Definición y etiopatogeniaArriba
La linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH; síndrome hemofagocítico) es un estado de hiperinflamación (activación excesiva del sistema inmune) con hiperferritinemia, con diversos factores desencadenantes. La LHH primaria (familiar) se presenta principalmente en niños (<25 % de los casos de LHH), y se debe a una disfunción genética de las células NK y linfocitos T citotóxicos. La LHH secundaria (adquirida) se debe a una "parálisis" de las células mencionadas inducida por otra enfermedad o por fármacos, a menudo en personas con predisposición genética. La liberación gradual de citoquinas no consigue estimular con éxito a las células NK y linfocitos T citotóxicos, produciéndose cambios metabólicos y orgánicos.
Causas:
1) neoplasia maligna (la causa más frecuente en adultos; especialmente linfomas)
2) infección (con mayor frecuencia VEB)
3) enfermedades autoinmunes (principalmente en enfermos con enfermedad de Still y LES), bajo la forma del denominado síndrome de activación macrofágica (SAM) →Lupus eritematoso sistémico (LES), que se diferencia de la LHH típica por presentar, entre otras cosas, una concentración alta de proteína C-reactiva en plasma
4) LHH yatrogénica, como efecto adverso del trasplante de órgano o de células hematopoyéticas, o de inmunoterapia (síndrome de liberación de citoquinas [SLC])
5) casos idiopáticos.
Cuadro clínicoArriba
Fiebre persistente y hepatoesplenomegalia, a veces signos de diátesis hemorrágica, palidez y/o ictericia, edemas, exantema eritematoso, macular o vesicular (puede ser hemorrágico), diarrea, exudados en las cavidades corporales, insuficiencia respiratoria, adenopatías y síntomas y signos de la afectación del SNC.
DiagnósticoArriba
Exploraciones complementarias
1. Pruebas de laboratorio:
1) hemograma con estudio citológico del frotis: pancitopenia o bicitopenia (generalmente con linfopenia)
2) pruebas bioquímicas de sangre: →Criterios diagnósticos, además hiperbilirrubinemia, aumento de la ALT, AST y de LDH, hipoproteinemia, hiponatremia
3) a veces alteraciones de la hemostasia correspondientes a CID →Coagulación intravascular diseminada
4) examen del líquido cefalorraquídeo (LCR): en >50 % de los casos pleocitosis y/o hiperproteinorraquia.
2. Examen morfológico: se pueden detectar células hemofagocíticas en la médula ósea, bazo, ganglios linfáticos, a veces también en otros órganos o en el LCR (en casos de afectación del SNC). Son macrófagos que contienen en su citoplasma eritrocitos fagocitados, y a veces también otras células (p. ej. leucocitos, plaquetas) o sus fragmentos. Las células hemofagocíticas no son específicas de la LHH.
3. Otras pruebas: para el diagnóstico diferencial →más adelante.
Criterios diagnósticos
Diagnóstico molecular (detección de la mutación correspondiente) o cumplimiento de ≥5 de los 8 criterios:
1) fiebre ≥38,5 °C
2) esplenomegalia
3) citopenia en sangre periférica ≥2 de 3 líneas (hemoglobina <9 g/dl, plaquetas <100 000/µl, neutrófilos <1000/µl)
4) hipertrigliceridemia (en ayunas ≥3 mmol/l [265 mg/dl]) y/o hipofibrinogenemia (<1,5 g/l)
5) hiperferritinemia ≥500 µg/l (es el signo más característico y puede alcanzar valores superiores a los 70 000 µg/l; una ferritina baja descarta el diagnóstico de LHH)
6) hemofagocitosis en médula ósea, LCR o ganglios linfáticos
7) actividad disminuida de las células NK o su ausencia
8) concentración de sCD25 (cadena α del receptor de interleucina 2) ≥2400 U/ml. Parece que si la concentración de ferritina es >2000 ng/ml, se puede considerar suficiente el cumplimiento de 4 de los 6 criterios disponibles (ptos. 1-6).
Calculadora de probabilidad diagnóstica de LHH adquirida según los datos clínicos del enfermo individual (HScore) →http://saintantoine.aphp.fr/score/.
