NEN que se desarrollan en el tracto digestivo

DEFINICIÓNArriba

Las NEN localizadas en el tubo digestivo, principalmente en el intestino delgado, suelen ser bien diferenciadas y capaces de secretar serotonina, taquiquininas y bradiquinina, rara vez histamina y otros péptidos bioactivos, que al entrar a la circulación son responsables de las manifestaciones típicas (sobre todo del síndrome carcinoide) o no funcionantes. Las NEN que se originan en las células del sistema endocrino disperso pueden también ser la causa del síndrome carcinoide si secretan serotonina u otras aminas biógenas, que se desarrollan fuera del sistema digestivo (p. ej. en pulmones o en timo).

 Tradicionalmente se denominaban “carcinoides” las NEN originadas en la porción media del arquénteron, secretoras de serotonina y que pueden causar síntomas del síndrome carcinoide, sin embargo en la actualidad se está dejando de lado este término.

En las NEN pulmonares se sigue utilizando la noción “carcinoide”, independientemente de la función hormonal.

CLASIFICACIÓNArriba

La clasificación de la OMS de 2017, que toma en cuenta el grado de malignidad se presenta en el cap. IV.J.2.4 en referencia a todas las NEN. La ubicación del tumor es un criterio importante para el riesgo de diseminación neoplásica. En su opinión de 2012, relativa a las NEN del tracto digestivo, la ENETS propone unificar la nomenclatura de las neoplasias neuroendocrinas y renunciar a la noción “carcinoide”. La división toma en cuenta:

1) la localización del foco primario de la NEN (en el tracto digestivo: estómago y duodeno, yeyuno, ileón e intestino grueso; en el páncreas: NEN funcionantes y no funcionantes)

2) estadificación (presencia de metástasis hepáticas u otras a distancia, independientemente de la localización del foco primario)

3) función secretora del tumor.

Las neoplasias neuroendocrinas del estómago (que no deben llamarse carcinoides) se dividen adicionalmente en 3 tipos (→cap. III.D.6.4).

EPIDEMIOLOGÍAArriba

Las neoplasias neuroendocrinas intestinales (antes denominadas carcinoides) se presentan con frecuencia de 1-3/100 000, más frecuentemente en mujeres y adultos mayores. Sin embargo, las autopsias demuestran su mayor prevalencia (8/100 000), llegando a hasta 15/100 000 según los datos estadounidenses.

ETIOPATOGENIAArriba

Las NEN, como las demás neoplasias, se desarrollan a partir de las mutaciones somáticas. En algunos casos existe una predisposición genética (en MEN1 se presentan sobre todo las neoplasias neuroendocrinas de páncreas, timo y pulmones; →cap. IV.K.2.1). Las neoplasias neuroendocrinas de estómago pueden desarrollarse en el curso de la gastritis atrófica autoinmune (tipo A; →cap. III.D.3), de manera secundaria al exceso de gastrina (80 % de los casos, anemia perniciosa en >50 % de los enfermos) y a consecuencia de un tratamiento prolongado con IBP (entonces ceden tras la normalización de la secreción de gastrina).

 Las NEN pueden producir serotonina, otras aminas biogénicas (la histamina es frecuentemente producida por las neoplasias neuroendocrinas de estómago), péptidos y taquiquininas. Los tumores originados en el intestino primitivo medio secretan mucha serotonina, mientras que los tumores originados en el intestino primitivo anterior y posterior la secretan en pequeñas cantidades o no la secretan en absoluto.

CUADRO CLÍNICOArriba

Las neoplasias neuroendocrinas funcionantes y no funcionantes pueden permanecer asintomáticas durante largo tiempo y se diagnostican por casualidad en las pruebas de imagen realizadas por otras causas. Los primeros síntomas de las NEN intestinales (antes denominadas carcinoides) suelen ser dolor o signos de obstrucción intestinal, mientras que los tumores localizados en el recto pueden causar sangrados.

El síndrome carcinoide es causado por la diseminación de una neoplasia neuroendocrina secretora de serotonina, taqui- y bradiquinina, otros péptidos bioactivos y, en algunos casos, histamina. Son secretadas por el tumor primario, sin embargo, si este está localizado en la región del drenaje de la vena porta, se someten a la inactivación en el hígado. Solo en caso de metástasis hepáticas, las sustancias secretadas no se inactivan y llegan a las venas hepáticas y a la vena cava inferior, provocando manifestaciones clínicas. Los tumores pulmonares y del espacio retroperitoneal pueden presentar el cuadro del síndrome carcinoide más temprano porque las sustancias activas secretadas entran en la circulación sistémica y no en la portal.

El síndrome carcinoide se diagnostica cuando se presentan:

1) metástasis de neoplasia neuroendocrina en el hígado o el tumor está localizado en el pulmón

2) síntomas vasomotores periféricos (eritema transitorio de la cara y el cuello [flushing]) con taquicardia, vértigo, a veces con edema o hiperhidrosis, que con el tiempo llevan al desarrollo de telangiectasias permanentes (→fig. IV.J.3-1)

3) diarrea (observada en un 30-80 % de los casos), a menudo acuosa, acompañada de dolor de carácter cólico

4) broncoespasmo (raramente).

