Hepatitis B crónica

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

La prevalencia del VHB muestra una notable variación en América Latina y el Caribe. En 2005, varió entre >2 % en América Central y en la región tropical de América Latina, y un 2-4 % en el Caribe, los Andes y el sur de América Latina. Entre 1990 y 2005 se notó un descenso en la misma, posiblemente debido a la propagación de la vacuna contra VHB.

Las observaciones indican la presencia de VHD asociado a VHB en la región amazónica. Según los datos de un estudio realizado en Colombia, el 5,2 % de los casos positivos para VHB fueron simultáneamente positivos para VHD (de los cuales solo uno se informó fuera de esta región).

Un análisis demostró que en 9 de los 19 países americanos estudiados (47 %) se ofrecen pruebas gratuitas de detección del VHB y VHC a todos los ciudadanos, mientras que 5 de ellos (26 %) las ofrecen solo a grupos de riesgo particulares; el diagnóstico del VHB y VHC es obligatorio para grupos de riesgo específicos en el 15 % de los países.

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIAArriba

La hepatitis B crónica es una enfermedad caracterizada por el desarrollo de lesiones necrótico-inflamatorias debido a una infección persistente por el VHB (presencia de HBsAg >6 meses) →Hepatitis B aguda. El ADN del VHB se integra al genoma del hepatocito y de otras células. Está presente también en forma episomal, cccADN del VHB, el cual constituye la matriz para la replicación del VHB. La infección crónica es causa de cirrosis y hepatocarcinoma.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURALArriba

1. Manifestaciones: inicialmente suele ser asintomática, la mayoría de los enfermos no experimenta molestias durante mucho tiempo. Síntomas: el más frecuente es el cansancio, también es bastante frecuente el estado de ánimo bajo. Signos

1) con frecuencia: hepatomegalia leve, en casos más graves ictericia leve (permanente o periódica)

2) en algunos pacientes los primeros signos están relacionados con:

a) cirrosis hepática →Cirrosis hepática e hipertensión portal (esplenomegalia, entre otros) ya desarrolladas

b) complicaciones extrahepáticas causadas por la presencia de inmunocomplejos como una poliarteritis nudosa, vasculitis leucocitoclástica, glomerulonefritis.

2. Historia natural: depende de la dinámica de la fibrosis que evoluciona a cirrosis hepática. En el caso de que persista la infección activa, se pueden observar reagudizaciones periódicas, que se asemejan a la hepatitis aguda (aumento de ALT >10 × LSN, ≥2 veces por encima del valor de base observado antes). Después de la fase de infección crónica HBeAg-positiva: alta concentración de HBsAg(+), HBeAg(+), viremia VHB alta (ADN >107 UI/ml), con la actividad de ALT normal o levemente aumentada, se presenta la fase de hepatitis crónica HBeAg-positiva (menor concentración del ADN del VHB, elevación periódica de la actividad de ALT, un grado variable de lesiones necrótico-inflamatorias y fibrosis). Esta etapa puede durar muchas semanas o incluso meses y terminar con la desaparición del HBeAg y con la seroconversión a positividad anti-HBe (en un 2-15 % de los enfermos, en ~4 % serorreversión). Cuanto más frecuentes son los períodos de reagudización, más intensa es la fibrosis hepática. En la infección crónica HBeAg-negativa (antes: estado de portador inactivo de VHB) las lesiones histopatológicas dependen de la frecuencia y “profundidad” de las alteraciones sufridas en la etapa anterior. Raramente (1-3 %/año) desaparece el HBsAg con formación de anticuerpos anti-HBs. La infección por VHB también puede manifestarse en forma de hepatitis crónica HBeAg-negativa con presencia de los anti-HBe y concentración variable del ADN del VHB, así como un grado variable de actividad de ALT y de la intensidad de las lesiones histopatológicas en el hígado. Son típicas las reagudizaciones periódicas con empeoramiento de las lesiones inflamatorias en el hígado (aumento repentino y grande de la actividad de ALT, los denominados picos de ALT) que conducen al aumento de la fibrosis hepática y a la progresión de la cirrosis, generalmente subclínicos, o a veces con síntomas similares a los de la hepatitis B aguda (incluida la presencia de anticuerpos anti-HBc IgM en suero, lo que puede conducir al diagnóstico erróneo de hepatitis B aguda). En la infección latente (HBsAg-negativa): el ADN del VHB normalmente es indetectable o su concentración es muy baja (incluso muchos años después de la pérdida de HBsAg); presencia de anticuerpos anti-HBc, también pueden detectarse anticuerpos anti-HBs. La desaparición de los HBsAg reduce el riesgo de cirrosis e insuficiencia hepática, pero no reduce el riesgo de hepatocarcinoma. La inmunosupresión (sobre todo debida al tratamiento biológico o quimioterapia) puede ocasionar la reactivación del virus, debido a la presencia de cccADN del VHB.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

