Hepatitis B crónica

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Es una enfermedad hepática crónica (>6 meses) caracterizada por el desarrollo de lesiones necróticas e inflamatorias causadas por la infección persistente por el VHBcap. 7.1.2. El ADN del VHB se integra al genoma del hepatocito y de otras células. Está presente también en forma episomal, cccADN del VHB, el cual constituye la matriz para la replicación del VHB. La infección crónica es causa de carcinoma hepatocelular.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

1. Síntomas: inicialmente suele ser asintomática, la mayoría de los enfermos no experimenta molestias durante mucho tiempo. El más frecuente es el cansancio, también es bastante frecuente el estado de ánimo bajo.

Signos:

1) con frecuencia: hepatomegalia leve, en casos más graves ictericia leve (permanente o periódica)

2) en algunos pacientes los primeros signos están relacionados con:

a) cirrosis hepática →cap. 7.12 e hipertensión portal (esplenomegalia, entre otros) ya desarrolladas

b) complicaciones extrahepáticas causadas por la presencia de inmunocomplejos como una poliarteritis nodosa, vasculitis leucocitoclástica, glomerulonefritis.

2. Historia natural: depende de la dinámica de la fibrosis hepática que evoluciona a la cirrosis hepática. En el caso de que persista la infección activa, se pueden observar reagudizaciones periódicas, que se asemejan a la hepatitis aguda (aumento de ALT >10 × LSN, ≥2 veces por encima del valor de base observado antes). A la fase de intensa replicación con HBeAg positivo: HBsAg(+), HBeAg(+), viremia VHB alta (ADN >106 UI/ml), la sucede una fase de inmunorreactividad (menor concentración del ADN del VHB, elevación periódica de la actividad de ALT, y un grado variable de lesiones necróticas, inflamatorias y fibrosis). Esta etapa puede durar muchas semanas o incluso meses y terminar con la desaparición de HBeAg y con la seroconversión a positividad anti-HBe (en un 2-15 % de los enfermos, en ~4 % serorreversión). Cuanto más frecuentes son los períodos de reagudización, más intensa es la fibrosis del hígado. En portadores inactivos de VHB las lesiones histopatológicas dependerán de la frecuencia y “profundidad” de las alteraciones sufridas en la etapa anterior. Raramente (1-3 %/año) desaparece el HBsAg con formación de anticuerpos anti-HBs. La infección por VHB también puede manifestarse en forma de hepatitis crónica HBeAg-negativa con presencia de los anti-HBe y concentración variable del ADN del VHB, así como un grado variable de actividad de ALT y de la intensidad de las lesiones histopatológicas en el hígado. Las reagudizaciones se alternan con períodos de remisión. En la infección latente (HBsAg negativa): el ADN del VHB es indetectable o su concentración es muy baja; presencia de anticuerpos anti-HBc, también pueden detectarse anticuerpos anti-HBs. La desaparición de los HBsAg reduce el riesgo de cirrosis e insuficiencia hepática, pero no reduce el riesgo de hepatocarcinoma. La inmunosupresión puede ocasionar la reactivación de la enfermedad, debido a la presencia de cccADN del VHB, incluso con falla hepática fulminante. Por ello, siempre debe estudiarse el HBV antes de iniciar una quimioterapia o un tratamiento inmudepresor.

DIAGNÓSTICO Arriba

Criterios diagnósticos de varias fases de la infección crónica por VHBtabla 2-1.

Exploraciones complementarias

1. Identificación del agente etiológico: la detección de DNA de VHB en el suero (PCR) y la determinación cuantitativa del antígeno HBs (qHBs) permiten valorar la intensidad de replicación del virus (viremia), que variará en función del período de infección.

2. Otras pruebas de laboratorio: antes de que se produzcan complicaciones, los resultados de las pruebas suelen ser normales; lo más habitual es un ligero incremento de la actividad de las aminotransferasas (<100 UI; ALT >AST). En los casos más graves hiperbilirrubinemia.

3. Valoración no invasiva de la fibrosis hepática: elastografía (la correlación entre el resultado y la imagen histológica es tanto mejor cuanto más avanzada esté la fibrosis).

