Leucemia linfocítica crónica

Definición y etiopatogeniaArriba

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una enfermedad neoplásica indolente de linfocitos B morfológicamente maduros que se encuentran en la sangre, médula ósea, tejido linfático y en otros órganos. Etiología desconocida. Es la forma más común de leucemia en adultos en Europa y América del Norte. La mediana de edad de aparición de la enfermedad es de 72 años. Puede tener agregación familiar.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Más de la mitad de los pacientes se encuentran asintomáticos al diagnóstico (solo se constata linfocitosis en un hemograma de rutina).

1. Síntomas. Síntomas inespecíficos (generales, los 3 primeros son los denominados síntomas B, en un 5-10 % de los enfermos): pérdida de peso ≥10 % en los últimos 6 meses, fiebre (>38 °C) que persiste ≥1 mes (sin infección acompañante), sudoración nocturna sin infección asociada que persiste ≥1 mes, debilidad significativa y fatiga excesiva (≥2 en la escala de las capacidades ECOG →tabla 12 en Linfomas no Hodgkin), sensación de saciedad y dolor abdominal (síntomas relacionados a esplenomegalia).

2. Signos: adenopatías (en 50-90 %) indoloras, a menudo simétricas y localizadas en la región cervical (pueden crecer y reducirse periódicamente de forma espontánea), esplenomegalia (en 25-55 %), hepatomegalia (en 15-25 %), aumento de otros órganos linfáticos (anillo de Waldeyer), compromiso de órganos extralinfáticos (generalmente piel, en <5 %).

3. Complicaciones: infecciones y citopenias autoinmunes, sobre todo anemia hemolítica autoinmune y trombocitopenia inmune, aplasia eritrocítica pura, también angioedema adquirido.

4. Linfoma de linfocitos pequeños (LLP): es una forma poco frecuente y no leucémica de LLC (idéntica morfológica e inmunofenotípicamente), que se caracteriza por la presencia de adenopatía y/o esplenomegalia, con linfocitosis en sangre periférica <5000/µl, sin citopenias causadas por la infiltración medular. En un 20 % de los casos progresa a LLC.

5. Historia natural: muy variable. En la mayoría de los casos, después de una fase de curso leve, el período final de la enfermedad son complicaciones graves que terminan en la muerte (después de 5-10 años). En <30 % de los enfermos el curso es indolente, con una supervivencia de 10-20 años. En estos casos la muerte suele deberse a la progresión de LLC o a infecciones. La enfermedad puede presentar desde el principio un curso agresivo y llevar a la muerte en 2-3 años. En 2-15 % de los casos se produce la transformación a un linfoma más agresivo (síndrome de Richter [TR]). Se debe sospechar la transformación en aquellos casos con aumento asimétrico de los ganglios linfáticos de rápida progresión, infiltración de órganos extraganglionares atípicos, aparición de síntomas generales, de gran aumento repentino de la actividad de LDH en el suero, o de hipercalcemia.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: linfocitosis (>5000/µl), en estudio microscópico del frotis predominan linfocitos pequeños, morfológicamente maduros, con núcleos característicos de linfocitos dañados (sombras de Gumprecht). También pueden presentarse en un porcentaje bajo células de mayor tamaño, atípicas o prolinfocitos, citopenias, anemia, trombocitopenia y neutropenia (en formas avanzadas debido al desplazamiento de la hematopoyesis normal por el clon leucémico o por hiperesplenismo, a veces a consecuencia del tratamiento; en el resto de los estadios debido a un mecanismo autoinmune).

2. Aspirado y biopsia de médula ósea: celularidad medular normal o aumentada, aumento del porcentaje de linfocitos (en general >30 %). Se debe examinar la médula en casos no concluyentes del estudio inmunofenotípico de sangre, citopenias sin explicación, especialmente antes de iniciar la terapia citotóxica y en caso de citopenias persistentes después del tratamiento.

3. Estudio inmunofenotípico de sangre o médula →Criterios diagnósticos.

4. Estudio citogenético y molecular: no existe una aberración citogenética característica de LLC. Antes de cada nueva línea de tratamiento se recomienda el estudio de los linfocitos circulantes con la técnica FISH encaminada a la detección de las anomalías más frecuentes con importancia pronóstica: del(13q), trisomía 12, del(11q), del(17p). La presencia de del(17p) y/o de la mutación del gen TP53 indican un pronóstico desfavorable y refractariedad a la inmunoquimioterapia estándar. La falta de mutación IGHV también indica un peor pronóstico.