La prevalencia global en regiones central y tropical de América Latina está por debajo del 2 %. La prevalencia de hepatitis B en diferentes comunidades indígenas según los estudios fue del 1,4 % entre los Nahuas de México y del 34 % entre los Japrerias de Venezuela.

Los genotipos circulantes de hepatitis B son: F en Venezuela , Argentina y Paraguay, H y A en México y F, A y A1 en el Amazonas brasileño.

DIAGNÓSTICOArriba

Criterios diagnósticos de varias fases de la infección crónica por VHB →tabla 1.

Exploraciones complementarias

1. Identificación del agente etiológico

1) Pruebas serológicas: en el suero se detecta HBsAg (también se realiza la determinación cuantitativa, qHBsAg) y anti-HBc en clase IgG (anti-HBc total). En función de la fase de la enfermedad, se puede detectar también HBeAg o anti-HBe. También se puede determinar la concentración de HBcrAg (guarda relación con el ADN del VHB en suero y el cccADN del VHB).

2) Pruebas moleculares: de manera rutinaria se determina la concentración de ADN del VHB en suero, y más raramente el genotipo del VHB. La determinación de ARN del VHB en suero (se correlaciona con la actividad de cccADN del VHB; no se determina de rutina) es una prueba nueva.

2. Otras pruebas de laboratorio: antes de que se produzcan complicaciones, los resultados de las pruebas con frecuencia son normales. Lo más habitual es un ligero incremento de la actividad de las aminotransferasas (<100 UI; ALT >AST; en los casos más graves hiperbilirrubinemia).

3. Valoración no invasiva de la fibrosis hepática: elastografía, en la mayoría de las personas infectadas es suficiente para evaluar las indicaciones de tratamiento antiviral o vigilancia de la gravedad de la enfermedad.

4. Estudio histológico del hígado (biopsia): con el fin de valorar el grado de fibrosis y de hepatitis. Se observa la infiltración por células mononucleares (linfocitos) en los espacios porta, necrosis hepatocitaria, fibrosis. La intensidad de la fibrosis puede valorarse de manera no invasiva, pero la biopsia es el método de referencia.

Diagnóstico diferencial

1) hepatitis aguda, hepatitis C crónica o coexistencia de la infección por VHD (hepatitis D)

2) hepatitis autoinmune, colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria

3) daño hepático inducido por fármacos, hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica

4) enfermedad de Wilson, hemocromatosis hereditaria, cirrosis hepática.

TRATAMIENTOArriba

Recomendaciones generales

Prohibida la ingesta de alcohol (aumenta el daño hepático y acelera la progresión a cirrosis). Los enfermos susceptibles a sufrir una hepatitis A deben ser vacunados contra el VHA. No hay contraindicaciones para continuar con la actividad profesional (excepto en aquellos empleos de carga física particularmente intensa), efectuar actividades recreativas y practicar deporte.

Tratamiento antiviral

1. Objetivo: erradicación del VHB, actualmente es irrealizable a causa de la insensibilidad de la forma episomal cccADN del VHB al tratamiento disponible, por lo que se debe intentar alcanzar la supresión completa de la replicación del VHB (confirmada mediante una prueba PCR en tiempo real) seguida de la eliminación del HBsAg y aparición de anticuerpos anti-HBs con el fin de prevenir el desarrollo de cirrosis y del carcinoma hepatocelular. Los objetivos particulares dependen del estadio de las lesiones

1) inflamación crónica sin cirrosis: regresión, eventualmente detención o retraso en la evolución de las lesiones inflamatorias y de la fibrosis del hígado

2) cirrosis compensada: retrasar el progreso a una cirrosis descompensada

3) cirrosis descompensada y contraindicaciones para el trasplante hepático: prolongar la supervivencia

4) manifestaciones extrahepáticas de la infección por VHB: detención o regresión.

