Insulinoma

lat., ing. insulinoma

DEFINICIÓN Y PATOGENIAArriba

El insulinoma es una neoplasia neuroendocrina que se origina en las células B de los islotes pancreáticos, que secreta insulina, el exceso de la cual causa hipoglucemia.

EPIDEMIOLOGÍAArriba

Es la NEN de las células de los islotes pancreáticos más frecuente y supone un 25 % de todas las neoplasias neuroendocrinas de este órgano. La incidencia es de 1-2/mill./año. En el 90 % es un tumor solitario y pequeño (<2,0 cm), bien vascularizado y encapsulado, ubicado en un porcentaje parecido en la cabeza, en el cuerpo y en la cola del páncreas. ~10 % de los tumores son multifocales, y un 8-10 % de ellos son de curso maligno con signos de invasión local y metástasis a los linfonodos paraaórticos e hígado (neoplasias en estadio G2). El síndrome MEN1 (→cap. IV.K.2.1) se presenta en un 4-8 % de los casos; entonces los tumores son frecuentemente multifocales y en ~25 % malignos. La ubicación extrapancreática del tumor es muy rara.

CUADRO CLÍNICOArriba

La manifestación más frecuente es la hipoglucemia (→cap. IV.L.3) que se presenta con frecuencia tras un esfuerzo físico y tras ayuno prolongado, aunque puede aparecer espontáneamente. Los síntomas de neuroglucopenia pueden parecerse a la embriaguez alcohólica o a una crisis epiléptica. La sensación de hambre que acompaña a la hipoglucemia inclina a los pacientes a comer frecuentemente, lo que causa un aumento de peso. Los síntomas clínicos de insulinoma componen una denominada tríada de Whipple: se presentan durante la inanición, se acompañan de la disminución de la glucemia y remiten tras la ingesta de carbohidratos.

DIAGNÓSTICOArriba

Criterios de diagnóstico

Cuadro de hipoglucemia acompañado de una disminución de la concentración sérica de glucosa ≤2,2 mmol/l (40 mg/dl) y una concentración inadecuadamente alta de insulina >36 pmol/l (6 mUI/l) y del péptido C >200 pmol/l (0,6 ng/ml) y de la proinsulina ≥5 pmol/l.

PROCEDIMIENTO DIAGNÓSTICO

Es muy útil la prueba de ayuno (→cap. IV.J.2.2.3). En casos dudosos, puede ser útil la determinación de proinsulina, cuya concentración supone >25 % de la concentración de insulina total (>5 pmol/l). El marcador no específico es la cromogranina B (CgB), y no la cromogranina A, como en las demás NEN (→cap. IV.J.2.2.2).

Los métodos de localización incluyen la ecografía transabdominal y endoscópica (método de elección), TC con medio de contraste y RMN. En caso de que el tumor no se visualice, se realiza la arteriografía selectiva o la estimulación intraarterial con gluconato cálcico selectiva (ASVS). La gammagrafía de receptores y/o PET con análogo de somatostatina detecta apenas un 46 % insulinomas, puesto que no todos tienen receptores para somatostatina. En caso de resultado negativo de la gammagrafía de receptores, se puede considerar realizar una gammagrafía con análogo del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1).

Es bastante común, aunque controvertida, una opinión de que la mayoría de los tumores pueden localizarse al tacto durante la cirugía, pero más a menudo es posible gracias a una ecografía intraoperatoria o una sonda radioisotópica intraoperatoria.

Diagnóstico diferencial

1) Hipoglucemia debida a hipoglucemiantes: habitualmente, se puede descartar a través de la anamnesis o al determinar la concentración de derivados de sulfonilureas en el suero o en la orina. En caso de la sobredosis de insulina, puede ayudar la detección de una concentración sérica baja de péptido C junto con una concentración sérica de insulina elevada.

2) Hipoglucemia posprandial: aparece en pacientes sometidos a una resección del estómago (síndrome de dumping tardío o síndrome de vaciado gástrico rápido), habitualmente ≥2 h después de la comida, a consecuencia de una hiperinsulinemia significativa, desencadenada por un aumento brusco de la glucemia cuando el contenido gástrico pasa de manera repentina a la luz del intestino. Los síntomas no se presentan durante el ayuno.

3) Hipoglucemia reactiva: se presenta 2-3 h después de la comida. Predominan los síntomas de activación del sistema adrenérgico. La prolongación del tiempo de ayuno no intensifica los síntomas, a diferencia del insulinoma.

4) Hipoglucemia autoinmune: se debe a la presencia de anticuerpos contra la insulina. Se manifiesta independientemente del ayuno y del esfuerzo, y la frecuencia de las crisis disminuye con el tiempo de duración de la enfermedad.  La concentración de insulina está muy elevada (puede superar significativamente 600 pmol/l [100 mUI/l]).

5) Síndrome de hipoglucemia de origen pancreático no secundario a insulinomas (noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia, NIPH): los síntomas son similares a los de la hipoglucemia reactiva, y aparecen 2-4 h tras la comida. El resultado de la prueba de ayuno es negativo. El síndrome se debe a una hiperplasia difusa de las células B pancreáticas.

6) Hipoglucemia hiperinsulinémica persistente (nesidioblastosis; 0,7 % de los casos de hiperinsulinemia endógena): los síntomas de hipoglucemia aparecen tras 8-14 h del ayuno. Para diferenciar nesidioblastosis de NIPH, es de mayor utilidad la ASVS (→cap. IV.J.2.2.3).

7) Hipoglucemia inducida por secreción ectópica de IGF-2 por distintos tumores neoplásicos

8) Hipoglucemia secundaria a insuficiencia hepática.

TRATAMIENTOArriba

→también cap. IV.J.3.1, Tratamiento de NEN pancreáticas.

Tratamiento quirúrgico

La resección del tumor constituye el método de elección y conduce a la curación completa en el caso de neoplasias únicas de grado de malignidad G1. En caso de neoplasias G2 (8-10 %) la primera etapa de tratamiento es una resección del tumor junto con las metástasis, especialmente si se localizan solamente en el hígado. A los 3 años, las recaídas se presentan en un 60 % de los enfermos con neoplasias G2.

Terapia radioisotópica

En caso de neoplasias G2 con receptores para somatostatina a veces se intenta realizar terapia radioisotópica con análogos de somatostatina marcados con itrio (90Y) o lutecio (177Lu).

Tratamiento sintomático

Las crisis hipoglucémicas se interrumpen al administrar carbohidratos VO, pero con más frecuencia con inyección intravenosa o, a veces, con infusión larga durante varias horas de solución de glucosa. Comer con frecuencia puede reducir la frecuencia de las crisis hipoglucémicas. El fármaco más eficaz en la prevención de hipoglucemia es diazóxido (50-600 mg/d), pero a dosis altas produce edemas, daño renal e hirsutismo. Los antagonistas de los canales de calcio y los glucocorticoides pueden ser útiles. En casos especialmente graves se han utilizado dosis altas de glucocorticoides y de hormona de crecimiento humana recombinante. Los análogos de somatostatina son ineficaces en más de la mitad de los enfermos, puesto que los insulinomas con frecuencia no tienen receptores para somatostatina. Estos fármacos pueden intensificar la hipoglucemia y aumentar su frecuencia, puesto que también inhiben la función de las hormonas antagonistas de la insulina, sobre todo de GH y glucagón.