suero o una exploración rectal anormal, suelen constituir una indicación para el estudio microscópico.

Valoración de la extensión

La extensión local debe ser evaluada por tacto digital rectal. La RMN multiparamétrica con evaluación prostática proporciona datos más detallados del estadio T, permitiendo evaluar la extensión local y el compromiso extraprostático. Clasificación clínica simplificada de la extensión local según TNM: tabla 7-1 y tabla 7-2. A los pacientes con un riesgo intermedio-alto s les debe realizar estudios para excluir la presencia de metástasis a distancia mediante TCRMN del abdomen y de la pelvis, así como gammagrafía ósea.

Al determinar el estadio clínico, teniendo en cuenta los resultados de las pruebas adicionales, se pueden distinguir los siguientes grupos:

1) riesgo alto: PSA >20 ng/ml, puntuación en escala de Gleason >8 ptos., estadio clínico ≥T2c (compromiso de ambos lóbulos prostáticos o mayor)

2) riesgo bajo: PSA <10 ng/ml, puntuación en escala de Gleason <6 ptos., estadio clínico T1 o T2a (la infiltración compromete no más de la mitad de un lóbulo)

3) riesgo intermedio: los demás pacientes.

TratamientoArriba

La elección del método de tratamiento depende del estadio de la enfermedad y del estado general. La observación con tratamiento hormonal diferido en el caso de progresión de síntomas es una opción en pacientes que no son candidatos, o no están en condiciones de realizar tratamiento con opción curativa (cirugía, radioterapia, braquiterapia). La vigilancia activa es una estrategia de seguimiento que puede ofrecerse a los pacientes de bajo riesgo, esta se realiza usualmente utilizando la medición del PSA sérico, tacto rectal y repetición de biopsias rectales y/o RMN multiparamétrica, reservando el tratamiento curativo en el caso de evidencia de progresión de la enfermedad.

Tratamiento radical

1. Tratamiento quirúrgico. La prostatectomía radical consiste en la resección completa de la próstata con las vesículas seminales y los ganglios linfáticos localizados debajo de la división en las arterias ilíacas comunes. Un exponente de la radicalidad oncológica es la disminución de la concentración de PSA hasta niveles indetectable (<0,2 ng/ml) transcurridas ~3 semanas de la cirugía. La persistencia de niveles de PSA aumentados junto a ganglios metastásicos en la muestra quirúrgica o con márgenes de resección quirúrgica "positivos" en el examen histológico pueden someterse a radioterapia y eventualmente hormonoterapia complementarias, lo que ha demostrado beneficios en disminuir la recurrencia del PSA, pero el impacto en la supervivencia es menos claro. Las complicaciones de la prostatectomía radical son la disfunción eréctil, incontinencia urinaria, y la estenosis de la anastomosis uretrovesical.  Actualmente, en muchos centros urológicos la prostatectomía se realiza recurriendo a métodos poco invasivos (laparoscopia y técnicas robóticas), que realizadas por médicos experimentado han demostrado tener los mismos resultados que los obtenidos con las técnicas convencionales, si bien se observaron diferencias en favor de las técnicas mínimamente invasivas en cuanto al tiempo de internación posquirúrgica, pérdida de sangre, complicaciones y efectos adversos.

2. Radioterapia. Se utiliza:

1) radioterapia externa con técnicas 3D y SBRT: permite administrar dosis de radiación más elevadas sin exponer al enfermo a un mayor riesgo de complicaciones

2) braquiterapia: puede aplicarse a enfermos con tumores pequeños y de baja malignidad.

Las complicaciones de la radioterapia son la disfunción eréctil, incontinencia urinaria, y la proctitis por radiación.