Objetivos intermedios

1) normalización de los marcadores bioquímicos de la hepatitis

2) en enfermos HBeAg (+): seroconversión a la positividad de anti-HBe.

2. Indicación de tratamiento. Tanto en los enfermos HBeAg(+) como en los HBeAg(–) se precisa documentar la presencia del HBsAg durante ≥6 meses y cumplir (de manera simultánea) ≥2 de entre los 3 criterios:

1) ADN del VHB >2000 UI/ml (~10 000 copias/ml)

2) ALT >LSN

3) hallazgos histológicos en el hígado compatibles con rasgos de hepatitis crónica o con fibrosis (a fin de valorar el grado de fibrosis pueden utilizarse métodos elastográficos [un resultado >7,0 kPa indica una fibrosis significativa y permite clasificar al enfermo a un programa farmacológico sin utilizar la biopsia]; en caso de coexistencia de otras hepatopatías o cuando se producen discrepancias entre el resultado de la elastografía y el estado clínico, el método de referencia sigue siendo el examen histológico de la biopsia hepática).

En enfermos con antecedentes familiares de CHC y/o cirrosis de etiología desconocida realizar una biopsia hepática y en caso de rasgos de hepatitis crónica inmediatamente comenzar el tratamiento. Tratar de inmediato también a los pacientes diagnosticados de cirrosis, con cualquier nivel de viremia de VHB detectable.

Se recomienda el tratamiento de la prevención de recaídas antes o durante el tratamiento quimioterapéutico o inmunosupresor en casos de riesgo de reactivación moderado o alto en todos los pacientes en los que se haya confirmado la positividad de HBsAg o solo de los anti-HBc, incluso en los casos con ADN del VHB indetectable (principios del tratamiento →más adelante). El tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa se mantiene durante la inmunosupresión y al menos 6 meses tras su finalización, y en caso de fármacos de alto riesgo de reactivación se debe prolongar hasta 12 meses.

3. Fármacos

Interferones α (VSc, no inducen la resistencia del HBV): IFN-α2a , IFN-α2b y pegilado (Peg-IFN-α2a). El fármaco de elección entre los interferones es el Peg-IFN-α2a (administrado durante 48 semanas 1 × semana). Contraindicaciones: enfermedades autoinmunes (incluida la insuficiencia tiroidea sin tratamiento), depresión mayor (resistente al tratamiento), insuficiencia cardíaca avanzada, cirrosis hepática descompensada, estado postrasplante orgánico, trombocitopenia (<100 000/µl), embarazo. Efectos adversos: los más frecuentes son los síntomas pseudogripales, cansancio, disminución del apetito, pérdida de peso corporal o caída transitoria del cabello; menos frecuentes: mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia), inquietud, irritabilidad, depresión (también ideación suicida).

Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos y nucleótidos (análogos de nucleósidos/nucleótidos, NRTI; utilizados VO): adefovir, entecavir, lamivudina, disoproxilo de tenofovir, alafenamida de tenofovir y telbivudina. En principio son bien tolerados, ocasionan nefrotoxicidad raras veces y solo en el caso de adefovir y tenofovir (es necesario monitorizar la función renal). Los NRTI de elección son el entecavir y el tenofovir. La lamivudina no debe ser el fármaco de elección porque con mucha frecuencia (hasta un 70 % tras 5 años) provoca la selección de cepas resistentes, genera resistencia a otros NRTI, limita la posibilidad de utilizarlos y aumenta el riesgo de propagación de infecciones por cepas farmacorresistentes.

4. Principios y duración del tratamiento

Enfermos no tratados hasta el momento → Peg-IFN-α2a en monoterapia (1 × semana). En el caso del fracaso o suspensión del tratamiento (si todavía existen indicaciones) administrar entecavir, disoproxilo o alafenamida de tenofovir. Los NRTI son los fármacos de elección en enfermos con contraindicaciones para el tratamiento con IFN (incluidos los pacientes con cirrosis hepática descompensada).

PERSPECTIVA ARGENTINA

Debido a la falta de disponibilidad de Peg-IFN-α2a en Argentina, el tratamiento queda limitado a tenofovir disoproxilo o alafenamida y entecavir.

