Insuficiencia ovárica secundaria

La insuficiencia ovárica secundaria está causada por trastornos del eje hipotálamo-hipofisario (→Hipopituitarismo). En las mujeres en edad reproductiva predominan los trastornos de la menstruación: amenorrea primaria o secundaria. El desarrollo de las características sexuales secundarias es normal en la mayoría de las pacientes, con menor frecuencia es deficiente (principalmente de las glándulas mamarias). Se deben determinar los niveles séricos de PRL, gonadotropinas, estradiol y andrógenos. Los niveles de las hormonas ováricas y gonadotropinas en sangre son bajos. Las reacciones a la progesterona y al clomifeno son en la mayoría de los casos negativas (falta de sangrado). La reserva hipofisaria en cuanto a la secreción de LH y FSH, verificada con la prueba de GnRH, se ve reducida. La RMN cerebral con valoración de la región hipotálamo-hipofisaria permite identificar un tumor hipofisario u otras alteraciones de las estructuras locales. La RMN con valoración del bulbo olfatorio es esencial en caso de deterioro del olfato.

1. Hipogonadismo hipogonadotropo (HH)

En mujeres se caracteriza por un desarrollo incompleto o la ausencia total de la actividad ovárica, lo cual se manifiesta con amenorrea primaria o secundaria. En casos de amenorrea primaria, también con ausencia de las características principales de la pubertad. En pacientes se observan niveles bajos de LH y FSH, debido al déficit de GnRH. La mayoría de los casos de HH son adquiridos y se deben a diversos procesos patológicos que alteran la secreción hipotalámica de GnRH. El HH también puede manifestarse como un componente de diferentes síndromes congénitos. En los últimos años se han identificado nuevas causas genéticas del HH. En los casos en los que se han excluido las causas adquiridas y no se han encontrado predisposiciones genéticas, se considera que el HH es idiopático o aislado (HHI). En la actualidad, se sabe que los defectos genéticos se presentan en ~30 % de los casos de HHI. Se trata tanto de anomalías cromosómicas como de mutaciones de genes individuales.

Si el HHI aparece asociado a trastornos olfativos, se denomina síndrome de Kallmann. En la actualidad, se diferencian 6 formas del síndrome de Kallmann (→tabla 1). La distinción se basa en los defectos de diversos genes implicados y en los distintos fenotipos. 

Los casos de HHI con olfato normal se diferencian del síndrome de Kallmann y se denominan nIHH (normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism). La mayoría de ellos se debe a la mutación del gen codificante para el receptor de GnRH, que causa la pérdida parcial de sus funciones. También se han descrito mutaciones genéticas que se relacionan tanto con el síndrome de Kallmann como con el nIHH.

Se estima que un 40-50 % de los casos familiares y ~17 % de los casos esporádicos de nIHH están causados por la mutación del receptor de GnRH. La manifestación clínica consiste en una pérdida parcial de las funciones de la GnRH. La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva. Recientemente se ha descrito también una mutación del gen que codifica para la GnRH (GNRH1), que también se hereda de forma autosómica recesiva.

El nIHH puede originarse por la mutación del gen supresor de metástasis (KISS1) o su receptor GPR-54 (KISS1R). El ligando del receptor es un fragmento peptídico, la kisspeptina 10, una proteína que desempeña un papel importante en el inicio de la secreción pulsátil de la GnRH durante la pubertad y en la transmisión de señales de retroalimentación entre las neuronas productoras de GnRH y el estradiol. El nIHH debido a mutación de KISS1 se hereda de manera autosómica recesiva, mientras que el debido a la mutación de KISS1R de forma autosómica dominante.

Se han descrito también casos de deficiencia importante de gonadotropinas provocada por mutaciones en los genes TAC3 y TACR3, que codifican para la neuroquinina B (taquiquinina 3) y para el receptor de la taquiquinina tipo 3. Esta deficiencia se hereda de forma autosómica recesiva.

El HH también puede presentarse en mujeres jóvenes a consecuencia de trastornos nutricionales como la anorexia nerviosa o la bulimia nerviosa. La adaptación del organismo de una mujer joven al hambre provoca trastornos de la menstruación e infertilidad. Un 90 % de los casos de trastornos asociados con la alimentación se manifiesta en mujeres jóvenes <25 años. Una permanente reducción calórica de la dieta <800 kcal/d causa amenorrea hipotalámica funcional.