Tratamiento sistémico

1. Tratamiento hormonal. El tratamiento hormonal es la principal estrategia de tratamiento sistémico. Tiene como objetivo disminuir los niveles de testosterona circulante hasta conseguir los niveles de castración y/o bloquear los receptores androgénicos. Las alternativas terapéuticas para conseguir el descenso de la testosterona a niveles de castración son la orquiectomía quirúrgica o la administración de fármacos que intervienen en el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal como agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina (LHRH): goserelina, buserelina, leuprorelina, triptorelina, degarelix. Durante los primeros días de tratamiento con angonistas LHRH se produce un aumento transitorio de la concentración de testosterona, lo que puede agravar las molestias del paciente (efecto flare). Esto puede evitarse con la administración concomitante durante los primeros días del tratamiento de antiandrógenos que bloquean el receptor. El efecto flare no ocurre con los antagonistas del receptor de LHRH como el degarelix. En determinadas situaciones (curso dinámico y presencia de síntomas en enfermos con metástasis masivas) se recurre al uso continuo de un tratamiento conjunto de análogos de LHRH con antiandrógenos (flutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, acetato de medroxiprogesterona), lo que se denomina bloqueo androgénico completo. Después del tratamiento local con intención curativa, sea radioterapia, braquiterapia o cirugía, una gran cantidad de pacientes logra la curación, si bien un porcentaje de estos pacientes puede sufrir una recaída. La recaída puede expresarse solo con la elevación del PSA, recaída bioquímica, o bien puede asociar metástasis a distancia. Un porcentaje de pacientes con recaída bioquímica o aquellos que desarrollan metástasis a distancia deben ser tratados con un tratamiento hormonal con el objetivo de lograr que la testosterona circulante descienda a niveles de castración. Aquellos enfermos con enfermedad metastásica en tratamiento con una primera línea hormonal son considerados pacientes sensibles a la castración. Actualmente existe evidencia de que los pacientes que en el momento del diagnóstico tienen una enfermedad metastásica de alto riesgo (inicio con enfermedad metastásica, metástasis viscerales, alto volumen de enfermedad ósea, tumores localizados de alto riesgo o valores de PSA muy altos) se benefician de un tratamiento hormonal sumado a otra estrategia terapéutica como la quimioterapia con docetaxel o el acetato de abiraterona. Estas estrategias han demostrado beneficio en la supervivencia global de estos pacientes. En realidad todos los pacientes sometidos a un tratamiento hormononal, en un tiempo variable, se hacen resistentes a la terapéutica y progresan, bien con elevación de los niveles de PSA o con progresión de las lesiones metastásicas, estos pacientes son considerados “resistentes a la castración”, porque han progresado superando el primer procedimiento hormonal. Hoy en día están disponibles un gran número de alternativas terapéuticas para estos pacientes. A pesar de existir una progresión con el tratamiento hormonal, estos enfermos deben continuar con el tratamiento para lograr obtener valores de testosterona a niveles de castración, todos los tratamientos deben agregarse al hormonal. La razón de esto es una parte de la enfermedad que continuará siendo sensible al tratamiento hormonal.

No está clara la secuencia a seguir en esta situación clínica. Las alternativas a utilizar son las siguientes

1) abiraterona: inhibe selectivamente la actividad de la enzima CYP 17 y reduce la concentración de andrógenos a niveles inferiores a los de la castración quirúrgica o con la administración de análogos de LHRH

2) enzalutamida: bloquea de manera competitiva la unión de los andrógenos con su receptor, inhibiendo la translocación nuclear del receptor activado y la asociación del receptor androgénico activado al ADN, incluso en caso de sobreexpresión de receptores androgénicos, y también en caso de tumores resistentes al tratamiento antiandrogénico

3) docetaxel: es un fármaco quimioterapéutico cuyo mecanismo de acción es la inhibición de los microtúbulos intracitoplasmáticos, es el primer fármaco que ha demostrado aumento de la supervivencia en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración

4) cabacitaxel: es un fármaco quimioterápico que al igual que el docetaxel inhibe los microtúbulos intracitoplasmaticos; tiene un sitio de unión diferente al docetaxel, por lo que se utiliza como segunda línea en pacientes con docetaxel cuya enfermedad ha progresado

5) radio 223: el radio es un elemento muy similar molecularmente al calcio. Este fármaco es un radioisótopo que emite pequeñas cantidades de radiación alfa. Se encuentra indicado en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración, cuya enfermedad se localiza exclusivamente en el hueso. Ha demostrado un aumento de la supervivencia global, tanto antes como después de haber utilizado docetaxel. En caso de metástasis óseas se administran bifosfonatos, pues se ha demostrado que el ácido zolendrónico disminuye el dolor y la frecuencia de complicaciones óseas. La irradiación de focos con metástasis óseas puede conseguir un buen efecto paliativo.

