Nefropatía membranosa

Definición y etiopatogeniaArriba

La nefropatía membranosa (NM; sinónimo: glomerulonefritis membranosa, GNM) se desarrolla como resultado del daño de la membrana basal glomerular por complejos inmunes dando lugar a proteinuria. Es una de las enfermedades glomerulares más frecuentes en adultos (hasta 1/3 de los casos). La causa de NM primaria (70-75 % de los casos de la NM) es desconocida. En un 70-80 % de los enfermos con NM primaria se detectan autoanticuerpos circulantes contra el receptor de la fosfolipasa A2 (anti-PLA2R), y en un 8-14 % autoanticuerpos contra la trombospondina u otros antígenos glomerulares (NELL-1, semaforina 3b, NCAM-1).

Causas de las formas secundarias:

1) neoplasias malignas: tumores sólidos (cáncer de pulmón, estómago, colon, próstata), linfomas, leucemias linfocíticas, melanoma; la NM puede preceder el diagnóstico de neoplasia

2) enfermedades autoinmunes: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, tiroiditis autoinmune, vasculitis asociada a anticuerpos ANCA, enfermedades asociadas a IgG4, sarcoidosis

3) infección por VHB, VHC, VIH; más raramente sífilis y esquistosomiasis

4) fármacos: penicilamina, AINE, tiopronina, sales de litio

5) NM de novo en un riñón trasplantado, enfermedad de injerto contra huésped.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

La NM se presenta a cualquier edad, más a menudo entre los 40 y 60 años. En >2/3 de los casos aparece en forma de síndrome nefrótico (la causa más común de síndrome nefrótico en adultos). En otros casos la proteinuria es subnefrótica, que en algunos casos puede evolucionar en unos años a síndrome nefrótico. La hematuria microscópica aparece en un 40-60 % de los pacientes, la hematuria es rara. La hipertensión arterial aparece de manera tardía y se da en casos de reducción progresiva de la TFG. En ~50 % de los pacientes con síndrome nefrótico se producen eventos tromboembólicos. Se producen remisiones espontáneas completas en un 5-25 % y parciales en un 25-40 %.

DiagnósticoArriba

Hay preparados comerciales para la determinación de anticuerpos anti-PLA2R, que permiten el diagnóstico de NM idiopática mediante el análisis de sangre, así como la diferenciación de la NM secundaria. El resultado positivo es de >1:10 en caso de determinar anti-PLA2R por inmunofluorescencia indirecta (IFI) y de >2 RU/ml en caso de utilizar prueba inmunoenzimática (ELISA).

Si se han descartado las causas de NM secundaria, la función renal está preservada y estable y no hay factores de alto riesgo de insuficiencia renal →Pronóstico, se puede diagnosticar la NM primaria sin realizar biopsia renal en las 2 siguientes situaciones:

1) resultado de la determinación de anticuerpos anti-PLA2R por IFI >1:10 y por ELISA >2 RU/ml, o

2) resultado de la determinación de anti-PLA2R por ELISA >20 RU/ml. Si el resultado de ELISA se encuentra en el rango 2-20 Ru/ml y el resultado de IFI es negativo, es necesario realizar la biopsia renal para diagnosticar NM. En las demás situaciones el diagnóstico de NM requiere estudio histológico de la biopsia renal. El cuadro histopatológico no permite diferenciar de manera segura la NM primaria de la secundaria.

La sospecha de GNM secundaria es una indicación para realizar el tamizaje de enfermedad neoplásica.

TratamientoArriba

1. Tratamiento de la NM primaria: inicialmente unas semanas de tratamiento con IECA o ARA-II (presión arterial objetivo ≤125/75 mm Hg), lo que conduce a la reducción de proteinuria en un 40-50 % de los pacientes.

2. Eliminar los factores que aceleran la progresión de la ERC →Enfermedad renal crónica (ERC), tratar la hiperlipidemia →Enfermedad renal crónica (ERC), prevenir la ETV →Profilaxis primaria de la ETV. 

