Linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDCBG) y sus variantes

ing. diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)

El LDCBG es el LNH más frecuente (25-30 %). Se compone de una infiltración difusa de células B grandes con citoplasma basófilo, nucléolos evidentes y elevada fracción proliferativa. Se presenta en todos los grupos etarios, pero su prevalencia aumenta con la edad: >50 % de los enfermos con LDCBG tiene >65 años. Constituye una categoría de linfomas evidentemente heterogénea que incluye distintos subtipos clínicos. Algunos presentan un cuadro morfológico, inmunofenotípico y clínico característicos. Se clasifican en distintas formas que se detallan a continuación. Los casos restantes de LDCBG carecen hasta el momento de criterios diagnósticos precisos, por lo que se clasifican bajo la denominación común de “LDCBG sin especificar” (DLBCL, NOS). Según las características morfológicas (→fig. VI.G.3-6) se distinguen varias variantes de LDCBG, sin especificar, incluidos los subtipos centroblástico, inmunoblástico, y anaplásico, y los subgrupos moleculares determinados mediante expresión genética o con la plataforma Lymph2Cx. Estos subgrupos son los derivados de las células B de los centros germinales (germinal centre B-cell-like, GCB), o de las células B activadas (activated B-cell-like, ABC). En la práctica clínica, la división en subgrupos moleculares se sustituye por la división en subtipos inmunohistoquímicos. Son subrogados inmunohistoquímicos de LDCBG tipo GCB las formas CD10+ y CD10–, BCL6+, IRF4/MUM1–. Todas las demás se clasifican como LDCBG no derivados de los centros germinales (no-GCB). En un 30-40 % de los casos de LDCBG se presentan anomalías en el gen BCL6 (3q27). En un 15-30 % se observa t(14;18) que ocasiona una expresión excesiva de la proteína BCL2. La tercera alteración más frecuente es t(8;14), que aumenta la expresión de MYC y guarda relación con la localización extraganglionar del LDCBG. Considerando todos los casos de LDCBG, la supervivencia a los 5 años del subtipo GCB es >60 %, mientras que la del subtipo desfavorable ABC es ~30 %.

El LDCBG suele manifestarse como una masa ganglionar de rápido crecimiento, con mayor frecuencia en la región cervical o abdominal. En un 40 % de los casos, la localización primaria es extraganglionar (más frecuentemente en el tubo digestivo). Pueden presentarse síntomas generales. En algunos pacientes hay afectación de la médula ósea, incluidos la mitad de los casos de otros linfomas indolentes de células B.

El linfoma de células B grandes rico en células T/histiocitos (THRLBCL) es una forma de LDCBG que aparece sobre todo en hombres de mediana edad y por lo general cursa con síntomas generales y afectación ganglionar, medular, hepática y esplénica. Desde el punto de vista histológico puede parecerse al linfoma de Hodgkin nodular con predominio linfocítico (NLPHL).

El linfoma difuso primario de células B grandes del sistema nervioso central (CNS DLBCL) se presenta en personas inmunocompetentes de edad avanzada, generalmente bajo la forma de infiltración cerebral o intraocular. Tiene una predilección especial por afectar los lugares de privilegio inmune, al que —además del cerebro y los globo oculares — pertenecen también los testículos. Esta característica es consecuencia de una expresión disminuida o ausente de los antígenos HLA clase I y II en la membrana de las células del linfoma, lo que facilita el escape del control inmunológico. En un 30-40 % de los casos se produce una translocación del gen BCL6. A menudo se observa del6q, responsable de la pérdida de expresión de los antígenos HLA y de la ganancia de material genético en las zonas 12q, 22q y 18q21 que provoca un aumento del número de copias o amplificación de los genes BCL2 y MALT1.

El linfoma difuso primario cutáneo de células B grandes tipo pierna (PCDLBCL) constituye ~4 % de todos los linfomas primarios cutáneos y ~20 % de los linfomas de células B de esta localización, sobre todo en las extremidades inferiores (~90 %) y raramente en otras áreas. Se presenta más frecuentemente en mujeres de edad avanzada. Es típica de los PCLBCL tipo pierna la presencia de aberraciones cromosómicas características de LDCBG, sin especificar, a excepción de t(14;18), aunque con amplificación genética y expresión aumentada de la proteína BCL2. El perfil de expresión genética se asemeja al del subtipo molecular ABC (DLBCL, NOS).

