Tumores secretores de catecolaminas

Definición y etiopatogeniaArriba

Se utiliza una denominación común para los tumores secretores de catecolaminas: feocromocitoma y paragangliomas (pheochromocytoma y paraganglioma, PPGL). En el presente capítulo se describe el manejo de los enfermos con PPGL funcionantes.

El feocromocitoma es una neoplasia que se origina en las células cromafines y que se localiza en las glándulas suprarrenales. Sus síntomas son el resultado de una síntesis y liberación excesiva de catecolaminas. Constituye un 80-85 % de los PPGL. Puede ocurrir tanto de forma esporádica como familiar. En los casos familiares los tumores suelen presentarse en pacientes más jóvenes y de forma múltiple, formando parte de los síndromes de neoplasias endocrinas múltiples relacionados con mutaciones de genes específicos: neoplasia endocrina múltiple tipo 2A y 2B (MEN2A y MEN2B: mutación de protooncogén RET), síndrome de Von Hippel-Lindau (mutación del gen VHL), neurofibromatosis tipo 1 (mutación del gen NF1), síndrome feocromocitoma-paraganglioma (mutación de genes del complejo de la succinato deshidrogenasa) y otros. Puede tener carácter maligno.

Los paragangliomas son los demás tumores de células cromafines no situados en las glándulas suprarrenales (15-20 % de los PPGL), que se originan en los cuerpos paragangliónicos situados a lo largo de los nervios parasimpáticos de la cabeza, cuello y mediastino, a lo largo del tronco simpático (localización pre- y paravertebral), además de las localizaciones típicas de los plexos simpáticos y parasimpáticos, y a lo largo de las fibras nerviosas simpáticas que inervan los órganos del tórax, la pelvis menor y el espacio retroperitoneal. Los paragangliomas pueden secretar catecolaminas o ser no funcionantes.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Depende de la proporción de las cantidades liberadas de noradrenalina y adrenalina. Además, los tumores pueden sintetizar otros péptidos que pueden modificar el cuadro clínico (entre otros: vasopresina, somatostatina, CRH, ACTH, VIP, gastrina). La enfermedad se caracteriza por presentar un curso paroxístico causado por la liberación periódica por el PPGL de cantidades excesivas de adrenalina y noradrenalina y en algunos casos de dopamina. Son factores desencadenantes de los síntomas: esfuerzo físico, presión sobre el abdomen, comida abundante, algunos fármacos (efedrina, fenilefrina, ACTH, fenotiazina, anfetamina, metoclopramida, antidepresivos tricíclicos, algunos anestésicos), estrés, alcohol e incluso la administración de glucocorticoides. En el curso de un PPGL puede aparecer una elevada concentración de glucosa plasmática: se debe sospechar si se detecta hiperglucemia en un paciente delgado, sin historial de diabetes y con los síntomas enumerados más adelante. Manifestaciones típicas: episodios de hipertensión paroxística (son características las fluctuaciones grandes en la presión arterial) de varios minutos u horas de duración, hipertensión arterial persistente, cefalea, hiperhidrosis y palidez, palpitaciones, temblor muscular, ansiedad, a veces manifestaciones de hipotensión ortostática, midriasis. Manifestaciones atípicas: dolor torácico, aumento excesivo de la presión arterial durante la prueba de esfuerzo, síndrome coronario agudo, trastornos del ritmo y de la conducción cardíaca, miocardiopatía (incluida la miocardiopatía de tako-tsubo o tako-tsubo inverso) con síntomas de insuficiencia cardíaca aguda o crónica; náuseas, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento, megacolon tóxico. Si el tumor se localiza en la vejiga, se produce un aumento de la presión arterial asociado a la micción e hipertensión arterial con hematuria microscópica. El PPGL durante el embarazo puede originar aborto, desprendimiento prematuro de placenta, hipertensión paroxística durante la anestesia antes de la cesárea. Síntomas característicos dentro de los síndromes de neoplasias endocrinas múltiples →Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2). Puede tener un curso asintomático (también con presión arterial normal).

Condiciones que amenazan la vida:

1) necrosis hemorrágica del tumor y su rotura: dolor abdominal, taquicardia, náuseas, vómitos, hipertensión arterial, hipotensión, síntomas del abdomen agudo y shock

2) feocromocitoma que se revela durante la anestesia general o un procedimiento quirúrgico: aumento grave y repentino de la presión arterial.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio: se consideran los métodos más útiles la evaluación de los niveles de metabolitos libres de las catecolaminas (metoxinoradrenalina, metoxiadrenalina, metoxitiramina) en el plasma y la eliminación de los metabolitos fraccionados (determinados por separado) de las catecolaminas por la orina de 24 h (metoxinoradrenalina [normetanefrina], metoxiadrenalina [metanefrina] y 3-metoxitiramina). También está disponible la medición sumaria de la eliminación de metoxiadrenalina y la metoxinoradrenalina. La evaluación de la eliminación de catecolaminas (adrenalina, noradrenalina, dopamina) por la orina de 24 h tiene menor sensibilidad y especificidad, mientras que las determinaciones de la eliminación urinaria de ácido vanilmandélico y dopamina, y de la concentración de las catecolaminas en la sangre se caracterizan por tener el menor valor diagnóstico. Puede que se presente hiperglucemia.