3. Tratamiento inmunosupresor: no debe utilizarse en los enfermos con NM de bajo riesgo de progresión. En caso de riesgo intermedio, abstenerse de aplicarlo o utilizar rituximab o inhibidor de la calcineurina en combinación con un glucocorticoide. Las terapias de elección propuestas para pacientes con riesgo alto riesgo de progresión incluyen

1) rituximab según diferentes esquemas de dosificación utilizados en ensayos clínicos

2) ciclofosfamida con un glucocorticoide: metilprednisolona 0,5 g/d iv. durante 3 días, a continuación prednisona 0,5 mg/kg/d VO hasta cumplir un mes de tratamiento; durante los siguientes 30 días ciclofosfamida 2 mg/kg/d; repetir el ciclo (prednisona durante 30 días y citostático durante los siguientes 30 días) 3 veces en 6 meses

3) inhibidor de la calcineurina con rituximab: ciclosporina 3,5-5 mg/kg/d VO en 2 dosis divididas (concentración diana de 120-200 ng/ml) o tacrólimus 0,05-0,075 mg/kg/d VO en 2 dosis divididas (concentración diana de 5-8 ng/ml) con prednisona (5-10 mg/d) y rituximab (diferentes esquemas de dosificación utilizados en ensayos clínicos). Al conseguir la remisión mantenida se puede reducir la dosis del inhibidor de la calcineurina en un 50 % cada 4-8 semanas y continuar el tratamiento durante 12-18 meses. Si la remisión no se produce en un plazo de 6 meses, suspender el tratamiento.

Antes de la remisión se observa la desaparición de los autoanticuerpos o una reducción significativa de su título. Se debe evaluar la eficacia del tratamiento inmunosupresor en una observación de ≥6 meses desde su conclusión. Criterio de eficacia del tratamiento

1) remisión completa: disminución de la proteinuria hasta <300 mg/d demostrada en 2 determinaciones realizadas a intervalo de ≥1 semana y concentraciones normales de creatinina y albúmina séricas

2) remisión parcial: disminución de la proteinuria hasta 300-3500 mg/d y disminución en ≥ 50 % en relación con los valores pico demostrada en 2 determinaciones realizadas a intervalo de ≥1 semana, mejoría o normalización de la concentración de albúmina, y estabilización de la concentración de creatinina sérica.

Las recidivas del síndrome nefrótico se producen en ~30 % de los enfermos tratados con un glucocorticoide y citostático durante los 5 años siguientes a la finalización del tratamiento, y en ~50 % de los enfermos tratados con un inhibidor de la calcineurina durante el año posterior a la finalización de esta terapia. Las precede la reaparición o el aumento de los niveles de los anticuerpos anti-PLA2R. Para tratar la primera recidiva se debe repetir la terapia que permitió lograr la remisión o utilizar rituximab.

Si no hay mejoría después del tratamiento etiológico de la NM secundaria se puede intentar con el tratamiento recomendado en la NM primaria, tras evaluar el balance entre los potenciales beneficios y complicaciones de tratamiento inmunosupresor.

PronósticoArriba

En la mayoría de los casos la eliminación de las causas conduce a la resolución de la NM secundaria. En la NM posmedicamentosa, después de suspender la penicilamina o las sales de oro, la proteinuria casi siempre remite (en un promedio de 9-12 meses, a veces 2-3 años). Después de suspender el tratamiento con los AINE la proteinuria desaparece en el curso de 1-36 semanas.

Los factores de riesgo alto de insuficiencia renal (se desarrolla en ~40 % de los enfermos a los 15 años de duración de la enfermedad) incluyen: TFGe inicial <60 ml/min/1,73 m2, proteinuria >8 g/d que persiste >6 meses, niveles séricos de albúmina <2,5 g/dl, niveles de anti-PLA2R >50 UR/ml, pérdida de IgG con orina >1 µg/min o de α1-microglobulina >40 µg/min, excreción de β2-microglobulina con orina >250 mg/d. Los factores de riesgo moderado incluyen: TFGe normal, proteinuria inicial >3,5 g/d sin disminución en >50 % durante 6 meses de tratamiento con inhibidores del sistema RAA y ausencia de otros criterios de alto riesgo. Factores de riesgo bajo: TFGe normal, proteinuria <3,5 g/d o disminución en >50 % durante 6 meses de tratamiento con IECA o ARA-II, albúmina sérica >3,0 g/dl.