Sospecha de resistencia en enfermos tratados con los NRTI → es necesario realizar las pruebas dirigidas a detectar las mutaciones específicas del VHB. En caso de confirmar la resistencia al fármaco administrado, sustituirlo por otro NRTI fuerte (independientemente del estatus de HBeAg/anti-HBeAg): lamivudina o entecavir → disoproxilo o alafenamida de tenofovir; adefovir o tenofovir → entecavir. En pacientes con respuesta virológica parcial, considerar añadir otro NRTI al ya administrado; siempre se debe considerar el tratamiento con Peg-IFN-α2a.

Enfermos con cirrosis hepática y el ADN del VHB detectable deben ser tratados con urgencia (independientemente del nivel de viremia y de la actividad de ALT) → entecavir, disoproxilo o alafenamida de tenofovir.

Enfermos candidatos al trasplante hepático → administrar urgentemente entecavir (1 mg/d) o disoproxilo o alafenamida de tenofovir y después del trasplante (si el ADN del VHB es detectable) continuar el tratamiento por tiempo indefinido.

Duración del tratamiento: el tratamiento con Peg-IFN-α2a se realiza durante 48 semanas. No existen criterios inequívocos para finalizar el tratamiento con los NRTI. Se considera que en pacientes HBeAg(+) es la seroconversión del antígeno "e", que se mantiene durante 12 meses de tratamiento ininterrumpido con la normalización de la actividad de ALT y viremia <2000 UI/ml. En enfermos HBeAg(–) el único criterio serológico de la eficacia del tratamiento es la desaparición de HBsAg y la aparición de anti-HBs. Dicho efecto se produce en pocas ocasiones, por lo cual el tratamiento debe llevarse a cabo de manera continua (con determinación de HBsAg y ADN del VHB cada 3-6 meses). En enfermos inicialmente HBeAg(+), en caso de suspender el tratamiento con los NRTI, cada 3-6 meses se deben determinar: ADN del VHB, HBeAg y anti-HBe, y cada 12 meses HBsAg. El intento de suspender los fármacos no siempre culmina con éxito, frecuentemente el tratamiento se prolonga durante varios años o incluso durante toda la vida. Las guías de la EASL (2017) admiten un intento de suspender el tratamiento con NRTI en enfermos HBeAg(–) sin cirrosis hepática que reciben NRTI durante ≥3 años, con ADN del VHB indetectable. En estos casos, recomiendan vigilar al paciente de forma estricta.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

En Chile y en población indígena de América Latina predomina el genotipo F y H, en Argentina los genotipos A y F.

VigilanciaArriba

Observación orientada a la detección precoz del carcinoma hepatocelular →Hepatocarcinoma

Observación de la tolerancia al tratamiento antiviral

1. Tratamiento con IFN: controlar el recuento de leucocitos, neutrófilos y plaquetas después de la primera semana y luego cada 4 semanas. Si bajan, se debe reducir la dosis u omitir una toma. En caso de leucopenia, neutropenia o trombocitopenia graves (<2 % de los enfermos) hay que interrumpir el tratamiento. Controlar la ALT cada 4 semanas, mientras que la TSH cada 12 semanas.

2. Tratamiento con NRTI: durante el tratamiento con tenofovir controlar la concentración de creatinina sérica y la eliminación de fosfatos con la orina cada 3 meses (con mayor frecuencia en los enfermos con lesión renal). El tratamiento suele ser muy bien tolerado y seguro. La suspensión del tratamiento con NRTI puede provocar la agudización de la enfermedad y recidiva de la viremia, por lo cual en este grupo de enfermos es necesario controlar estrictamente la actividad de ALT y los parámetros clínicos (inicialmente cada 4 semanas) y, en caso del aumento de la actividad de ALT, determinar el ADN del VHB y considerar repetir el tratamiento.

ComplicacionesArriba

1. Cirrosis hepática: se desarrolla a los 5 años de seguimiento en un 8-20 % de los enfermos con hepatitis B crónica. Factores de riesgo: replicación intensa del VHB, infección acompañante por VHC y VIH, edad mediana o avanzada, sexo masculino, reagudizaciones frecuentes, ingesta de alcohol.