Es importante seguir una serie de reglas al efectuar las pruebas diagnósticas: pueden ser distintas según los métodos de laboratorio, por lo que hay que contactar con el laboratorio local antes de efectuar las pruebas. Con una anticipación adecuada (normalmente de 2 semanas) retirar los fármacos que puedan interferir con las pruebas (p. ej. paracetamol, metildopa, levodopa, labetalol, sotalol, fármacos sedantes, algunos antidepresivos y antipsicóticos [p. ej. inhibidores de la MAO, clorpromazina, imipramina] y antihistamínicos). Durante varios días antes de las pruebas hay que evitar ciertos antibióticos (p. ej. tetraciclina o eritromicina) y pruebas radiológicas con medios del contraste yodados. La determinación de los niveles de metabolitos de las catecolaminas en el plasma mediante el método LC-MS/MS (disponible en pocos laboratorios) ha permitido limitar el número de sustancias que alteran los resultados.

Se debe informar al paciente sobre el método de recolección de orina de 24 h y de la prohibición de ingerir frutos secos, plátanos, cítricos, dulces con vainilla, además de té y café fuertes.

En ciertos casos se debe considerar la necesidad de efectuar una prueba funcional, prueba de supresión con clonidina (0,3 mg VO): después de 3 h, la concentración elevada de catecolaminas en la sangre disminuye en un 30-90 % debido a la estimulación neurogénica. En caso de un PPGL funcionante el cambio de concentración no ocurre. Durante la prueba hay que evaluar rigurosamente la presión arterial.

Al interpretar los resultados de las exploraciones hormonales, debe tenerse en cuenta el método de detección, las condiciones de toma y almacenamiento de la muestra (para medir los metabolitos libres de las catecolaminas en el plasma, la toma de la muestra debe ser con el paciente en decúbito, en ayunas, tras un reposo de 30 min) y los rangos de referencia de cada laboratorio.

2. Pruebas de imagen: la ecografía puede ayudar en el diagnóstico, pero un resultado negativo no permite excluir un feocromocitoma. TC: prueba de elección, permite la detección de lesiones ≥5 mm. En las pruebas sin contraste, casi todos los feocromocitomas se caracterizan por una densidad ≥10 uds. H. Características típicas y diagnóstico diferencial →tabla 1 en Tumor suprarrenal detectado de forma accidental (incidentaloma). RMN: método de elección en la detección de tumores localizados en la región de la base del cráneo y del cuello y en enfermos con contraindicaciones para el uso de contraste yodado o radiación ionizante. Gammagrafía con MIBG marcada con yodo radiactivo (123I MIBG SPECT-TC), a veces gammagrafía de receptores con análogos de somatostatina marcados (permite visualizar tumores pequeños, especialmente si están localizados fuera de las glándulas suprarrenales y estos expresan receptores para la somatostatina) y PET con el uso de: 68Ga DOTA (péptidos DOTA marcados con 68Ga [valoración de los receptores de somatostatina]), 18F-fluorodopa o 18F-fluorodesoxiglucosa (valoración de la actividad metabólica del tumor). En pacientes con un PPGL maligno la PET se prefiere sobre la gammagrafía con 123I MIBG.

3. Examen genético: con el fin de detectar mutaciones que predisponen al PPGL, presentes en ≤40 % de los enfermos.

4. Examen histológico: confirma el diagnóstico de PPGL, pero no permite diferenciar entre tumores benignos y malignos (actualmente el único criterio aceptado de malignidad de un tumor es la presencia de metástasis). No debe realizarse biopsia en caso de sospecha de feocromocitoma.

Criterios diagnósticos

Los criterios diagnósticos básicos son: la detección de unos niveles aumentados de los metabolitos de catecolaminas en el plasma, o el aumento de su excreción urinaria, así como la detección del tumor en pruebas de imagen. En los PPGL no secretores de catecolaminas el diagnóstico clínico se basa en los resultados de las pruebas de imagen y funcionales. El diagnóstico final se establece a base de los resultados del examen histológico del tumor.