El linfoma difuso de células B grandes, VEB+ sin especificar (EBV+ DLBCL, NOS) aparece en personas inmunocompetentes y su prevalencia aumenta con la edad. Esto se debe al proceso de “envejecimiento” del sistema inmune que puede derivar en la pérdida del control inmunológico y en estimulación de la linfoproliferación en presencia del VEB. La aparición de este tipo de linfoma en personas más jóvenes es muy rara, por lo que se hace necesario descartar una inmunodeficiencia subyacente. Un 70 % de los casos de LDCBG VEB+ cursa con afectación de órganos extralinfáticos (piel, pulmón, tracto digestivo), con o sin adenopatías.

El linfoma difuso de células B grandes asociado a inflamación crónica (DLBCLCI) es un linfoma formado a partir de un proceso inflamatorio prolongado, que por lo general afecta las cavidades serosas. Ejemplos típicos son el linfoma pleural que se produce a consecuencia de un proceso inflamatorio purulento prolongado (linfoma asociado a empiema); y los de localización en articulaciones, huesos y tejidos blandos después de osteomielitis, colocación de implantes metálicos, o en el curso de lesiones inflamatorias postrombóticas persistentes. A diferencia del linfoma de efusión primario que crece en forma de exudados, el linfoma asociado a empiema suele provocar extensas masas en la cavidad pleural. Suele afectara a personas de edad avanzada, y la presencia de VEB en forma latente es un factor favorecedor. En el cariotipo se observan numerosas alteraciones cuantitativas y cualitativas, y en el perfil molecular destaca un aumento de la expresión del gen inducido por interferón (IFI27), y disminución de la expresión de HLA clase I.

La granulomatosis linfomatoide (GL) es un linfoma de células B (VEB+) que prolifera alrededor de linfocitos T reactivos y de cambios degenerativos en los pequeños vasos sanguíneos. Se localiza principalmente en órganos extralinfáticos como pulmones (90 %), con menor frecuencia en el cerebro, riñones, hígado y piel. La agresividad depende del porcentaje de células B grandes. La GL se presenta sobre todo en adultos con inmunodeficiencia congénita o adquirida, p. ej.  debido a tratamiento inmunosupresor tras un trasplante de órganos, o a la infección por VIH.

El linfoma intravascular de células B grandes (IVLBCL) es un tipo de LDCBG extraganglionar muy raro que se caracteriza por la presencia de células del linfoma en la luz de los pequeños vasos sanguíneos, sobre todo en capilares. En el cuadro clínico predomina la afectación generalizada de órganos extralinfáticos, incluido el SNC, piel, pulmones, riñones, glándulas suprarrenales (→fig. VI.G.3-7). Es frecuente la coexistencia de un síndrome de coagulación intravascular y lesiones hemorrágicas, trombóticas y necróticas en los tejidos afectados. La predilección por la localización intravascular puede deberse a la pérdida de moléculas de adhesión por las células del linfoma, incluidas la CD29 (integrina β1) y CD54 (ICAM-1).

El linfoma de células B grandes, ALK+ (ALK+ LBCL) es muy raro, expresa la cinasa ALK debido a la presencia de la proteína de fusión CLTC-ALK que es resultado de t(2;17)(p23;q23), y no de t(2;5) como en ALCL. Los hombres enferman mucho más frecuentemente que las mujeres, por lo general a una edad joven o mediana. Suelen verse afectados los ganglios linfáticos, a veces en forma de adenopatías mediastínicas masivas, así como órganos extralinfáticos que aumentan de volumen (nasofaringe, estómago, huesos y tejidos blandos).

El linfoma plasmablástico (LPB) es raro y se asocia sobre todo a la infección por el VIH o a otro tipo de inmunodeficiencia. A veces se asocia con el mieloma múltiple, pero en este caso suele ser una transformación a una forma plasmablástica y no un LPB de novo. La localización más frecuente es la cavidad oral, y con menor frecuencia otras localizaciones extraganglionares como senos paranasales, órbitas, piel, huesos, y tejidos blandos.

El linfoma difuso de células B grandes VHH-8+, sin especificar (VHH-8+ DLBCL, NOS) es causado por una proliferación monoclonal de linfocitos B infectados por el virus VHH-8 en pacientes con enfermedad de Castleman multicéntrica, generalmente asociado a la infección por el VIH. Se localiza con mayor frecuencia en los ganglios linfáticos y en el bazo, más raramente en el hígado, los pulmones y el tubo digestivo.

