Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)

lat. haemoglobinuria paroxysmalis nocturna

ing. paroxysmal nocturnal haemoglobinuria

DefiniciónArriba

La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es un trastorno clonal adquirido de las células madre hematopoyéticas que afecta a todas las líneas de la hematopoyesis. Consiste en un aumento de sensibilidad de los hematíes a la actividad del complemento y se manifiesta por medio de anemia hemolítica, trombosis e insuficiencia de la médula ósea.

EpidemiologíaArriba

La incidencia anual es de ~1/mill. Afecta con igual frecuencia a ambos sexos y se desarrolla a cualquier edad, normalmente entre los 25 y los 45 años.

Etiología y patogeniaArriba

En la HPN —la única anemia hemolítica adquirida inducida por factores intraeritrocitarios—, la mutación somática del gen PIGA, localizado en el cromosoma X y responsable de la glicosilación de fosfatidilinositol, desemboca en un déficit de glicosilfosfatidilinositol (GPI) en las membranas celulares. El GPI cumple una función de anclaje entre muchas proteínas y las células. Por lo tanto, su déficit limita o impide su fijación. Hay una ausencia o un déficit de las proteínas que regulan la función del complemento, p. ej. CD55 (decay-accelerating factor, DAF), CD59 (membrane inhibitor of reactive lysis, MIRL), acetilcolinesterasa eritrocitaria, receptores (p. ej. del activador del GPI) y enzimas (fosfatasa alcalina granulocítica, C3 convertasa del complemento). Como consecuencia, los eritrocitos, los leucocitos y las plaquetas procedentes del clon HPN muestran una sensibilidad excesiva a la actividad del complemento. Hay 3 poblaciones celulares: I — con fijación normal de proteínas por parte del GPI; II — con déficit parcial (sensibilidad elevada); y III — con déficit total. Como resultado, tienen lugar crisis hemolíticas intensas (sobre todo intravasculares), las plaquetas se activan y se forman coágulos debido a la agregación plaquetaria excesiva y la generación de trombina. Algunos pacientes presentan síndromes de insuficiencia medular concomitantes que generan citopenias o pancitopenia y pueden progresar a leucemia aguda (anemia aplásica [AA] y síndromes mielodisplásicos [SMD]). La hemoglobinuria y la hemosiderinuria pueden provocar ferropenia.

Cuadro clínicoArriba

Los síntomas dependen del tamaño del clon HPN, el grado de anemia y la intensidad de la hipoplasia medular. Las crisis pueden estar inducidas por una infección, el estrés y el esfuerzo físico.

1. Síntomas ligados a la hemólisis

1) síntomas típicos de la anemia hemolítica (→más arriba), normalmente ictericia leve

2) orina oscura por la noche o por la mañana (en 25 % de los pacientes)

3) distonía de músculos lisos (causada por una captación excesiva de NO por parte de la Hb liberada) que se manifiesta por medio de dolor abdominal, disfagia e impotencia

4) renales

a) insuficiencia renal aguda como consecuencia de la hemólisis masiva y la hemoglobinuria

b) insuficiencia renal crónica en los pacientes con HPN prolongada como consecuencia de la sobrecarga de hierro (el acúmulo de hierro en los riñones altera la función de los túbulos proximales).

2. Trombosis, por lo general venosa (~50 % de los pacientes), a menudo repentina y recurrente; se producen con bastante más frecuencia episodios recurrentes de trombosis de la vena porta, de venas hepáticas (síndrome de Budd-Chiari), esplénicas, periféricas y cerebrales (sobre todo en un período de hemólisis muy intensa o después de intervenciones quírurgicas) y embolismo pulmonar.

3. Síntomas de la insuficiencia de la médula ósea concomitante (sangrados, infecciones)

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica

1) anemia

2) reducción del VCM (con ferropenia)

3) recuento elevado de reticulocitos (reticulocitopenia en caso de insuficiencia medular concomitante)

4) neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia: en algunos pacientes cuando presentan AA o SMD

2. Morfología de la médula ósea: imagen anómala, normalmente con un aumento del número de células de la línea eritropoyética; puede mostrar signos de AA o SMD.