2. Hepatocarcinoma: aparece tanto en enfermos con cirrosis (2,2 % de los enfermos/año en cirrosis compensada, hasta 10 %/año en cirrosis descompensada), como sin cirrosis (0,1 %/año). Es más frecuente en enfermos >45 años de edad, HBeAg(+), con antecedentes familiares, replicación intensa del VHB, que consumen alcohol y fuman tabaco.

3. Enfermedades causadas por inmunocomplejos: son raras. Las más frecuentes son la glomerulonefritis, la poliarteritis nudosa y la crioglobulinemia mixta.

SITUACIONES ESPECIALESArriba

Embarazo y lactancia

La infección por VHB no es una contraindicación para el embarazo, pero la mayoría de los fármacos (salvo el TDF) está contraindicada durante el embarazo (IFN) o su seguridad es desconocida (ETV, TAF).

Tratamiento de las mujeres en edad reproductiva no embarazadas:

1) Si la enferma sin fibrosis hepática avanzada planifica el embarazo, el tratamiento puede retrasarse hasta el parto

2) En caso de fibrosis avanzada (de grado F3-F4), se debe introducir el tratamiento (se recomienda Peg-IFN-α2a) y utilizar una anticoncepción eficaz. Si existen contraindicaciones de IFN o este fármaco no está disponible, se debe iniciar el tratamiento con un virostático (de preferencia con TDF).

Si durante la terapia de la infección por VHB la mujer queda embarazada:

1) se debe discontinuar el tratamiento con Peg-INF-α2a u otro IFN

2) cambiar el NRTI utilizado (distinto a TDF) por TDF, si no hay contraindicaciones. Es necesario continuar el tratamiento con NRTI (sobre todo en caso de fibrosis hepática avanzada [F3-F4]). En caso de fibrosis en grado F0-F2, se deben revaluar las indicaciones de tratamiento antiviral, y si se considera interrumpir el tratamiento, es necesario tener en cuenta el riesgo de exacerbación de la enfermedad (la mujer debe estar bajo un control estricto de un hepatólogo) y de infectar al niño durante el parto.

El riesgo de transmisión vertical en caso de madres HBsAg (+) y HBeAg (+) es de un 70-90 %. El factor de riesgo de la infección del neonato, con mayor frecuencia perinatal, es la viremia del VHB >200 000 UI/ml en la embarazada. A finales del 2.º / inicios del 3.er trimestre se debe determinar la concentración del ADN del VHB: si sobrepasa la concentración mencionada, con el fin de reducir el riesgo de transmisión se debe iniciar el tratamiento con TFD en las semanas 28-32 del embarazo, y terminarlo el día del parto, o continuarlo hasta los 3 meses posteriores al parto. Se recomienda controlar la actividad de ALT y el ADN del VHB durante 6 meses desde el día del parto o hasta finalizar el tratamiento. La cesárea no reduce el riesgo de infección, y debe realizarse únicamente por indicaciones obstétricas. Independientemente de la viremia del VHB, a cada neonato nacido de una madre infectada por VHB, en las <12 h desde el parto, debe administrarse inmunoglobulina anti-VHB y la primera dosis de la vacuna (administrada de manera rutinaria a todos los neonatos el 1.er día de vida).

No hay contraindicaciones para la lactancia materna, ni siquiera en caso de continuación del tratamiento o de un daño del seno con sangrado.

PronósticoArriba

El tratamiento con Peg-IFN al cabo de un año produce la seroconversión a anti-HBe en ~30 % de los enfermos. La desaparición de HBsAg y la aparición de anticuerpos anti-Hbs se observa en un 3-5 % de los enfermos después de 12 meses de tratamiento y máx. en un 30 % transcurridos unos años tras finalizar la terapia. En >90 % de los pacientes tratados con tenofovir o entecavir al cabo de 3-5 años el ADN del VHB es indetectable.

Complicaciones serias (cirrosis, insuficiencia hepática, hepatocarcinoma) se desarrollarán en un 15-40 % de los enfermos con infección crónica por VHB. En 5 años muere un 14-20 % de los enfermos con cirrosis compensada y hasta >80 % con cirrosis descompensada.

PREVENCIÓNArriba

Como en la hepatitis B aguda →Hepatitis B aguda.

TABLAS