4. Estudio histológico del hígado (biopsia): con el fin de valorar el grado de fibrosis y de hepatitis. Se observa la infiltración por células mononucleares en los espacios porta, necrosis hepatocitaria, fibrosis. La intensidad de la fibrosis puede valorarse de manera no invasiva, pero la biopsia es el método de referencia.

Diagnóstico diferencial

1) Hepatitis aguda, hepatitis crónica viral C o coexistencia de la infección por VHD (hepatitis D)

2) hepatitis autoinmune, colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria

3) daño hepático por fármacos, hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica

4) enfermedad de Wilson, hemocromatosis, cirrosis hepática.

TRATAMIENTO Arriba

Recomendaciones generales

Prohibida la ingesta de alcohol (aumenta el daño hepático y acelera la progresión a cirrosis). Los enfermos susceptibles a sufrir una hepatitis A deben ser vacunados contra el VHA. No hay contraindicaciones para continuar con la actividad profesional, efectuar actividades recreativas y practicar deporte.

Tratamiento antiviral

1. Objetivo: erradicación del VHB, actualmente es irrealizable a causa de la forma episomal cccADN del VHB, por lo que se debe intentar alcanzar la supresión completa de la replicación del VHB (confirmada mediante una prueba PCR en tiempo real) seguida de la eliminación del HBsAg y aparición de anticuerpos anti-HBs con el fin de prevenir el desarrollo de cirrosis y del carcinoma hepatocelular.

Los objetivos particulares dependen del estadio de las lesiones:

1) en el caso de inflamación crónica sin cirrosis conseguir la regresión, la detención o el retraso en la evolución de las lesiones inflamatorias y de la fibrosis del hígado

2) en la cirrosis compensada retrasar el progreso a una cirrosis descompensada

3) en la cirrosis descompensada y si existe contraindicación para el trasplante hepático tratar de prolongar la supervivencia.

4) en el caso de manifestaciones extrahepáticas de la infección por VHB conseguir su detención o regresión.

Objetivos intermedios

1) normalización de los marcadores bioquímicos de la hepatitis

2) en pacientes HBeAg (+) la seroconversión a la positividad de anti-HBe.

2. Clasificación para el tratamiento. Tanto en los enfermos HBeAg(+) como en los HBeAg(–) se precisa documentar la presencia del HBsAg durante ≥6 meses y cumplir (de manera simultánea) ≥2 de entre los 3 criterios siguientes:

1) ADN del VHB >2000 UI/ml (~10 000 copias/ml)

2) ALT >LSN

3) hallazgos histológicos en el hígado compatibles con rasgos de hepatitis crónica o de fibrosis (a fin de valorar el grado de fibrosis pueden utilizarse métodos elastográficos; en caso de coexistencia de otras hepatopatías o cuando se producen discrepancias entre el resultado y el estado clínico, el método de referencia sigue siendo el examen histológico de la biopsia hepática).

En pacientes con antecedentes familiares sugestivos (presencia de CHC y/o cirrosis de etiología desconocida) realizar una biopsia hepática y en caso de rasgos de hepatitis crónica inmediatamente comenzar el tratamiento. Tratar de inmediato también a los pacientes diagnosticados de cirrosis, independientemente del nivel de viremia de VHB.

El tratamiento de la prevención de recaídas debe considerarse antes o durante el tratamiento quimioterapéutico o inmunosupresor en todos los pacientes en los que se haya confirmado la positividad de HBsAg o solo de los anti-HBc, incluso en los casos con ADN VHB indetectable (principios del tratamiento →más adelante).

3. Fármacos

1) Interferones α (VSc, no inducen resistencia del VHB): natural y recombinantes (IFN-α2a, IFN-α2b, PegIFN-α2a). El fármaco de elección entre los interferones es el PegIFN-α2a (administrado durante 48 semanas 1 × semana). Contraindicaciones: enfermedades autoinmunes (incluida la insuficiencia tiroidea sin tratamiento), depresión mayor (resistente al tratamiento), insuficiencia cardíaca avanzada, cirrosis hepática descompensada, estado postrasplante orgánico, trombocitopenia (<100 000/µl), embarazo. Efectos adversos: los más frecuentes son los síntomas pseudogripales, cansancio, disminución del apetito, pérdida de peso corporal o caída transitoria del cabello; menos frecuentes: mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia), inquietud, irritabilidad o depresión (también ideación suicida).

2) Nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa (análogos de nucleósidos/nucleótidos: NRTI, usados VO): adefovir, entecavir, lamivudina (la lamivudina y la telbivudina fueron retiradas del mercado en muchos países occidentales), telbivudina, disoproxilo de tenofovir y alafenamida de tenofovir. En principio son bien tolerados, ocasionan nefrotoxicidad raras veces y solo en el caso de adefovir y tenofovir (es necesario monitorizar la función renal). Los NRTI de elección son el entecavir y el tenofovir. La lamivudina no debería ser el fármaco de primera elección porque con mucha frecuencia (hasta un 70 % tras 5 años) provoca la selección de cepas resistentes, genera resistencia a otros NRTI, limita la posibilidad de utilizarlos y aumenta el riesgo de propagación de infecciones por cepas farmacorresistentes.

4. Principios y duración del tratamiento

1) Pacientes no tratados hasta la fecha → monoterapia con PegIFN-α2a (1 × semana; particularmente en infecciones por el genotipo A; en Chile y en población indígena de América Latina predomina el genotipo F y H, en Argentina los genotipos A y F). En el caso del fracaso o suspensión del tratamiento (si todavía existen indicaciones) administrar entecavir o disoproxilo o alafenamida de tenofovir. Los NRTI son los fármacos de elección en pacientes con contraindicaciones para el tratamiento con IFN (incluidos los pacientes con cirrosis hepática descompensada).

2) Sospecha de resistencia en enfermos tratados con los NRTI → es necesario realizar las pruebas dirigidas a detectar las mutaciones específicas del VHB. En caso de confirmar la resistencia al fármaco administrado, sustituirlo por otro NRTI fuerte (independientemente del estatus de HBeAg/anti-HBeAg): lamivudina o entecavir → disoproxilo o alafenamida de tenofovir; adefovir o tenofovir → entecavir. En pacientes con respuesta virológica parcial, considerar añadir otro NRTI al ya administrado; siempre se debe considerar el tratamiento con PegIFN-α2a.

3) Pacientes con cirrosis y el ADN del VHB detectable deben ser tratados con urgencia (independientemente del nivel de viremia y de la actividad de ALT) → entecavir o disoproxilo o alafenamida de tenofovir.

4) Pacientes candidatos de trasplante hepático → administrar urgentemente entecavir (1 mg/d) o disoproxilo o alafenamida de tenofovir y después del trasplante (si el ADN del VHB es detectable) continuar el tratamiento por tiempo indefinido.

5) Duración del tratamiento. El tratamiento con PegIFN-α2a se realiza durante 48 semanas. No existen criterios inequívocos para finalizar el tratamiento con los NRTI; se considera que en pacientes HBeAg(+) es la seroconversión del antígeno “e”, que se mantiene durante 12 meses de tratamiento ininterrumpido con la normalización de la actividad de ALT y viremia <2000 UI/ml. En pacientes HBeAg(–) el único criterio serológico de la eficacia del tratamiento es la desaparición de HBsAg y la aparición de anti-HBs; dicho efecto se produce en pocas ocasiones, por lo cual el tratamiento debe llevarse a cabo de manera continua (con determinación anual de HBsAg y ADN del VHB). En pacientes inicialmente HBeAg(+), en caso de suspender el tratamiento con los NRTI, cada 3-6 meses se deben determinar: ADN del VHB, HBeAg y anti-HBe y cada 12 meses HBsAg. El intento de suspender los fármacos no siempre culmina con éxito, frecuentemente el tratamiento se prolonga durante varios años o incluso durante toda la vida.