5. Otras pruebas de laboratorio: test de Coombs directo positivo (en 35 %), hipogammaglobulinemia (en ~8 %), proteína monoclonal (en 5-10 %), resultados de exámenes séricos que indican la presencia de hemólisis en caso de anemia hemolítica autoinmune, hiperuricemia, elevación de LDH sérica (especialmente en estadio avanzado o en caso de progresión).

6. Estudio histológico de adenopatías o de otros tejidos: necesario para el diagnóstico de LLC/LLP si no hay población monoclonal de linfocitos en la sangre periférica o en caso de inmunofenotipo celular atípico. También debe realizarse si hay sospecha de transformación hacia un linfoma agresivo.

7. Pruebas de imagen: TC de cuello, tórax, abdomen y pelvis en caso de síntomas sugerentes de adenopatías masivas y antes de administrar venetoclax; PET-TC en caso de sospecha de transformación a linfoma agresivo.

Criterios diagnósticos

1) linfocitosis en sangre periférica ≥5000/µl con predominio de linfocitos pequeños morfológicamente maduros que persiste durante ≥3 meses

2) confirmación de la clonalidad de las cadenas ligeras (κ o λ) e inmunofenotipo característico de los linfocitos B circulantes (coexpresión de CD19, CD20, CD5 y CD23) por citometría de flujo de sangre periférica.

El diagnóstico del LLP se establece según el estudio histológico de los ganglios linfáticos.

Diagnóstico diferencial

Linfocitosis B monoclonal (presencia de un clon de células B, cuyo número es inferior a 5000/µl, y asintomática, con posible progresión a LLC), otros linfomas de células B pequeñas, otras causas de linfocitosis o de adenopatías →Linfadenopatía.

Criterios diagnósticos de linfocitosis B monoclonal, LLC y LLP →tabla 1.

Valoración del pronóstico

El curso de la enfermedad puede predecirse sobre la base de la estadificación establecida mediante la clasificación de Rai →tabla 2 o de Binet →tabla 3. Entre otros factores pronósticos se encuentran: tipo de infiltración medular, tiempo de duplicación de los leucocitos, marcadores séricos (incluido LDH), citogenéticos y moleculares.

TratamientoArriba

Tratamiento antineoplásico

Requiere tratamiento la enfermedad activa, sintomática, de progresión rápida o causante de insuficiencia medular. Indicaciones para comenzar el tratamiento (primera y siguientes líneas):

1) síntomas generales (incluidos los denominados síntomas B)

2) anemia (≤10 g/dl) o trombocitopenia (<100 000/µl) secundarias a la infiltración de la médula ósea

3) citopenias autoinmunes refractarias a los glucocorticoides (anemia o trombocitopenia)

4) linfadenopatía significativa (≥10 cm), o progresiva, o sintomática; o esplenomegalia significativa (≥6 cm por debajo del reborde costal), o progresiva o sintomática

5) linfocitosis rápidamente progresiva (≥50 % en 2 meses), tiempo de duplicación del número de linfocitos <6 meses (en caso de linfocitosis inicial <30 000/µl, los enfermos pueden requerir una observación prolongada)

6) afectación sintomática de órganos extraganglionares.

La mayoría de los enfermos obtiene una respuesta parcial o completa después del tratamiento de primera línea. Sin embargo, excepto un pequeño grupo de pacientes curados con alo-TPH, la enfermedad es recurrente y requiere adicionales líneas de tratamiento →tabla 4. La decisión sobre el método de tratamiento depende de la edad del enfermo y de su grado de actividad, de la presencia de enfermedades concomitantes, y de los fármacos utilizados (debido a las interacciones), presencia de del(17p) o mutación del gen TP53, mutación IGHV, del tratamiento recibido con anterioridad y de la calidad de respuesta al mismo, de la disponibilidad de medicamentos y su perfil de toxicidad, así como de las preferencias del paciente y de la adhesión esperada a las indicaciones terapéuticas.

1. Fármacos de acción molecular orientada: inhibidores de la vía de señalización (PI). Utilizados hasta la progresión de la enfermedad o aparición de una toxicidad no aceptable:

1) inhibidores de las cinasas que median la transmisión de la señal del BCR

a) inhibidores de la cinasa de Bruton (BTKI) con enlace covalente: ibrutinib (420 mg 1 × d VO; puede asociarse a un anticuerpo anti-CD20), acalabrutinib (100 mg 2 × d VO), zanubrutinib (320 mg 1 × d o 160 mg  2 × d VO)

b) inhibidores de la fosfatidilinositol 3-cinasa (inhibidores de PI3K): idelalisib (en combinación con rituximab) o duvelisib; debido a que su toxicidad es significativa, se utilizan en el tratamiento de LLC recidivante o refractaria

2) venetoclax VO (inhibidor de la proteína antiapoptótica Bcl-2) en monoterapia (hasta la progresión o toxicidad no aceptable) o en combinación con un anticuerpo anti-CD20.

