Cáncer de próstata

DEFINICIÓNArriba

El cáncer de próstata es una neoplasia maligna que se origina inicialmente en la zona periférica de la próstata.

EPIDEMIOLOGÍAArriba

Se diagnostica principalmente en hombres >50 años. En Europa Occidental y en Estados Unidos es la neoplasia maligna más frecuente en hombres y constituye un 20 % de todas las neoplasias. La prevalencia de su forma latente (detectada en autopsias) es similar en todo el mundo.

EtiopatogeniaArriba

Los factores de riesgo más importantes son la edad y la predisposición genética. El riesgo de enfermar es 2 veces mayor en caso de existencia de un antecedente en un familiar de primer grado, y de 5-11 veces mayor en el caso de antecedentes en ≥2 familiares de primer grado. La frecuencia de aparición de la forma congénita en los países de Europa Occidental se estima en <10 %.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA 

La tasa de incidencia de cáncer de próstata en América Latina y el Caribe varía en función del país y, según los datos de 2022, fue de 32,4-183,6/100 000 personas.

CUADRO CLÍNICOArriba

El cáncer de próstata local o regionalmente avanzado suele cursar de forma asintomática, o bien, provocar los síntomas típicos asociados a la hipertrofia benigna de próstata (polaquiuria, nicturia, tenesmo vesical, ardor durante la micción, sensación de imposibilidad de vaciar la vejiga, debilitamiento del flujo urinario). De manera esporádica se produce hematuria microscópica. En un estadio más avanzado de la enfermedad pueden aparecer síntomas relacionados con la presencia de metástasis (siendo el dolor óseo el más frecuente).

Durante el examen rectal puede detectarse un tumor localizado en la parte posterior y lateral de la próstata (el 25-35 % de los tumores no se pueden detectar mediante palpación). Típicamente se palpan áreas de induración asimétricas o nódulos (a diferencia del agrandamiento simétrico y de superficie lisa de la hipertrofia benigna).

Historia naturalArriba

En el 70 % de los casos, el carcinoma se desarrolla en las zonas periféricas de la próstata, a menudo en focos múltiples. En el estadio inicial de la enfermedad, que puede durar varios años, la neoplasia se limita a la próstata y permanece clínicamente silente. En el estadio invasivo de la enfermedad, la neoplasia infiltra los tejidos y órganos adyacentes propagándose a lo largo de los espacios perineurales. Las metástasis se diseminan por vía linfática y sanguínea. Llega a producirse afectación ganglionar regional. Las metástasis a distancia suelen afectar a los huesos y con menor frecuencia al hígado, pulmones y al cerebro.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio. Se observa un aumento de concentración del antígeno prostático específico (prostate-specific antigen, PSA) en sangre (en el 83 % de los casos ≥4 ng/ml) y un porcentaje más alto del PSA libre (en el 95 % de los casos ≥25 % del PSA total). Se deben tener presentes otras causas del aumento de la concentración de PSA).

2. Ecografía transrectal (transrectal ultrasonography, TRUS): permite visualizar los límites y la estructura interna de la próstata. Un rasgo característico de malignidad es la presencia de uno o varios focos hipoecogénicos periféricos, aunque no están presentes en todos los casos. La aplicación principal de la TRUS consiste en identificar lesiones sospechosas de malignidad y mejorar la precisión de la biopsia.

3. Estudio microscópico. Con mayor frecuencia (95 %) se trata de adenocarcinomas, en ~4 % de los casos son neoplasias de células epiteliales transicionales de la uretra prostática, y raramente se observan neoplasias neuroendocrinas.

La imagen microscópica del cáncer de próstata suele ser heterogénea, con áreas que difieren en las características citológicas y arquitecturales del tejido. El grado de malignidad histológica se determina según la escala de Gleason. Consiste en la valoración de 2 tipos histológicos dominantes y en asignarles a ambos una puntuación entre 1 (menor grado de malignidad histológica) y 5 puntos (el mayor grado). Los puntos se suman (2-10), de manera que un resultado ≤5 equivale a baja malignidad, 6-7 malignidad moderada, y 8-10 a alta malignidad.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se basa en el resultado del estudio citológico o histológico. El estándar de oro consiste en el estudio histológico de las muestras tomadas por punción con aguja gruesa, transrectal o transperineal (punción de la próstata); esta segunda técnica se asocia a un riesgo más bajo de infección después de la biopsia. Deben extraerse ≥10 muestras de la zona periférica y de las lesiones sospechosas con el fin de aumentar el rendimiento diagnóstico y determinar el grado de malignidad. El estudio histológico permite también establecer el grado de malignidad según la escala de Gleason.

