Granulomatosis con poliangitis

Referencias bibliográficas básicas

Definición y etiopatogeniaArriba

La granulomatosis con poliangitis (anteriormente granulomatosis de Wegener) es una inflamación granulomatosa necrotizante, que generalmente se localiza en las vías respiratorias superiores e inferiores, y vasculitis necrotizante que afecta principalmente a vasos pequeños y medianos (es decir capilares, vénulas, arteriolas, arterias y venas). A menudo cursa con GN focal y segmentaria con características de necrosis y formación de semilunas, vasculitis ocular, inflamación de capilares pulmonares con hemorragia alveolar, y con inflamación granulomatosa y no granulomatosa fuera de los vasos sanguíneos. Puede adoptar una forma limitada, en particular del tracto respiratorio superior o inferior, o del ojo. En tales casos pueden no encontrarse características de vasculitis sistémica, pero si se observan cambios clínicos y patológicos idénticos a los cambios descritos en las vías respiratorias de enfermos con poliangitis granulomatosa, sobre todo con la presencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), deben incluirse en esta categoría.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

La enfermedad a menudo comienza con síntomas generales (fiebre inexplicable en ~50 %) y síntomas de vías respiratorias superiores (70 %), pulmonares (45 %) y renales (<20 %). El curso es variable: desde leve y lentamente progresivo (a menudo sin compromiso renal), hasta una rápida progresión con compromiso multiorgánico que amenaza la vida.

Manifestaciones en los órganos:

1) cambios en las vías respiratorias superiores: reducción de la permeabilidad de los conductos nasales, ulceraciones (pueden ser indoloras) de la mucosa (también en la boca), secreción abundante purulenta, hematopurulenta o hemorrágica, perforación del tabique nasal y destrucción del cartílago dando forma de nariz en silla de montar, síntomas de sinusitis crónica, ronquera, síntomas de obstrucción de vías respiratorias superiores causados por el desarrollo insidioso de una estenosis subglótica (en un 80 % irreversible debido a la cicatrización)

2) otitis media grave, a veces con pérdida de audición

3) cambios pulmonares (en ~90 %; en 1/3 de los enfermos son asintomáticos): se manifiestan con tos y hemoptisis (abundante en caso de hemorragia alveolar difusa), disnea y dolor pleural

4) cambios renales: GN (afecta a >70 % durante el curso de la enfermedad) que cursa con la clínica descrita en el síndrome nefrítico; en casos graves el curso es típico de GN rápidamente progresiva que conduce a una AKI; en <10 % de los casos se presenta una forma limitada solo a los riñones; la afectación simultánea de pulmones y riñones produce el síndrome pulmón-riñón5) cambios oculares (en <50 %): escleritis y epiescleritis, conjuntivitis, uveítis, inflamación del conducto lagrimal, raramente pseudotumor orbital con exoftalmia y diplopía, neuritis óptica, vasculitis óptica (puede conducir a una ceguera irreversible)

6) cambios cutáneos (en un 40-60 %): principalmente púrpura palpable, raramente pápulas que pueden conducir a ulceraciones (especialmente en las extremidades) y nódulos subcutáneos, raramente necrosis

7) cambios en el aparato locomotor: dolor muscular y articular (en >50 %), raramente otros síntomas de artritis (a veces simétricos, pero sin erosiones ni deformidades)

8) cambios en el sistema nervioso (tardíos, aparecen en ~20 %): comúnmente mononeuritis multiple, más raramente polineuropatía periférica simétrica, ocasionalmente afectación del SNC

9) cambios en el tracto gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea y úlceras sangrantes

10) cambios en el sistema urogenital: úlceras sangrantes

11) cambios en el corazón (en <10 %): en su mayoría pericarditis exudativa, raramente angina de pecho, endocarditis o miocarditis.

Diagnóstico  Arriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio: aumento de la VHS y de la proteína C-reactiva, anemia normocítica leve, leucocitosis (a veces >20 000/µl), trombocitosis, rasgos de GN; anticuerpos PR3 ANCA en el suero (en un 80-90 %).

2. Pruebas de imagen: en radiografíaTC se describe imagen de rinosinusitis crónica, a menudo con destrucción ósea; en los pulmones por lo general infiltrados dispersos, que pueden desaparecer y cambiar de localización, nódulos con desintegración, cambios intersticiales en forma de manchas lineales.