Los síntomas tienen un carácter paroxístico y pueden ser desencadenadas por el alcohol, las comidas picantes, el estrés y algunos fármacos, sobre todo inhibidores de la recaptación de serotonina.

En numerosos enfermos con síndrome carcinoide se diagnostican las características de fibrosis del endocardio en el lado derecho causada por la serotonina (se metaboliza en su mayoría en los pulmones y no llega a la circulación mayor). En un 10-20 % de los enfermos se desarrolla valvulopatía tricúspide y de la válvula pulmonar. La lesión del endocardio en la aurícula izquierda puede desarrollarse en el carcinoide pulmonar. Los enfermos con NEN originadas en la porción media del arquénteron y los enfermos con los síntomas del síndrome carcinoide deben examinarse para valorar la presencia de la enfermedad cardíaca carcinoide.

Además se presentan la pérdida de peso corporal y a veces lesiones cutáneas semejantes a la pelagra (a causa del déficit de triptófano, consumido en grandes cantidades en la síntesis de serotonina). La serotonina causa diarrea y fibrosis, mientras que el eritema facial, la disminución de la presión y los edemas se originan más bien a partir de la secreción de calicreína y la producción de bradiquinina. Las taquiquininas aceleran el ritmo cardíaco. En el carcinoide bronquial, que secreta con más frecuencia 5-hidroxitriptófano o histamina que serotonina, el eritema puede prolongarse y asociarse a lagrimeo y disminución de la presión arterial. Si el tumor primario está ubicado en el estómago, dónde las células ECL producen sobre todo histamina, la cara del enfermo durante una crisis tiene un tono azulado y con el tiempo se produce una característica hipertrofia cutánea (leontiasis).

Si la neoplasia neuroendocrina secreta extópicamente otras hormonas (p. ej. ACTH en el carcinoide bronquial), los síntomas de la enfermedad aparecen muy temprano, cuando su diámetro es muy pequeño y se plantean problemas con su localización exacta.

DIAGNÓSTICOArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio (también →cap. IV.J.2.2).

1) Aumento de los niveles séricos de:

a) cromogranina A: no específico, puede presentarse, entre otros, en la insuficiencia renal, así como en las otras neoplasias neuroendocrinas y en el síndrome MEN1

b) serotonina: generalmente, en los enfermos con el síndrome carcinoide sus niveles superan varias veces el límite superior de la norma. Sin embargo, se considera que la determinación del metabolito de la serotonina, es decir 5-HIAA, es un mejor marcador

c) a veces de otras hormonas: p. ej. la secreción ectópica de ACTH, a veces encontrado en carcinoides pulmonares y neoplasias neuroendocrinas de timo (→cap. IV.A.5.3.3).

2) Aumento de la eliminación de 5-HIAA con la orina, bastante frecuente en el síndrome carcinoide, sobre todo en las NEN (antes: carcinoides) originadas en la porción media del arquénteron; raras veces se observa en los tumores originados en su porción anterior (también →cap. IV.J.2.2.1). Si el aumento de la secreción de 5-HIAA es el único signo que confirma el diagnóstico de NEN, debe ser de por lo menos 75 μmol/d (15 mg/d), generalmente supera 120 μmol/d (25 mg/d).

3) Anemia perniciosa en >50 % de los casos de neoplasia neuroendocrina de estómago tipo 1 (puede ser su causa).

2. Pruebas de imagen

La ecografía, TC, RMN (→cap. IV.J.2.3.1) y gammagrafía de receptores o con 131I-MIBG, así como el examen PET-TC con 68Ga (→cap. IV.J.2.3.2) evidencian con más facilidad las metástasis a distancia que el tumor primario.

3. Prueba histológica

Las NEN descritas en este capítulo corresponden a las neoplasias neuroendocrinas de grado de diferenciación G1 o G2 según la OMS (→cap. IV.J.2.4).

Criterios diagnósticos

En el período temprano y asintomático de la enfermedad el diagnóstico suele ser accidental (pruebas de imagen o cirugías realizadas por otros motivos). A menudo se establece el diagnóstico del síndrome carcinoide inoperable a base de:

1) síntomas característicos

2) detección de metástasis en las pruebas de imagen (ecografía, TC, RMN, gammagrafía de receptores)

3) aumento de la eliminación de 5-HIAA con la orina

4) concentración sérica elevada de serotonina: no siempre. Se realiza el examen cuando los resultados de la determinación de 5-HIAA no son concluyentes

5) aumento de los niveles séricos de cromogranina A.

La gammagrafía de receptores ayuda en la detección del foco primario, pero en ~25 % de los casos no es posible localizarlo.