En el estadio asintomático, la detección de PSA elevado en suero o, a veces, una exploración rectal anormal, suelen constituir una indicación para el estudio microscópico.

Valoración de la extensión

La valoración se realiza mediante tacto rectal, TRUS y TC de abdomen y pelvis. En casos seleccionados puede realizarse una RMN con bobina endorrectal. Es la técnica no invasiva más precisa para evaluar la extensión local, sobre todo la infiltración de las vesículas seminales.

Clasificación clínica simplificada de la extensión local según TNM →tabla 1 y →tabla 2.

En caso de planificar tratamiento quirúrgico radical, es necesario determinar la concentración de PSA en sangre y excluir metástasis a distancia (radiografía de tórax, gammagrafía ósea), particularmente cuando la concentración de PSA >20 ng/ml. Además, debe realizarse hemograma con frotis y pruebas de la función renal y hepática.

Al determinar el estadio clínico, teniendo en cuenta los resultados de las pruebas adicionales, se pueden distinguir los siguientes grupos

1) de riesgo alto: PSA >20 ng/ml, puntuación en escala de Gleason ≥8 ptos., estadio clínico T2c/T3

2) de riesgo bajo: PSA <10 ng/ml, puntuación en escala de Gleason ≤6 ptos., estadio clínico ≤T2a

3) de riesgo intermedio: los demás pacientes.

TratamientoArriba

La elección del método de tratamiento depende del estadio de la enfermedad, el estado general y la edad del enfermo. En el grupo de enfermos de bajo riesgo es posible limitarse a la observación activa. El tratamiento se pospone hasta confirmar una progresión bioquímica o clínica. El tratamiento radical (quirúrgico o radioterapia) está indicado en pacientes con cáncer limitado exclusivamente a la próstata y con una supervivencia esperada ≥10 años.

Tratamiento radical

1. Tratamiento quirúrgico. La prostatectomía radical consiste en la resección completa de la próstata con las vesículas seminales y los ganglios linfáticos localizados debajo de la división en las arterias ilíacas comunes. Un exponente de la radicalidad oncológica es la disminución de la concentración de PSA hasta niveles indetectables (<0,2 ng/ml) transcurridas ~3 semanas de la cirugía. La persistencia de niveles de PSA aumentados o con márgenes de resección quirúrgica "positivos" en el examen histológico pueden someterse a radioterapia y eventualmente hormonoterapia complementarias.

Las complicaciones de la prostatectomía radical son la impotencia o disfunción eréctil, incontinencia urinaria, y la estenosis de la anastomosis uretrovesical.

Actualmente, en muchos centros urológicos, la prostatectomía se realiza recurriendo a métodos poco invasivos (laparoscopia y técnicas robóticas) y se obtienen muy buenos resultados a largo plazo con baja frecuencia de complicaciones.

2. Radioterapia. Se utiliza:

1) radioterapia externa convencional o conformada (permite administrar dosis de radiación más elevadas sin exponer al enfermo a un mayor riesgo de complicaciones)

2) braquiterapia: puede aplicarse a enfermos con tumores pequeños de baja malignidad; en estadios tempranos cada vez se utiliza más la braquiterapia combinada con teleterapia, que se asocia con menos efectos secundarios.

Las complicaciones de la radioterapia son la disfunción eréctil, incontinencia urinaria, y la proctitis por radiación (→Radiodermitis y mucositis por radiación).

En pacientes con contraindicaciones para el tratamiento radical se admite la observación activa con hormonoterapia retardada.

Tratamiento sistémico

1. Tratamiento hormonal. Es la principal estrategia de tratamiento conservador del cáncer de próstata. Tiene como objetivo eliminar los andrógenos endógenos y bloquear los receptores androgénicos. Se suele recurrir a la hormonoterapia antes del tratamiento quirúrgico o de la radioterapia a fin de incrementar su eficacia, pero generalmente es un método que se aplica en pacientes no aptos para el tratamiento radical, y presenta un carácter paliativo.

