Granulomatosis con poliangitis

Definición y etiopatogeniaArriba

La granulomatosis con poliangitis (anteriormente granulomatosis de Wegener) es una inflamación granulomatosa necrotizante, que generalmente se localiza en las vías respiratorias superiores e inferiores, y vasculitis necrotizante que afecta principalmente a vasos pequeños y medianos (es decir, capilares, vénulas, arteriolas, arterias y venas). A menudo cursa con GN focal y segmentaria con características de necrosis y formación de semilunas, vasculitis ocular, inflamación de capilares pulmonares con hemorragia alveolar, y con inflamación granulomatosa y no granulomatosa fuera de los vasos sanguíneos. Puede adoptar una forma limitada, en particular del tracto respiratorio superior o inferior, o del ojo. En tales casos pueden no encontrarse características de vasculitis sistémica, pero si se observan cambios clínicos y patológicos idénticos a los cambios descritos en las vías respiratorias de enfermos con poliangitis granulomatosa, sobre todo con la presencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), deben incluirse en esta categoría.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

La enfermedad a menudo comienza con síntomas generales (fiebre inexplicable en ~50 %) y síntomas de vías respiratorias superiores (70 %), pulmonares (45 %) y renales (<20 %). El curso es variable: desde leve y lentamente progresivo (a menudo sin compromiso renal), hasta una rápida progresión con compromiso multiorgánico que amenaza la vida.

Manifestaciones en los órganos:

1) cambios en las vías respiratorias superiores: reducción de la permeabilidad de los conductos nasales, ulceraciones (pueden ser indoloras) de la mucosa (también en la boca), secreción abundante purulenta, hematopurulenta o hemorrágica, perforación del tabique nasal y destrucción del cartílago dando forma de nariz en silla de montar, síntomas de sinusitis crónica, ronquera, síntomas de obstrucción de vías respiratorias superiores causados por el desarrollo insidioso de una estenosis subglótica (en un 80 % irreversible debido a la cicatrización)

2) otitis media grave, a veces con pérdida de audición

3) cambios pulmonares (en ~90 %; en 1/3 de los enfermos son asintomáticos): se manifiestan con tos y hemoptisis (abundante en caso de hemorragia alveolar difusa), disnea y dolor pleural

4) cambios renales: GN (afecta a >70 % durante el curso de la enfermedad) que cursa con la clínica descrita en el síndrome nefrítico; en casos graves el curso es típico de GN rápidamente progresiva que conduce a una LRA; en <10 % de los casos se presenta una forma limitada solo a los riñones; la afectación simultánea de pulmones y riñones produce el síndrome pulmón-riñón

5) cambios oculares (en <50 %): escleritis y epiescleritis, conjuntivitis, uveítis, inflamación del conducto lagrimal, raramente pseudotumor orbital con exoftalmia y diplopía, neuritis óptica, vasculitis óptica (puede conducir a una ceguera irreversible)

6) cambios cutáneos (en un 40-60 %): principalmente púrpura palpable, raramente pápulas que pueden conducir a ulceraciones (especialmente en las extremidades) y nódulos subcutáneos, raramente necrosis

7) cambios en el aparato locomotor: dolor muscular y articular (en >50 %), raramente otros síntomas de artritis (a veces simétricos, pero sin erosiones ni deformidades)

8) cambios en el sistema nervioso (tardíos, aparecen en ~20 %): comúnmente mononeuritis multiple, más raramente polineuropatía periférica simétrica, ocasionalmente afectación del SNC

9) cambios en el tracto digestivo: dolor abdominal, diarrea y úlceras sangrantes

10) cambios en el sistema urogenital: úlceras sangrantes

11) cambios en el corazón (en <10 %): en su mayoría pericarditis exudativa, raramente angina de pecho, endocarditis o miocarditis.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio: aumento de la VHS y de la proteína C-reactiva, anemia normocítica leve, leucocitosis (a veces >20 000/µl), trombocitosis, rasgos de GN; anticuerpos PR3-ANCA en el suero (en un 80-90 %).

2. Pruebas de imagen: en radiografía y TC se describe imagen de rinosinusitis crónica, a menudo con destrucción ósea; en los pulmones por lo general infiltrados dispersos, que pueden desaparecer y cambiar de localización, nódulos con desintegración, cambios intersticiales en forma de manchas lineales.