Diagnóstico diferencial
1) Sepsis: el estado más importante a diferenciar de la LHH (puede también coexistir) →Sepsis y shock séptico.
2) Otras causas de elevación de ferritina →Pruebas bioquímicas, hematológicas y de coagulación, incluida la enfermedad de Still (que a menudo induce la LHH).
3) Estados que imitan la LHH en el curso de las infecciones por microorganismos intracelulares (M. tuberculosis, Leishmania, rickettsias).
Procedimiento diagnóstico
Para el diagnóstico diferencial de las causas de las alteraciones particulares que constituyen los criterios diagnósticos, hay que realizar
1) pruebas de laboratorio: hemograma con evaluación citológica del frotis, recuento de reticulocitos, VHS, análisis bioquímicos (LDH, aminotransferasas, bilirrubina, creatinina, urea, electrólitos, proteína C-reactiva), análisis del sistema de coagulación, electroforesis de proteínas séricas, inmunoglobulinas, prueba de Coombs
2) hemocultivo, urocultivo, estudio de carga viral (VEB, entre otros) mediante PCR
3) examen neurológico; en caso de manifestaciones del SNC examen del LCR con valoración del frotis
4) ecografía y/o TC del bazo y del hígado, radiografía de tórax, eventualmente TC o RMN de cráneo
5) aspirado y biopsia de médula ósea
6) otras pruebas derivadas directamente de las indicaciones, incluidas las dirigidas hacia el linfoma (examen histológico de adenopatía, PET-TC)
7) pruebas funcionales de la actividad citotóxica de linfocitos y exámenes genéticos (dirigidos hacia la LHH primaria) en enfermos seleccionados.
TratamientoArriba
Realizado en un centro hematológico.
1. Tratamiento etiológico: incluye el tratamiento de la enfermedad subyacente y el tratamiento inmunosupresor, cuya intensidad y duración deben ajustarse a la situación del enfermo, estadio de la LHH y el control actual del estado hiperinflamatorio. Iniciar el tratamiento inmediatamente en caso de LHH grave con disfunción orgánica potencialmente mortal. Se utiliza el protocolo HLH-94 (etopósido, dexametasona, ciclosporina) +/– IGIV. En caso de afectación del SNC → metotrexato por vía intratecal. En los casos de LHH secundarios a una neoplasia, antes del tratamiento antineoplásico, se puede utilizar un glucocorticoide o, en caso de LHH grave, etopósido. En caso de linfoma, a la CHOP se puede añadir etopósido y considerar TPH para la consolidación. LHH durante la quimioterapia antineoplásica → glucocorticoides e IGIV. LHH secundaria a infección por VEB → considerar el rituximab. LHH secundaria a infección por VIH → tratamiento antirretroviral, glucocorticoides (eventualmente con IGIV), estudio para la detección de linfoma o infección. Tratamiento de SAM →Lupus eritematoso sistémico (LES). LHH en el curso de inmunoterapia por CAR-T o blinatumomab → tocilizumab; LHH inducida por inhibidores de puntos de control inmunitario → interrupción del tratamiento o glucocorticoides. Estados que se asemejan a la LHH en el curso de infecciones por microorganismos intracelulares → solo el tratamiento antimicrobiano adecuado.
2. Tratamiento sintomático: plasmaféresis, transfusión de componentes hemáticos, aislamiento protector, administración de fármacos antibacterianos, antifúngicos y antivirales, fármacos antipiréticos.
3. LHH refractaria y recidivante: en caso de resistencia al tratamiento según HLH-94 se pueden utilizar protocolos de quimioterapia utilizados en el tratamiento de linfomas, alemtuzumab, ruxolitinib y plasmaféresis, y luego alo-TPH. En caso de recidiva → repetir el tratamiento arriba mencionado, eventualmente intensificado, seguido de alo-TPH. El emapalumab está aprobado en EE. UU. para el tratamiento de la LHH refractaria y recidivante.
PronósticoArriba
La mortalidad en los enfermos no tratados es del 100 %, y en los adultos tratados del 20-88 %. El pronóstico de la LHH secundaria depende de la causa y es peor en caso de neoplasia maligna.
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