La forma más sencilla, eficaz, y con un riesgo de complicaciones relativamente bajo, es la orquiectomía. No obstante, muchos enfermos no aceptan esta opción. Como alternativa se recurre a la denominada supresión farmacológica de la función hormonal con análogos de GnRH (goserelina, buserelina, leuprorelina, triptorelina), que alteran el funcionamiento del eje hormonal hipotálamo-hipófisis-testículos. La administración continua de estos fármacos, tras un aumento transitorio de la concentración de testosterona (lo que puede agravar las molestias del enfermo durante los primeros días del tratamiento), produce una reducción de sus niveles equiparable a los conseguidos tras la castración.

En determinadas situaciones (curso dinámico y presencia de síntomas en enfermos con metástasis masivas) se recurre también al bloqueo androgénico completo combinando análogos de GnRH con antiandrógenos (flutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, acetato de medroxiprogesterona), que bloquean la acción de los andrógenos suprarrenales. Este tratamiento produce una mejoría clínica transitoria en casi todos los enfermos.

En el cáncer de próstata generalizado, en la primera línea de tratamiento la hormonoterapia debe asociarse a quimioterapia con docetaxel (condición: ausencia de contraindicaciones para la quimioterapia). Los resultados de las investigaciones más recientes indican un mayor beneficio del tratamiento antiandrogénico combinado (castración junto a la administración de abiraterona [→más adelante]) asociado a quimioterapia.

En algunos casos de enfermedad de curso lento (cuando el aumento de la concentración de PSA en sangre es la única manifestación) se aplica la denominada hormonoterapia retardada, que se inicia solamente ante una clara progresión de la enfermedad. El objetivo de este modo de actuar es evitar los efectos adversos del tratamiento y mantener una buena calidad de vida. Sin embargo, el tratamiento no se debe retrasar en enfermos con metástasis óseas a fin de evitar fracturas patológicas.

En el caso de obtener buenos resultados, la hormonoterapia puede interrumpirse (en enfermos sin metástasis óseas) y reiniciarse en caso de progresión de la enfermedad. Este método de bloqueo androgénico intermitente puede retrasar la aparición de hormonorresistencia.

En algunos enfermos se aplica únicamente monoterapia con un antiandrógeno obteniendo un buen efecto paliativo con escasos efectos adversos.

En caso de progresión de la enfermedad durante la hormonoterapia, se puede usar otro antiandrógeno. Si a pesar de ello la enfermedad progresa, se suspende el tratamiento hormonal, lo que puede provocar la llamada remisión por suspensión, que dura unos meses.

2. Otros métodos. En pacientes en buen estado general con enfermedad resistente a la castración puede administrarse quimioterapia (sola o asociada al tratamiento hormonal) con docetaxel. El docetaxel también puede utilizarse antes de la administración de los nuevos antiandrógenos (apalutamida, darolutamida y enzalutamida) en los enfermos del grupo de riesgo particularmente alto (sobre todo con metástasis en órganos parenquimatosos). El cabazitaxel es otra opción de quimioterapia en cáncer de próstata generalizado en la fase de resistencia a la castración. Debe utilizarse después del docetaxel como siguiente tratamiento.

Otras opciones terapéuticas en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración:

1) acetato de abiraterona: inhibe selectivamente la actividad de la enzima CYP17 y reduce la concentración de andrógenos a niveles inferiores que la castración quirúrgica o la administración de análogos de LHRH

2) enzalutamida, darolutamida y apalutamida: bloquean de manera competitiva la unión de los andrógenos con su receptor inhibiendo la translocación nuclear del receptor activado y la asociación del receptor androgénico activado al ADN, incluso en caso de sobreexpresión de receptores androgénicos, y también en caso de tumores resistentes al tratamiento antiandrogénico.

La inmunoterapia (inhibidores de puntos de control inmunitario) no se utiliza en la práctica clínica, excepto en enfermos con alteraciones de los mecanismos de reparación de los daños del ADN, que se caracterizan por la pérdida de la expresión de proteínas de reparación del ADN, detectable por técnica de inmunohistoquímica.