3. Pruebas pulmonares funcionales: pueden demostrar obstrucción, con menor frecuencia restricción, con reducción de la TLco (en la hemorragia alveolar la TLco está aumentada).

4. Examen histológico: inflamación granulomatosa, necrosis y cambios inflamatorios en las paredes de los vasos (generalmente es difícil establecer el diagnóstico solo a base de la histopatología). Es de mayor utilidad la biopsia renal, pulmonar (transtorácica), de piel o de músculo.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se basa en la presencia de manifestaciones de las vías respiratorias altas y/o bajas, anticuerpos ANCA (generalmente PR3-ANCA; en el 5 % de los casos los ANCA no se presentan) en una persona con cambios pulmonares característicos y/o del sedimento de orina, así como ante la presencia de una histopatología típica (biopsia del órgano afectado, preferiblemente de las vías respiratorias superiores o del riñón). Criterios de clasificación según ACR/EULAR (2022) →tabla 1.

Diagnóstico diferencial

1) Otras causas de síndrome pulmón-riñón: poliangitis microscópica (más común), vasculitis granulomatosa eosinofílica, vasculitis crioglobulinémica, vasculitis asociada a IgA (púrpura de Schönlein-Henoch, raramente), otras inflamaciones de vasos pequeños (p. ej. enfermedad del suero, LES), vasculitis asociada a anticuerpos anti-MBG.

2) Otras causas de hemorragia alveolar difusa (excepto vasculitis) →Hemorragia alveolar difusa.

3) Poliarteritis nodosa.

4) GN con formación de semilunas sin depósitos inmunes, asociada al uso de fármacos.

TratamientoArriba

Reglas generales

1. En la fase aguda de la enfermedad se utiliza la terapia de inducción de la remisión y después la terapia de mantenimiento.

2. La elección del tratamiento depende del cuadro clínico y gravedad de la enfermedad.

Tratamiento en la fase aguda de la enfermedad (inducción de remisión)

1. Forma grave (afectación vascular que peligra la vida o la función de los órganos, p. ej. hemorragia alveolar, glomerulonefritis, afectación de los vasos del SNC, mononeuropatía multifocal, afectación cardíaca, isquemia intestinal o de las extremidades): el tratamiento de elección es el rituximab con un glucocorticoide. Si rituximab no está disponible, se utiliza ciclofosfamida.

1) Rituximab iv. 375 mg/m2 de la sc. 1 × semana durante 4 semanas (eventualmente 1 g 2 veces con un intervalo de 2 semanas). Se prefiere en lugar de ciclofosfamida especialmente en situaciones de riesgo elevado de infección y en enfermos jóvenes que planifican la reproducción (sobre todo mujeres). Se sugiere la profilaxis de la infección por Pneumocystis jiroveci administrando cotrimoxazol (durante el tratamiento con rituximab y ≥6 meses después de la administración de la última dosis).

2) Ciclofosfamida iv. en pulsos de 15 mg/kg (máx. 1200 mg/d), los primeros 3 pulsos cada 2 semanas, a continuación ≥3 pulsos cada 3 semanas; en caso de insuficiencia renal y en enfermos de edad avanzada se debe disminuir la dosis de manera pertinente (→tabla 2). Como alternativa, se puede administrar VO 2 mg/kg/d (máx. 200 mg/d). En la mayoría de los enfermos se recomienda una profilaxis simultánea de la infección por P. jiroveci administrando cotrimoxazol (hasta ≥3 meses después de la finalización del tratamiento con ciclofosfamida). La dosis total acumulada de ciclofosfamida durante toda la vida no debe superar 25 g.

3) Glucocorticoides: metilprednisolona iv. en pulsos de 500-1000 mg/d (250-500 mg/d según BSR) durante 2-3 días o prednisona ~1 mg/kg/d VO (normalmente máx. 75 mg/d; u otro glucocorticoide a dosis equivalente), disminuyendo la dosis de manera gradual cada 1-2 semanas (se puede reducir en el 50 % ya después de 1 semana, lo que disminuye la frecuencia de complicaciones infecciosas y la dosis acumulada de glucocorticoide; el objetivo es administrar 5-7,5 mg/d después de 4-5 meses de tratamiento).

4) Avacopan: se puede considerar en combinación con rituximab o ciclofosfamida en vez de glucocorticoide para evitar los efectos adversos de este último.