Amenorrea hipotalámica funcional (AHF). En las mujeres que entrenan de forma intensa y/o practican deportes de alto rendimiento, se ha descrito una tríada de desnutrición, amenorrea secundaria y osteoporosis. La reducción de calorías de la dieta, la alteración del balance energético y los factores mentales desempeñan un papel fundamental en la patogenia de la AHF, que se desarrolla después de la pubertad. Una de las causas importantes es la anorexia nerviosa, la cual requiere un manejo aparte.

La causa directa de la AHF es la disminución funcional de la secreción de GnRH, lo que lleva a la inhibición de la secreción pulsátil de LH y a la reducción de la producción de LH y FSH hipofisarias por debajo de los valores necesarios para un control efectivo de la foliculogénesis en los ovarios.

La base para el diagnóstico de la AHF es detectar una prolongación de los intervalos entre menstruaciones >45 días y persistencia de oligomenorrea ≥3 meses, después de excluir causas orgánicas. En la anamnesis se deben tener en cuenta: estrés mental, alimentación (incluidas las dietas realizadas), actividad física (incluidos los entrenamientos deportivos y el ballet); y también las actitudes como el perfeccionismo y una fuerte necesidad de aceptación social. La anamnesis debe incluir también la información sobre variaciones de peso y adicciones, así como los antecedentes familiares de trastornos relacionados con la procreación y la alimentación.

La exploración física debe incluir también un examen ginecológico.

En el procedimiento diagnóstico deben realizarse las siguientes pruebas de laboratorio: hemograma de sangre periférica, niveles séricos de beta-hCG, electrólitos, glucosa, bicarbonatos, urea, creatinina, parámetros de la función hepática, proteína C-reactiva y también hormonas, como tirotropina (TSH), tiroxina libre, PRL, LH, FSH, estradiol, AMH, testosterona total, DHEA-S y, eventualmente, 17-OHP (en caso de sospecha de hiperplasia suprarrenal no clásica).

A las adolescentes con AHF se les recomienda realizar una RMN de la región hipofisaria si presentan cefaleas, trastornos de la visión, vómitos, polidipsia, deficiencia de arginina-vasopresina, manifestaciones neurológicas laterales, así como manifestaciones clínicas o de laboratorio que sugieran una deficiencia o exceso de secreción de hormonas hipofisarias. Si la amenorrea dura >6 meses o está presente una desnutrición grave, se recomienda medir la densidad mineral ósea (DMO) mediante la DXA.

Algunos expertos sugieren que las mujeres con diagnóstico inicial de SOP sin hiperandrogenemia ni hiperandrogenismo deben ser incluidas más bien en el grupo de la AHF.

El tratamiento de la AHF debe centrarse en modificar el estilo de vida, intentar armonizar los comportamientos psicosociales y recuperar el ciclo menstrual, la ovulación y la fertilidad. Requiere un enfoque multidisciplinar que incluya la participación de especialistas en nutrición, psicología y fertilidad. Se debe concienciar a las pacientes de que la oligomenorrea no excluye la posibilidad de embarazo.

La hospitalización está indicada en caso de bradicardia grave, hipotensión y trastornos electrolíticos.

A las adolescentes con AHF se les recomienda restablecer el equilibrio energético aumentando las calorías en la dieta y disminuyendo el esfuerzo físico durante los entrenamientos deportivos. También se recomienda el apoyo psicológico, como terapia cognitivo-conductual. No se debe usar anticoncepción hormonal únicamente para restablecer la menstruación o para mejorar la DMO, ya que tal actuación puede camuflar el restablecimiento de la menstruación natural, y la pérdida de la masa ósea progresará si no se instaura una alimentación sana y no se compensa la deficiencia energética. Si después de la terapia cognitivo-conductual no se restablecen los ciclos menstruales, se recomienda usar a corto plazo estradiol por vía percutánea, junto con progestágeno VO (actuación no indicada en casos de anorexia nerviosa, por lo que es necesario determinar la etiología de los trastornos). En las adolescentes con AHF no administrar bifosfonatos, denosumab, testosterona ni leptina para mejorar la DMO. En los casos raros de DMO muy baja, se sugiere un tratamiento a corto plazo con paratohormona recombinante para reducir el riesgo de fracturas óseas.

En mujeres con AHF que quieren quedarse embarazadas, se recomienda en primer lugar la administración pulsátil de GnRH y, si esto no funciona, gonadotropinas hipofisarias. El tratamiento con citrato de clomifeno puede ser exitoso, pero solo si el nivel de estrógenos endógenos es suficiente. Se supone que se puede inducir la ovulación en una mujer con AHF solo tras alcanzar un índice de masa corporal (IMC) ≥18,5 kg/m2 y equilibrar el balance energético.

2. Hipopituitarismo →Hipopituitarismo.

TABLAS