Diagnóstico diferencial

1) Otras neoplasias neuroendocrinas que causan síntomas similares (enrojecimiento de la piel y diarreas): carcinoma medular tiroideo, vipomas

2) Mastocitosis: lesiones cutáneas en la cara semejantes a las del síndrome carcinoide

TRATAMIENTOArriba

Tratamiento quirúrgico

Consiste en la extirpación del tumor; el tipo de cirugía y su magnitud dependerá de la localización del tumor, grado de malignidad y de la estadificación de la enfermedad. En caso de neoplasias neuroendocrinas de estómago, este riesgo es bajo en el tipo 1 y 2, cuando la hipertrofia de las células neuroendocrinas se deriva del exceso de gastrina, mientras que en el tipo 3 el tratamiento quirúrgico no se diferencia de los principios generales para el cáncer de estómago. En caso de los tumores de intestino delgado y grueso, el riesgo de diseminación es alto si su diámetro es de >1 cm. En caso de diagnóstico accidental de una neoplasia neuroendocrina de apéndice, las indicaciones para hemicolectomía se derivan del tamaño de tumor (las recomendaciones polacas vigentes la aconsejan si los tumores son de >1 cm) u otras características específicas, evidenciadas en el estudio histológico posoperatorio. En caso de tumores de recto, solo los tumores de >2 cm se asocian a un riesgo elevado de diseminación y requieren intervención más extensa.

El tratamiento quirúrgico, empleado comúnmente en las NEN localizadas, a menudo no es posible en la enfermedad avanzada, sobre todo si cursa con el síndrome carcinoide. Sin embargo, la extirpación de las metástasis hepáticas y derivada de ella reducción de la masa tumoral pueden ser beneficiosas: las indicaciones son iguales que en las neoplasias neuroendocrinas de páncreas (→cap. IV.J.3.1), incluso si no se ha podido localizar el tumor primario. Si el tumor primario se detecta en una etapa posterior, su extirpación puede resultar beneficiosa aún si se ha diseminado.

Tratamiento conservador

La sensibilidad a la quimioterapia de las NEN bien diferenciadas del tubo digestivo es mucho menor que las NEN pancreáticas. Sin embargo, se puede considerar este tratamiento en casos de progresión y afectación significativa de otros órganos.

El tratamiento biológico dirigido y la terapia radioisotópica se aplican de igual manera que en las NEN pancreáticas (→cap. IV.J.3.1). Se puede lograr detener la progresión de la enfermedad o, con menor frecuencia, su regresión parcial en >90 % de los enfermos con NEN de intestino delgado tratadas con radioisótopos (según el ensayo NETTER1). En caso de que la terapia con análogo de somatostatina o la terapia radioisotópica con análogo de somatostatina marcado con radionúclido resulten ineficaces, se puede considerar tratamiento biológico dirigido con everolimus.

Tratamiento del síndrome carcinoide

Es necesario utilizar análogos de somatostatina (octreotida de acción prolongada 20-30 mg IM 1 x mes o lanreotida de acción prolongada 90-120 mg VSc cada 4-6 semanas) que alivian los síntomas en ~30 % de los enfermos, y los disminuyen en un 76-85 %.

Es justificada la terapia radioisotópica con análogo de somatostatina marcado con radionúclido.

Debido a su acción antidiarréica, también es útil la loperamida (2 mg VO 3 × d). La metisergida raras veces resulta eficaz.

COMPLICACIONESArriba

1) Consecuencias de la fibrosis causada por serotonina

a) valvulopatía (habitualmente de la parte derecha): antes una causa significativa de muertes, en la actualidad se presenta con cada vez menor frecuencia, probablemente debido al diagnóstico más temprano de las NEN secretoras de serotonina (antes: carcinoides) y el amplio uso de análogos de somatostatina. Puede ser una indicación para la intervención quirúrgica

b) obstrucción intestinal

c) fibrosis retroperitoneal con la obstrucción del flujo urinario

d) obstrucción de las arterias y las venas viscerales con infarto intestinal

e) artropatía

2) Agudización de los síntomas del síndrome carcinoide: crisis carcinoide

3) Raramente consecuencias de la secreción ectópica de hormonas

a) síndrome de Cushing (ACTH)

b) acromegalia (GHRH)

PRONÓSTICOArriba

Depende de la ubicación grado de malignidad y la estadificación, pero sobre todo de la presencia de metástasis a distancia. En las NEN bien diferenciadas, la supervivencia a los 5 años se estima en un 80-90 %, en una enfermedad con invasión local, en un 65 % (aunque algunos consideran que la diferencia no es clara a pesar de la presencia de las metástasis ganglionares), y en el caso de metástasis a distancia, en un 36-50 %. En caso de indicaciones para el tratamiento biológico dirigido en las NEN no funcionantes originadas en el intestino o en el pulmón, el estudio RADIANT-4 demostró la superioridad de everolimus sobre el placebo en cuanto al tiempo sin progresión de la enfermedad (mediana 11 vs. 3,9 meses).