En enfermos con metástasis óseas se administran bifosfonatos (se han demostrado los beneficios del ácido zoledrónico, disminuye el dolor y la frecuencia de complicaciones óseas y demora el momento de su aparición). La irradiación de focos de metástasis óseas también permite conseguir un buen efecto paliativo. En enfermos con metástasis óseas extensas y dolor es beneficiosa la administración sistémica de un isótopo radiactivo (siendo el más efectivo el radio-223). Los enfermos deben recibir también un tratamiento analgésico adecuado (→Dolor en el enfermo oncológico).

3. Terapia con un inhibidor de PARP para pacientes que ya recibieron terapia hormonal y tienen mutaciones en ciertos genes, como el BRCA1 o el BRCA2. Los inhibidores de PARP bloquean una enzima que participa en muchas funciones celulares, incluso en la reparación del daño al ADN. Es posible que el bloqueo de esta enzima ayude a impedir que las células cancerosas reparen su ADN dañado y provoque su destrucción. El olaparib, niraparib, talazoparib se utilizan para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata que se diseminó a otras partes del cuerpo y tiene mutaciones en ciertos genes reparadores de ADN, como el BRCA1 o el BRCA2.

4. Radioisótopos. En el tratamiento de los enfermos con cáncer de próstata generalizado en la fase de resistencia a la castración con metástasis principalmente óseas se puede utilizar radio-223 (alpharadin), teniendo en cuenta que la indicación se refiere a los enfermos tras fallo a quimioterapia o cuando no es posible implementarla. El alpharadin no debe utilizarse junto con nuevos antiandrógenos. También se ha demostrado la eficacia de lutecio-177, un radiofármaco que penetra en las células, gracias a la afinidad por el antígeno prostático específico de membrana, y destruye las células neoplásicas.

ComplicacionesArriba

1. Retención u obstrucción urinaria. Indicación para la prostatectomía transuretral (transurethral resection of the prostate, TURP) o, si esta no es posible, cistostomía suprapúbica.

2. Incontinencia urinaria.

3. Síndrome de compresión medular: a causa de fracturas patológicas vertebrales y otras complicaciones óseas debidas a las metástasis.

4. Citopenia. Con mayor frecuencia, es una manifestación de estadios muy avanzados del carcinoma con afectación ósea masiva (a veces es yatrogénica a consecuencia de los cambios en la médula ósea inducidos por la radiación). La anemia suele ser de carácter normocrómico y normocítico.

5. Infiltración metastásica local extraósea. Es relativamente frecuente, lleva a déficits neurológicos y dolor neuropático, así como a la aparición de lesiones palpables, p. ej. en costillas. Se recurre a la radioterapia paliativa que puede producir una mejoría clínica.

6. Trastornos de la coagulación. Síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID →Coagulación intravascular diseminada) y fibrinólisis intensa a consecuencia del aumento en plasma del activador del plasminógeno y a la liberación de plasmina por el tejido prostático alterado.

VIGILANCIAArriba

Los enfermos sometidos a hormonoterapia requieren una observación estricta para poder detectar una eventual progresión de la enfermedad. Los controles se realizan cada 2-3 meses; aparte de la anamnesis y de una exploración física (incluido el tacto rectal), se realiza la determinación de la concentración de PSA, actividad de fosfatasa alcalina y niveles de creatinina sérica y hemograma. La gammagrafía ósea, radiografía de tórax y ecografía abdominal se realizan por indicaciones individuales.

PronósticoArriba

La supervivencia depende del estadio de la enfermedad y del tratamiento aplicado. Tras el tratamiento radical, el 70-85 % de los enfermos sobrevive 5 años y el porcentaje de supervivencia a los 10 años es del 50-75 %. En pacientes no aptos para el tratamiento radical, la progresión de la enfermedad se confirma en diferentes momentos desde la instauración de la terapia hormonal, pero normalmente transcurridos 18-36 meses. Los enfermos con cáncer localmente avanzado tratados de manera conservadora presentan un promedio de supervivencia de 4,5 años, mientras que los enfermos con diseminación de 3-5 años y más.

TABLAS