2. Fármacos de acción molecular orientada: anticuerpos monoclonales anti-CD20, es decir, rituximab u obinutuzumab. Se utilizan en combinación con PI o con quimioterapia.

3. Inmunoquimioterapia. Combinación de 1 o 2 citostáticos con un anticuerpo anti-CD-20 (rituximab, obinutuzumab):

1) análogos de purinas: sobre todo fludarabina (esquema FCR [fludarabina, ciclofosfamida, rituximab]) cada 28 días, normalmente hasta 6 ciclos

2) alquilantes: bendamustina en combinación con rituximab (esquema BR), clorambucilo en combinación con obinutuzumab.

4. Otros esquemas menos frecuentes: metilprednisolona a dosis altas, tratamiento paliativo (p. ej. un anticuerpo anti-CD20 en monoterapia, clorambucilo o glucocorticoide, entre otros).

5. alo-TPH: a considerar en LLC de alto riesgo, que incluye a enfermos resistentes a la inmunoquimioterapia o con recidivas después de este tratamiento, con del(17p) o mutación del TP53, o en caso de progresión/falta de respuesta a inhibidores de la vía de señalización.

Tratamiento de soporte

1. Prevención de las infecciones: vacunación contra influenza, neumococo y Haemophilus influenzae tipo B y COVID-19 (idealmente antes de iniciar el tratamiento); aciclovir y cotrimoxazol en enfermos tratados con análogos de purinas o idelalisib. En enfermos con hipogammaglobulinemia (<500 mg/dl) e infecciones graves y recurrentes que requieran antibioticoterapia iv. y/o ingreso hospitalario, considerar IGIV mensual o IGSC. Utilizar G-CSF en enfermos sometidos a quimioterapia mielosupresora.

2. Tratamiento de las citopenias autoinmunes: glucocorticoides; en segunda línea rituximab (eventualmente combinado con dexametasona y ciclofosfamida), IGIV, inmunosupresores. Las citopenias resistentes son indicación de tratamiento de la LLC.

3. Profilaxis del síndrome de lisis tumoral →Síndrome de lisis tumoral.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

En América Latina, la prevalencia de LLC/LLP es mayor en Argentina, Brasil y Uruguay. Se cuenta con acceso a BTKI, venetoclax, inhibidores de PI3K y anticuerpos monoclonales.

Sin embargo, el acceso a tratamientos de vanguardia para la LLC como los inhibidores de BTK puede estar limitado debido a restricciones económicas y a la disponibilidad de medicamentos. En muchos centros latinoamericanos aún se utilizan esquemas basados en clorambucilo.

VigilanciaArriba

La LLC es una enfermedad incurable, por lo que tras el diagnóstico los enfermos deben ser revisados periódicamente para detectar la progresión y establecer las indicaciones del tratamiento. Tanto en pacientes que finalizan el tratamiento como en los que no lo requieren se recomiendan revisiones cada 3-12 meses (exploración física, hemograma de sangre periférica con diferenciación de leucocitos). La valoración citológica y/o histológica de la médula está indicada solamente en caso de citopenias no aclaradas. La biopsia de los ganglios linfáticos debe realizarse si se sospecha TR. En la mayoría de los enfermos no están indicados los controles rutinarios con pruebas de imagen. Sin embargo, se recomiendan (TC, PET) si se sospecha TR o una neoplasia secundaria. En paciente en terapia con BTKI con enlace covalente, debe observarse la presencia de potenciales eventos adversos cardíacos (sobre todo fibrilación o flutter auricular).

PronósticoArriba

La mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta el primer tratamiento es de 5-7 años, y la mediana de supervivencia desde el inicio del tratamiento es de 3-8 años y depende de muchos factores. Sin embargo, los datos provienen del período en el cual se empleaba la inmunoquimioterapia, antes de introducir PI. En la actualidad se prefiere implementar el tratamiento con PI que ha mejorado significativamente el pronóstico. La causa de muerte más frecuente son las infecciones. El riesgo de aparición de otro tumor maligno (tumores sólidos o hematológicos) es 2-7 veces mayor que en la población general.

TABLAS