ComplicacionesArriba

1. Retención u obstrucción urinaria: es una indicación para la prostatectomía transuretral (RTUP: resección transuretral de la próstata, o TURP: transurethral resection of the prostate: TURP) o, si esta no es posible, cistostomía suprapúbica.

2. Incontinencia urinaria.

3. Síndrome de compresión medular: a causa de fracturas patológicas vertebrales o de otras complicaciones óseas debidas a las metástasis.

4. Citopenia: suele ser una manifestación de estadios muy avanzados del carcinoma con afectación ósea masiva (a veces es yatrogénica a consecuencia de cambios en la médula ósea inducidos por la radiación). La anemia suele ser de carácter normocrómico y normocítico.

5. Infiltración metastásica local extraósea: es relativamente frecuente. Lleva a déficits neurológicos y dolor neuropático ocasionados por lesiones que pueden llegar a ser palpables, p. ej. en costillas. Se recurre a la radioterapia paliativa que puede producir una mejoría clínica.

6. Trastornos de la coagulación: síndrome de coagulación intravascular diseminada →cap. 15.21.2 y fibrinólisis intensa a consecuencia del aumento en plasma del activador del plasminógeno y a la liberación de plasmina por el tejido prostático alterado.

ObservaciónArriba

Los enfermos sometidos a hormonoterapia requieren una observación estricta para poder detectar una eventual progresión de la enfermedad, con controles cada 2-3 meses. Se realiza, aparte de la anamnesis y de una exploración física, en la cual siempre se incluirá un examen rectal, la determinación de la concentración de PSA, actividad de fosfatasa alcalina y niveles de creatinina sérica y hemograma. La gammagrafía ósea, radiografía de tórax y ecografía abdominal se realizan en caso de que exista alguna indicación concreta para cada pacientes.

PronósticoArriba

La supervivencia depende del estadio de la enfermedad y del tratamiento aplicado. Tras el tratamiento radical, el 70-85 % de los enfermos sobrevive 5 años y el porcentaje de supervivencia a los 10 años es del 50-75 %. En pacientes no aptos para el tratamiento radical, la progresión de la enfermedad se confirma en diferentes momentos desde la instauración de la terapia hormonal, pero normalmente transcurridos 18-36 meses. Los enfermos con cáncer localmente avanzado tratados de manera conservadora presentan un promedio de supervivencia de 4,5 años, mientras que los enfermos con diseminación de 3-5 años y más.

tablasArriba

 

Tabla 23.7-1. Clasificación clínica simplificada TNM de la extensión local del cáncer de próstata (revisión 8.a de 2017)

Tumor primario: rasgo T, evaluación clínica

TX

El tumor primario no se puede evaluar

T0

El tumor primario no se detecta

T1

El tumor es clínicamente silente (no palpable en el examen rectal, indetectable en las pruebas de imagen)

 

T1a

Tumor diagnosticado de forma accidental en un examen histológico, y afecta ≤5 % del tejido prostático extirpado

T1b

Tumor diagnosticado de forma accidental en un examen histológico, y afecta >5 % del tejido prostático extirpado

T1c

Tumor no palpable diagnosticado en una biopsia con aguja de uno o ambos lóbulos de la próstata (p. ej. realizada por un aumento de concentraciones de PSA)

T2

El tumor es palpable y se limita a la próstataa

 

T2a

El tumor compromete no más de la mitad de un lóbulo prostático

T2b

El tumor compromete más de la mitad de un lóbulo, pero no se extiende a ambos lóbulos

T2c

El tumor se extiende a ambos lóbulos

T3

El tumor sobrepasa la cápsula prostáticab

 

T3a

El tumor sobrepasa la cápsula prostática por uno o ambos lados

T3b

El tumor infiltra a una o a ambas vesículas seminales

T4

El tumor está fijo o infiltra las estructuras adyacentes distintas de las vesículas seminales (p. ej. el esfínter externo de la uretra, el recto, la vejiga, los músculos elevadores y/o la pared pélvica).