Diagnóstico diferencial

Hipertensión arterial primaria con síntomas de hiperactividad simpática, ataques de ansiedad, pseudofeocromocitoma, hipertiroidismo, menopausia, diabetes (episodios de hipoglucemia o hiperglucemia), trastornos del SNC, ingesta de algunos fármacos o drogas (cocaína), que pueden cursar con elevación de la concentración de catecolaminas y sus metabolitos. Sin embargo los valores son en general menores que los encontrados en PPGL (los falsos positivos se observan más a menudo en la determinación plasmática y urinaria de metoxinoradrenalina, y no en la de la metoxiadrenalina).

TratamientoArriba

Tratamiento quirúrgico

Es el método de elección en el tratamiento de los PPGL secretores de catecolaminas. Requiere una preparación previa del enfermo →más adelante.

1. PPGL localizados en la cavidad abdominal: se suele realizar el tratamiento quirúrgico por vía laparoscópica. La elección del método quirúrgico (laparoscópico o clásico) depende, sin embargo, de la evaluación individual.

2. PPGL localizados en el tórax o en la región de cabeza y cuello: la elección del método de tratamiento quirúrgico dependerá de la localización del tumor, la edad del enfermo y el estadio de la enfermedad.

Tratamiento farmacológico

1. Episodios de hipertensión paroxística: administrar fentolamina 2-5 mg iv., repetir la inyección en caso de necesidad.

2. Preparación del enfermo para la cirugía: durante las 2-3 semanas previas administrar agonistas α-adrenérgicos. En la mayoría de los casos un agonista α no selectivo: fenoxibenzamina (al principio a dosis de 10 mg VO 2 × d, aumentando gradualmente la dosis hasta máx. 1 mg/kg/d hasta bajar la presión arterial <140/90 mm Hg) o doxazosina (inicialmente 2 mg VO en dosis única o en 2 dosis divididas, y aumentar gradualmente hasta máx. 32 mg/d; preparados →tabla 8 en Hipertensión arterial primaria). Si el bloqueo de los receptores α resulta ineficaz, se puede asociar como segundo antihipertensivo un calcioantagonista (p. ej. amlodipino 5-10 mg VO 1 × d). Es importante una adecuada hidratación. En enfermos con un aumento significativo del ritmo cardíaco añadir un β-bloqueante cardioselectivo, tan solo tras haber bloqueado los receptores α. No administrar β-bloqueantes que actúen al mismo tiempo sobre los receptores α y β (labetalol y carvedilol). Se considera adecuado el bloqueo de receptores α si:

1) durante las 24 h anteriores a la cirugía no se observa una presión arterial >160/90 mm Hg ni episodios de hipotensión ortostática <80/45 mm Hg

2) durante los 7 días anteriores a la cirugía no aparecen en el ECG: una elevación del segmento ST, inversión de la onda T ni extrasístoles (>1/5 min).

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

En Latinoamérica no se dispone de fenoxibenzamina, si bien se ha objetivado que la respuesta clínica a doxazosina es adecuada.

Tratamiento de los tumores malignos no resecables

En centros especializados en caso de tumores malignos no resecables se utiliza el tratamiento radiotisotópico con 131I-MIBG o análogos de la somatostatina radiomarcados con lutecio (177Lu-DOTATATE) o itrio (90Y-DOTATOC). El esquema de quimioterapia mejor documentado consiste en la asociación de ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina. Se está investigando la posibilidad de utilizar tratamientos oncológicos basados en la inmunoterapia.

PERSPECTIVA ARGENTINA

El tratamiento con 131I-MIBG no está disponible en Argentina.

VIGILANCIAArriba

Los indicadores de la eficacia del tratamiento farmacológico (durante el período preoperatorio) son: disminución de la presión arterial y del ritmo cardíaco, control de los episodios de hipertensión paroxística y de otros síntomas dependientes del exceso de catecolaminas circulantes. Tras la intervención quirúrgica es necesario un seguimiento permanente del paciente, que incluya el control de la presión arterial y de las concentraciones plasmáticas de metabolitos de las catecolaminas. La primera evaluación tras la cirugía se debe efectuar después de 6-12 meses (dependiendo del cuadro clínico) con el fin de detectar precozmente una eventual recaída o metástasis a distancia. Después de este período se efectúa anualmente.

PronósticoArriba

En la mayoría de los enfermos el tratamiento quirúrgico lleva a la remisión de los síntomas y a la normalización de la presión arterial. Factores pronósticos adversos, asociados con un mayor riesgo de desarrollo de PPGL maligno son: tamaño del tumor >5 cm, localización extraadrenal, mutación del gen SDHB y concentración plasmática elevada de metoxitiramina. Un examen genético del enfermo con feocromocitoma, exámenes genéticos de los familiares y pruebas de tamizaje (pruebas hormonales, pruebas de imagen y pruebas funcionales) permiten una detección temprana de la enfermedad y mejoran el pronóstico.

TABLAS