3. Pruebas de función pulmonar: pueden demostrar obstrucción, con menor frecuencia restricción, con reducción de la TLco (en la hemorragia alveolar la TLco está aumentada).

4. Examen histológico: inflamación granulomatosa, necrosis y cambios inflamatorios en las paredes de los vasos (generalmente es difícil establecer el diagnóstico solo a base de la histopatología). Es de mayor utilidad la biopsia renal, pulmonar (transtorácica), de piel o de músculo.

Criterios diagnósticos

Ante la presencia de una histopatología típica (biopsia del órgano afectado, preferiblemente de las vías respiratorias superiores o del riñón) en una persona con cambios pulmonares característicos y/o del sedimento de orina y la presencia de ANCA (generalmente PR3 ANCA). Los ANCA no se presentan en el 5 % de los casos.

Diagnóstico diferencial  

1) Otras causas de síndrome pulmón-riñón: poliangitis microscópica (más común), vasculitis granulomatosa eosinofílica, vasculitis crioglobulinémica, vasculitis asociada a IgA (púrpura de Schönlein-Henoch, raramente), otras inflamaciones de vasos pequeños (p. ej. enfermedad del suero, LES), vasculitis asociada a anticuerpos anti-MBG.

2) Otras causas de hemorragia alveolar difusa (excepto vasculitis)Hemorragia alveolar difusa.

3) Poliarteritis nodosa.

4) GN con formación de semilunas sin depósitos inmunes, asociada al uso de fármacos.

TratamientoArriba

Reglas generales

1. En la fase aguda de la enfermedad se utiliza la terapia de inducción de la remisión y después la terapia de mantenimiento.

2. La elección del tratamiento depende del cuadro clínico y gravedad de la enfermedad.

Tratamiento en la fase aguda de la enfermedad (inducción de remisión)

1. Fármacos/métodos utilizados

1) Ciclofosfamida iv. pulsos de 15 mg/kg (máx. 1200 mg/d), los 3 primeros pulsos cada dos semanas, luego 3-6 pulsos cada 3 semanas (un total de 3-6 meses). Alternativamente VO 2 mg/kg/d (máx. 200 mg/d), sin embargo, debido a la menor toxicidad y a la dosis acumulativa se prefiere la forma iv. (la dosis total acumulativa de ciclofosfamida no debe exceder 25 g durante toda la vida). En caso de insuficiencia renal y en enfermos de edad mayor, reducir la dosis →tabla 17.8-1. En la mayoría de los enfermos pautar profilaxis frente a la infección por Pneumocystis jiroveci que se mantendrá hasta ≥3 meses tras finalizar el tratamiento con ciclofosfamida (cotrimoxazol y, en caso de intolerancia o alergia a este, dapsona o atovaquona).

2) Rituximab a dosis de 375 mg/m2 de la sc. 1 × semana durante 4 semanas o 1 g 2 × con un intervalo de 2 semanas; es tan eficaz como la ciclofosfamida, puede ser de elección en situaciones de mayor riesgo de infecciones y en enfermos jóvenes que desean tener hijos; puede ser más eficaz que ciclofosfamida en enfermos con recaída de la enfermedad, así como con PR3 ANCA. La mayoría de los expertos aconseja pautar profilaxis frente a la infección por P. jiroveci durante el tratamiento con rituximab y 6 meses después de la administración de la última dosis (cotrimoxazol).

3) Glucocorticoides: prednisona 1 mg/kg/d VO (normalmente máx. 60 mg) u otro glucocorticoide a dosis equivalente con reducción gradual (cada 1-2 semanas, es posible reducirla en 1/2 ya después de 1 semana, lo que disminuye el riesgo de complicaciones infecciosas, así como la dosis total de glucocorticoides; objetivo 7,5-10 mg/d pasados 3-5 meses del tratamiento). En casos graves, utilizar metilprednisolona iv. en pulsos de 500-1000 mg/d (250-500 mg/d según la BSR) durante los primeros 2-3 días.

 4) Plasmaféresis: no se recomienda pautar de manera rutinaria en la inducción de la remisión en enfermos con síntomas graves, ya que no disminuye el riesgo de insuficiencia renal terminal ni de muerte en aquellos casos que cursan con disfunción renal progresiva (TFGe <50 ml/min/1,73 m2) o con hemorragia alveolar difusa. Valorar de manera individual, junto con el tratamiento de inducción. El esquema utilizado normalmente consiste en un recambio de plasma 60 ml/kg (en general 4 l) cada 2 días durante los primeros 14 días.