Tumor primario: rasgo T, evaluación patológica

pT2

El tumor se limita a la próstata

pT3

Infiltración que sobrepasa los límites de la próstata

 

pT3a

Infiltración que sobrepasa los límites de la próstata o del cuello de la vejiga confirmada por el examen microscópicod

pT3b

Infiltración de una o ambas vesículas seminales

pT4

Infiltración del recto, los músculos elevadores y/o la pared pélvica

Ganglios linfáticos regionales: rasgo N, evaluación clínica (evaluación patológica)

NX (pNX)

Los ganglios linfáticos regionales no se han evaluado (no se han extraído muestras de los ganglios linfáticos regionales para un examen histopatológico)

N0 (pN0)

No se detectan metástasis en los ganglios linfáticos regionales en el examen histopatológico

N1 (pN1)

Se detectan metástasis en los ganglios linfáticos regionales en el examen histopatológico

Metástasis a distancia: rasgo Me

M0

No se detectan metástasis a distancia

M1

Se detectan metástasis a distancia

 

M1a

En los ganglios linfáticos distantes

M1b

En los huesos

M1c

Metástasis a distancia con o sin metástasis óseas

a En caso de que la neoplasia se haya detectado con biopsia de aguja gruesa en uno o ambos lóbulos, pero el tumor no es palpable en el examen rectal ni es identificable en las pruebas de imagen, debe clasificarse como T1c.

b La infiltración del ápice de la próstata o de la cápsula prostática, pero sin sobrepasarla, se clasifica como T2 (y no T3).

c En la evaluación patológica no existe la categoría pT1.

d La presencia del cáncer en los márgenes quirúrgicos debe marcarse con el símbolo R1 (que significa enfermedad residual confirmada en el examen microscópico).

e Si se detectan metástasis en más de un sitio, debe asignarse la categoría más alta M (es decir, pM1c).

Tabla 7-2. Estadificación clínica de la neoplasiaa (revisión 8.a de TNM de 2017)

Estadificación

Rasgo T:

Rasgo N:

Rasgo M:

Concentración de PSA
(ng/ml)

Puntuación según la escala de Gleasonc

I

T1a-c

N0

M0

<10

≤3+3

T2a

N0

M0

<10

≤3+3

IIA

T1a-c

N0

M0

≥10 y <20

≤3+3

T2a

N0

M0

≥10 y <20

≤3+3

T2b-c

N0

M0

<20

≤3+3

IIB

T1-2

N0

M0

<20

3+4

IIIA

T1-2

N0

M0

≥20

≤3+3, 3+4, 4+3, 4+4

IIIB

T3-4

N0

M0

cualquiera

≤3+3, 3+4, 4+3, 4+4

IIIC

T1-4

N0

M0

cualquiera

4+5, 5+4, 5+5

IVA

T1-4

N1

M0

cualquiera

cualquiera

IVB

T1-4

N0

M1

cualquiera

cualquiera

a En situaciones en las que se desconoce la concentración de PSA y la puntuación de la escala de Gleason, la estadificación clínica se determina basándose en el tipo T y en la concentración de PSA o en la puntuación Gleason.

b No hay datos sobre la concentración de PSA o se desconoce la puntuación en la escala de Gleason.

c ≤6: cáncer bien diferenciado (well differentiated)

7: cáncer moderadamente diferenciado (moderately differentiated)

8-10: cáncer mal diferenciado (poorly differentiated)