3. Otras pruebas de laboratorio

1) hallazgos comunes a los objetivados en todos los casos de hemólisis intravascular, p. ej. aumento de la actividad de la LDH (→más arriba), negativo en la prueba de antiglobulina directa

2) índices de laboratorio que apunten a una eventual ferropenia concomitante (→cap. VI.D.2)

4. Pruebas de inmunofenotipo de células sanguíneas

Consisten en demostrar los efectos moleculares de las mutaciones en una citometría de flujo, es decir, la falta de expresión de las proteínas ancladas al GPI (GPI-APs), es decir, CD55 y CD59 en granulocitos y eritrocitos (→cap. VI.C.7), o mediante un método que evalúa la unión de la aerolisina conjugada marcada con fluoresceína (fluorescein-labeled aerolysin, FLAER) a las moléculas del GPI en la superficie de las células de ≥2 líneas, esto es, de leucocitos y eritrocitos. El análisis leucocitario es más fiable debido a la destrucción selectiva de los eritrocitos desprovistos de GPI-APs y a la unión débil de la aerolisina a las glicoforinas en los eritrocitos.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se establece sobre la base de los resultados de la citometría de flujo.

Se distinguen 3 formas de HPN

1) clásica: >50 % de la población de granulocitos sin GPI-APs; se produce una hemólisis intravascular sintomática

2) leve: <10 % de granulocitos sin GPI-APs; HPN en el curso de otra enfermedad de médula (AA o SMD de bajo riesgo): con hemólisis leve, a menudo solo determinada bioquímicamente

3) subclínica: población muy baja (<1 %) de granulocitos sin GPI-APs, signos de insuficiencia de médula ósea sin hemólisis.

En un 60 % de los casos de AA y en un 20 % de los casos de SMD de bajo riesgo, la citometría de flujo puede revelar la presencia de un clon HPN; un 80 % de los casos son subclínicos.

TratamientoArriba

En las formas no clásicas, el manejo depende del síndrome de insuficiencia de médula ósea concomitante (HPN/AA, HPN/SMD): alo-TPH o tratamiento inmunosupresor (→cap. VI.D.7, cap. VI.F.11). En los casos subclínicos, la respuesta al tratamiento inmunosupresor probablemente sea mejor que en los casos de AA y SMD sin la presencia del clon HPN. Cada 6-12 meses se debe controlar el porcentaje del clon HPN mediante una citometría de flujo.

Los pacientes con forma clásica que presenten síntomas y complicaciones importantes necesitan tratamiento. Los pacientes asintomáticos o con la forma leve solo requieren control.

Tratamiento esencial

1. Eculizumab (fármaco de elección): anticuerpo monoclonal humanizado que se une al componente C5 del complemento. Reduce la anemia (inhibe la hemólisis intravascular), la demanda de transfusiones de concentrados de hematíes y el riesgo de desarrollar complicaciones tromboembólicas. Después del tratamiento, la actividad de la LDH en suero es normal o casi normal. La anemia, la hiperbilirrubinemia y la reticulocitosis se mantienen a un nivel moderado. El eculizumab no influye en las disfunciones de las células madre ni en la insuficiencia de médula ósea, por lo que el tratamiento es indefinido. El fármaco se administra iv. cada 2 semanas. 2 semanas antes de la primera dosis de eculizumab, todos los pacientes deben vacunarse de Neisseria meningitidis. El ravulizumab (anticuerpo monoclonal anti-C5) se administra iv. cada 8 semanas (en Polonia no es reembolsable). Se están llevando a cabo ensayos con inhibidores del componente C3 del complemento de la vía clásica y de los componentes de la vía alternativa.

2. alo-TPH: el único método que cura la enfermedad (erradica el clon de HPN).

Tratamiento de soporte

1. Transfusión de concentrados de hematíes en caso de estar indicada.

2. Complementar los déficits de hierro (→más arriba) y ácido fólico (1-5 mg/d).

3. Factores de crecimiento (G-CSF) en situaciones especiales en caso de insuficiencia de médula ósea (→cap. VI.D.7).

Otros tratamientos

1. Prednisona (disminuye la activación del sistema del complemento) en períodos de hemólisis intensa en dosis de 40-60 mg/d VO.

2. Andrógenos (p. ej. danazol 200-600 mg/d en 3 dosis divididas): en algunos pacientes puede reducir la activación del sistema del complemento y aumentar la hematopoyesis. Su administración debe considerarse en los pacientes con anemia moderada o grave.

3. Tratamiento de las complicaciones trombóticas (→cap. I.R.1) y profilaxis anticoagulante (→cap. I.R.3)

1) la administración de eculizumab es lo más importante

2) AVK o ACOD: como prevención secundaria en los pacientes con un porcentaje alto de granulocitos con aberración de HPN (>50 %), en el resto no se implementa profilaxis

3) heparina (no fraccionada o de bajo peso molecular) en los períodos de riesgo trombótico elevado

PronósticoArriba

La supervivencia media es de ~15 años. El 78 % de los pacientes sobreviven 5 años desde el diagnóstico, el 65 % 10 años y el 48 % 15 años. La causa de muerte más frecuente es la trombosis.