OBSERVACIÓN Arriba

Observación orientada a la detección precoz del carcinoma hepatocelular →cap. 7.17.4

Observación de la tolerancia al tratamiento antiviral

1. Tratamiento con IFN: controlar el recuento de leucocitos, neutrófilos y plaquetas después de la primera semana y luego cada 4 semanas. Si bajan, se debe reducir la dosis u omitir una toma. En caso de leucopenia, neutropenia o trombocitopenia graves (<2 % de los pacientes) hay que interrumpir el tratamiento. Controlar la ALT cada 4 semanas, mientras que la TSH cada 12 semanas.

2. Tratamiento con NRTI: durante el tratamiento con adefovir o tenofovir controlar la concentración de creatinina sérica y fosfatos en orina cada 3 meses (con mayor frecuencia en los pacientes con daño renal). El tratamiento suele ser muy bien tolerado y seguro. La suspensión del tratamiento con NRTI puede provocar la agudización de la enfermedad, por lo cual en este grupo de pacientes cada 6 meses es necesario determinar la actividad de ALT y los parámetros clínicos y, en caso del aumento de la actividad de ALT, determinar el ADN del VHB.

COMPLICACIONES Arriba

1. Cirrosis hepática: se desarrollará a los 5 años de seguimiento en un 8-20 % de los enfermos con hepatitis B crónica.

Factores de riesgo: replicación intensa del VHB, infección acompañante por VHCVIH, edad mediana o avanzada, sexo masculino, reagudizaciones frecuentes, ingesta de alcohol.

2. Carcinoma hepatocelular: aparece tanto en enfermos con cirrosis (2,2 % de los pacientes/año en cirrosis compensada, hasta en el 10 %/año en cirrosis descompensada), como sin cirrosis (0,1 %/año). Es más frecuente en enfermos >45 años de edad y con antecedentes familiares.

3. Enfermedades causadas por inmunocomplejos: son raras. Las más frecuentes son la glomerulonefritis, la poliarteritis nudosa y la crioglobulinemia mixta.

PRONÓSTICO Arriba

El tratamiento con PegIFN al cabo de un año produce la seroconversión anti-HBe en ~30 % de los enfermos. La desaparición de HBsAg y la aparición de anticuerpos anti-Hbs se observa en un 3-5 % de los enfermos después de 12 meses de tratamiento y máx. en un 30 % transcurridos unos años tras finalizar la terapia. En >90 % de los pacientes tratados con tenofovir o entecavir al cabo de 3-5 años el ADN del VHB es indetectable.

Complicaciones serias (cirrosis, falla hepática, carcinoma hepatocelular) se desarrollarán en un 15-40 % de los pacientes con infección crónica por VHB. En 5 años muere un 14-20 % de los enfermos con cirrosis compensada y hasta >80 % con cirrosis descompensada.

PREVENCIÓN Arriba

Como en la hepatitis B aguda →cap. 7.1.2.

tablasArriba

Tabla 2-1. Criterios diagnósticos para infección crónica por VHB

Hepatitis B crónica

1) HBsAg(+) >6 meses

2) ADN VHB detectable

3) Aumento persistente o cíclico de actividad de ALT

4) Biopsia hepática (más fidedigna): lesiones crónicas necróticas e inflamatorias. También es posible el examen elastográfico o la valoración serológica de los marcadores de fibrosis

HBeAg positivo

HBeAg(+), anti-HBe(–)

HBeAg negativo

HBeAg(–), anti-HBe(+)

Estado de portador crónico HBsAg (infección inactiva)

1) HBsAg(+) >6 meses

2) HBeAg(–), anti-HBe(+)

3) ADN VHB en el suero <104 copias/ml (2000 UI/ml)

4) Valores normales de actividad de ALT de forma persistente

5) Concentración baja de HBsAg

6) Biopsia hepática (no es necesaria): pueden observarse mínimos signos de inflamación crónica

Antecedente de hepatitis B

1) HBsAg(–)

2) Anamnesis: antecedentes documentados de hepatitis B aguda o crónica o anti-HBc(+) ± anti-HBs(+)

3) ADN VHB indetectable en el suero

4) Valores normales de actividad de ALT de forma permanente

Según las guías de la AASLD 2009 y de la EASL 2012