2. Enfermos sin riesgo de insuficiencia orgánica (sin alteración de la función renal, afectación de meninges, corazón, intestinos, órbitas, neuropatía multifocal, hemorragia alveolar, destrucción del tejido cartilaginoso o tejido óseo): en lugar de una inducción de la remisión estándar con ciclofosfamida o rituximab, considerar el metotrexato (en caso de afectación de la cavidad nasal y de los senos paranasales [sin afectación del olfato ni sordera], piel [sin ulceraciones], músculos esqueléticos, cambios pulmonares [nódulos sin lisis, sin hemoptisis]) VO inicialmente a dosis de 15 mg/semana, junto con glucocorticoides (a dosis señalada anteriormente o menor). La dosis se incrementa de forma gradual hasta los 25-30 mg/semana durante 1-2 meses o el micofenolato de mofetilo (hasta 3 g/d).

3. Resistencia al tratamiento (sin mejoría pasadas 4 semanas del tratamiento o pasadas 6 semanas mejoría <50 % según las escalas validadas BVASv3 o BVAS/WG, o enfermedad crónicamente activa [presencia de ≥1 mayor o 3 menores criterios de la escala de la actividad de la enfermedad] pasadas ≥12 semanas del tratamiento): si no se consigue remisión con el tratamiento con ciclofosfamida, se utiliza el rituximab, y si se ha utilizado el rituximab para la inducción de la remisión, se debe administrar ciclofosfamida. Si se mantiene la actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento convencional, administrar IGIV (2 g/kg repartido en 5 días).

4. Recaída de la enfermedad: grave con riesgo de insuficiencia orgánica o de muerte → tratamiento de inducción como en el 1.er episodio de la enfermedad; recaída leve sin riesgo de insuficiencia orgánica o de muerte → además de aumentar la dosis de glucocorticoides habitualmente también modificación del tratamiento inmunosupresor.

5. Insuficiencia renal terminal: terapia de reemplazo renal.

Tratamiento de mantenimiento  

Después de lograr la remisión clínica (especialmente en enfermos con PR3 ANCA persistentes), durante ≥2 años (duración óptima desconocida) utilizar glucocorticoides a dosis de 5-7,5 mg/d en combinación con uno de los siguientes fármacos:

1) rituximab a dosis de 0,5-1 g cada 4-6 meses (probablemente previene recaídas con mayor eficacia, <10 %/año); durante el tratamiento, monitorizar la concentración de inmunoglobulinas  

2) azatioprina (2 mg/kg/d), metotrexato (25-30 mg/semana) o MFM (2 g/d, probablemente menos eficaz que la azatioprina); también puede ser eficaz la leflunomida (20 mg/d), pero es menos segura que el metotrexato.

La administración crónica de cotrimoxazol puede reducir el riesgo de recaída y, en enfermos que utilizan rituximab, también el riesgo de infección por P. jiroveci. En enfermos con afectación nasal y colonización por S. aureus se utiliza un antibiótico local, p. ej. mupirocina durante 7 días.

PronósticoArriba

El tratamiento con ciclofosfamida y glucocorticoides proporciona una remisión en >90 % de los enfermos, y >80 % sobrevive a los 8 años. La recaída ocurre generalmente dentro del primer año después del cese de la terapia inmunosupresora, en 30-50 % de los enfermos dentro de los siguientes 5 años, a menudo 12-18 meses después del cese de la terapia inmunosupresora. Los factores de riesgo de recaída incluyen la elevación o los títulos persistentemente positivos de PR3 ANCA y el compromiso pulmonar. La causa de la muerte suele ser una complicación de la enfermedad (insuficiencia renal o respiratoria) o del tratamiento (infección grave).

TABLASArriba

Tabla 17.8-1. Dosificación de ciclofosfamida iv. dependiendo de la edad y de la función renal

Edad (años)

Concentración de creatinina

 

<300 µmol/l

300-500 µmol/l

 

<60

15 mg/kg

12,5 mg/kg

 

60-70

12,5 mg/kg

10 mg/kg

 

>70

10 mg/kg

7,5 mg/kg