Linfoma primario mediastínico de células B grandes (LPMB)

ing. primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBL)

El LPMB se origina de los linfocitos B del timo. Supone un 7-10 % de los linfomas de células B grandes. Es más frecuente en mujeres que en hombres (2:1), en la 3.a y 4.a décadas de la vida. En el cuadro clínico predomina un tumor mediastínico anterior de crecimiento dinámico y a menudo masivo, que suele provocar síndrome de vena cava superior y derrame pleural y/o pericárdico. A menudo infiltra las estructuras vecinas (pulmones, pleura). También puede afectar a los ganglios linfáticos supraclaviculares y cervicales. En caso de generalización, la afectación suele ser extraganglionar. Las células son de tamaño mediano o grande, sus núcleos son ovales o redondeados y a menudo se observa fibrosis estromal. El LPMB muestra numerosas similitudes con el linfoma de Hodgkin clásico (LHC), tales como el cuadro histológico, perfil de expresión genética, activación constitutiva de las vías de señalización JAK-STAT y NF-κB, y escape del control inmunológico. También se distinguen linfomas con características intermedias entre LPMB y LHC, los denominados linfomas de la zona gris (→más adelante). Los cambios genéticos más frecuentes son los reordenamientos y mutaciones del gen CIITA (ing. MHC class II transactivator) en el cromosoma 6p que provoca disminución de la expresión de los antígenos de clase II MHC, y ganancias y amplificaciones en el cromosoma 9p que incluyen el locus genético de PD-L (ing., programmed death ligands) y provocan sobreexpresión de PD-L1 y PD-L2. Estos cambios hacen que las células de LPMB escapen al control inmunológico. A diferencia del LDCBG, se observan muy raramente aberraciones moleculares en los genes que codifican las proteínas BCL2, BCL6 y MYC.

Tratamiento de LPMB. El pronóstico es favorable, mejor que en LDCBG, sin especificar. La supervivencia a largo plazo es de un 80-90 %. No existe un tratamiento estándar unificado del LPMB. En la medida de lo posible los enfermos deben ser derivados a la terapia en ensayos clínicos. El tratamiento consiste en administrar inmunoquimioterapia (con rituximab) basada en antraciclinas, incluidos los protocolos intensivos y eventualmente RT complementaria. El programa R-CHOP (6 ciclos) con una posterior RT (30-36 Gy), utilizado de manera estándar en el tratamiento del LDCBG, aunque se recomienda en el LPMB, da peores resultados de supervivencia en casos con factores pronósticos desfavorables (p. ej. IPI ≥1, derrame pericárdico o pleural). El estado de conocimiento actual no permite seleccionar a pacientes candidatos a un tratamiento de mayor intensidad. En la actualidad, el tratamiento recomendado con mayor frecuencia es el programa de quimioterapia DA-EPOCH-R (6-8 ciclos) con dosis ajustadas según el nadir de linfocitos y plaquetas. Después de DA-EPOCH-R, la RT está justificada únicamente en caso de PET+. Tras finalizar el tratamiento con DA-EPOCH-R la PET-TC tiene alto valor predictivo negativo, pero bajo valor predictivo positivo, lo que la limita para valorar la enfermedad residual  mediastínica y decidir la aplicación de RT de consolidación. Para reducir la frecuencia de falsos positivos debidos a la respuesta inflamatoria al tratamiento o a captación tímica, la PET-TC debe realizarse  6-8 semanas después de finalizado el tratamiento. En los casos PET+ se puede repetir la exploración en serie para diferenciar la fibrosis residual y necrosis, en cuyo caso la imagen mostrará una resolución gradual. En caso de enfermedad residual se produciría una intensificación de la captación. Hasta hace poco tiempo, la RT se contemplaba en la primera línea de tratamiento para mejorar la respuesta, pero su efecto en la supervivencia no estaba comprobada. La inmunoquimioterapia disponible en la actualidad permite lograr mejores tasas de RC, por lo que es necesario redefinir el lugar de la RT complementaria dada su elevada toxicidad tanto cardiológica, como sobre el riesgo de segundas neoplasias como la de mama. Otros esquemas para el LPMB administrados cada 21 días, y más intensivos que R-CHOP, son: R-CHOP-14 (cada 14 días), R-VACOP-B (adicionalmente etopósido y bleomicina), R-MACOP-B (adicionalmente metotrexato y bleomicina).

Antes de decidir la siguiente línea de tratamiento, es necesario realizar una biopsia para confirmar la presencia de enfermedad residual o la recidiva del LPMB. No existe un tratamiento eficaz para el LPMB refractario y recidivante. La recidiva se produce con mayor frecuencia en los primeros 18 meses después del tratamiento. La progresión durante el tratamiento y la recidiva precoz afectan al ~20 % de los pacientes, sobre todo a aquellos con factores pronósticos desfavorables. En estos casos se recurre a la inclusión en un ensayo clínico, o a un tratamiento de segunda línea, como en el LDCBG, con RT (si no se ha utilizado antes y la enfermedad es localizada). Se recomienda consolidar la remisión mediante quimioterapia a dosis altas complementada con auto-TPH. En casos seleccionados, se puede considerar alo-TPH como tratamiento experimental. En caso de resistencia primaria al tratamiento, la supervivencia a los 2 años después de una reinducción a la remisión y auto-TPH es de solamente del 16 %. Se están realizando ensayos con fármacos con nuevos mecanismos de acción, como brentuximab vedotina (anticuerpo anti-CD30), inhibidores de JAK2, anticuerpos anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) y CAR-T.

El linfoma de células B inclasificable, con características intermedias entre el linfoma de células B grandes y el linfoma de Hodgkin clásico (DLBCL-HL). También se conoce como linfoma de la zona gris (LZG, ing. grey zone lymphoma), tiene las características morfológicas, clínicas e inmunofenotípicas de ambos linfomas, sobre todo de la forma clásica de LH y LPMB. A veces ambos linfomas pueden presentarse simultáneamente (linfoma compuesto) o en cualquier secuencia temporal. El LDCBG-HL por lo general se presenta en hombres jóvenes y afecta de manera masiva al mediastino anterior y los ganglios linfáticos supraclaviculares. Son frecuentes los focos necróticos, pero a diferencia de LH no contienen granulocitos reactivos. El pronóstico es peor que en LH y LPMB. No se dispone de un tratamiento específico. Generalmente se utilizan protocoles de inmunoquimioterapia basados en antraciclina, empleados en otros linfomas de células B grandes.