PERSPECTIVA CHILENA

El avacopan no se utiliza en Chile.

5) Plasmaféresis: no asociar de rutina a la farmacoterapia de inducción de la remisión en enfermos graves, incluidos aquellos con glomerulonefritis o hemorragia alveolar difusa. Se puede considerar (normalmente recambio de 60 ml/kg de plasma [~4 l] cada 2 días durante los primeros 14 días) en casos individuales junto con el tratamiento de inducción, sobre todo en pacientes con enfermedad por membrana basal, alto riesgo de nefropatía terminal (niveles de creatinina >300 µmol/l, según el ritmo de pérdida de la función renal, la respuesta al tratamiento de inducción y la tolerancia a infecciones graves), y como tratamiento de rescate en enfermos que no responden al tratamiento de inducción.

En casos refractarios (falta de mejoría después de 4 semanas de tratamiento o una mejoría <50 % después de 6 semanas valorada según las escalas de actividad de la enfermedad validadas) cambiar rituximab por ciclofosfamida (o ciclofosfamida por rituximab). En ambos casos se debe considerar la asociación de inmunoglobulinas iv. (IGIV).

2. Forma no grave (sin compromiso vital ni de función de órganos, p. ej. rinosinusitis, asma, síntomas sistémicos leves, afectación cutánea no complicada, artritis leve): rituximab con glucocorticoide (rituximab puede ser el fármaco de elección en enfermos con disfunción hepática o renal, cuando se sospecha que el enfermo no se adhiera a las recomendaciones, o en caso de recidiva durante el tratamiento con metotrexato) o metotrexato (en caso de afectación de la cavidad nasal y de los senos paranasales [sin afectación del olfato ni sordera], piel [sin ulceraciones], músculos esqueléticos, lesiones pulmonares [nódulos sin lisis, sin hemoptisis]) inicialmente a dosis de 15 mg/semana VO, junto con glucocorticoides (a dosis señalada anteriormente o menor). La dosis se incrementa de forma gradual hasta 25 mg/semana. Se puede considerar la ciclofosfamida (como en la forma grave), micofenolato de mofetilo (hasta 3 g/d), azatioprina (hasta 2 mg/d), eventualmente glucocorticoide en monoterapia.

Tratamiento de mantenimiento

Después de lograr la remisión clínica utilizar glucocorticoides a dosis gradualmente disminuidas (5 mg/d después de 4-5 meses) durante 1-2 años (en enfermos con PR3-ANCA persistentes durante ≥2 años; avacopan durante ≤6-12 meses) en combinación con uno de los siguientes fármacos (en orden de preferencia):

1) rituximab 500 mg cada 6 meses (probablemente previene recaídas con mayor eficacia); durante el tratamiento, vigilar la concentración de inmunoglobulinas: en caso de hipogammaglobulinemia (<3 g/l) y recurrencia de infecciones graves considerar el uso de IGIV

2) metotrexato (≤25 mg/semana), azatioprina (2 mg/kg/d)

3) micofenolato de mofetilo (2 g/d; probablemente menos eficaz que azatioprina); leflunomida (20 mg/d; menos segura que metotrexato).

La administración crónica de cotrimoxazol puede reducir el riesgo de recaída y, en enfermos que utilizan rituximab, también el riesgo de infección por P. jiroveci. En enfermos con afectación nasal y colonización por S. aureus se utiliza un antibiótico local, p. ej. mupirocina durante 7 días.

Tratamiento de recaída

En enfermos con recaída grave que en el tratamiento de mantenimiento no reciben rituximab considerar su introducción, y en aquellos que experimentan recaída grave durante el mantenimiento con rituximab, considerar la ciclofosfamida. En enfermos con recaída leve se debe aumentar la dosis de glucocorticoide y cambiar el inmunosupresor.

PronósticoArriba

El tratamiento con ciclofosfamida y glucocorticoides proporciona una remisión en >90 % de los enfermos, y >80 % sobrevive a los 8 años. Las recaídas se producen en un 20-50 % de los enfermos a los 5 años; después de la finalización del tratamiento inmunosupresor se presentan generalmente en el primer año. La elevación o los títulos mantenidos de ANCA (sobre todo de PR3-ANCA) se asocian a un mayor riesgo de recaída. La causa de la muerte suele ser una complicación de la enfermedad (insuficiencia renal o respiratoria) o del tratamiento (infección grave).

TABLAS