El linfoma primario de cavidades (LPC) es un LNH muy raro que aparece en estados de inmunodeficiencia importante, más frecuentemente en hombres jóvenes con SIDA. Cursa con exudados en las cavidades serosas (pleural, pericárdica o peritoneal) sin adenopatías, esplenomegalia o hepatomegalia (→fig. VI.G.3-8).

Pronóstico: Los LDCBG son linfomas agresivos con una supervivencia sin tratamiento de menos de veinte meses. A pesar de una presentación clínica agresiva, los LDCBG se caracterizan por una elevada sensibilidad a la inmunoquimioterapia y RT, por lo que, a diferencia de linfomas indolentes, el tratamiento debe iniciarse cuanto antes. En la mayoría de los enfermos el objetivo terapéutico debe ser alcanzar la RC y curación. El porcentaje de RC supera el 70 %, y el de curaciones >50 %. En pacientes con LDCBG y ≥3 factores pronósticos agravantes (→tabla VI.G.3-6), el porcentaje de RC no supera el 45 %, y solo un 25 % sobrevive 5 años. Los casos con buen pronóstico (<3 factores pronósticos agravantes), los resultados del tratamiento son mucho mejores. Proporcionan RC de >80 %, y una supervivencia a los 5 años ~70 %.

Tratamiento de primera línea: el tratamiento de elección de LDCBG en estadio limitado, es decir I o II, que puede contenerse en un campo de irradiación (sin alteración ganglionar voluminosa [bulky disease]) es aplicar 3-4 ciclos de inmunoquimioterapia según el esquema R-CHOP y una RT complementaria en campos de localización primaria del linfoma (30-36 Gy), o prolongar la inmunoquimioterapia hasta 6 ciclos de R-CHOP sin RT complementaria (sobre todo en pacientes con contraindicaciones para la irradiación). En LDCBG avanzado (con CS II bulky disease, 70 % de los enfermos), el método de elección es aplicar 6-8 ciclos de inmunoquimioterapia R-CHOP. La RT complementaria (30-36 Gy) en los campos afectados es un método opcional, cuando la enfermedad inicial cumple con los criterios de bulky (≥7,5-10 cm). Como alternativa, sobre todo en pacientes de riesgo alto e intermedio según IPI y con un subtipo ABC LDCBG de peor pronóstico (non-GCB DLBCL), se pueden utilizar otros protocolos más intensivos de inmunoquimioterapia, también basados en antraciclina (R-CHOP-14, R-CHOEP-14, R-ACVBP, DA-EPOCH-R). También se puede aplicar el tratamiento en el marco de ensayos clínicos que combinan los esquemas mencionados con nuevos agentes moleculares (ibrutinib, bortezomib, enzastaurina, everolimus, temsirolimus, lenalidomida). En pacientes que no alcanzaron la RC con la inmunoquimioterapia debe realizarse una biopsia de confirmación antes de decidir cambiar el tratamiento. Si no es posible, puede considerarse la radiación de las regiones con restos del tejido activo de linfoma residual después del tratamiento con dosis más altas (40-50 Gy), o bien la repetición de la PET-TC a los 3 meses si el riesgo de la enfermedad residual es bajo. No se recomienda consolidar la terapia de inducción de la remisión con quimioterapia a dosis altas complementada con auto-TPH en pacientes que lograron la primera RC.

En pacientes con alto riesgo de afectación del SNC por el LDCBG (→cap. VI.G.3, Procedimiento diagnóstico, Punción lumbar) puede considerarse el tratamiento profiláctico de afectación del SNC, aunque la mayoría de estos pacientes no sufrirá recidivas en el SNC. Como las recidivas en el SNC habitualmente tienen forma de infiltración cerebral, el método de profilaxis recomendado es la administración en cada ciclo de inmunoquimioterapia de dosis altas de metotrexato (3-3,5 g/m2 iv.), que penetra en el tejido del SNC (reglas de metotrexato a dosis altas →cap. VI.G.3.5). En pacientes con insuficiencia renal se pueden considerar dosis más bajas. La administración intratecal de citostáticos (metotrexato o asociación de metotrexato, citarabina, glucocorticoides) es poco eficaz, puesto que no previene recidivas en forma de infiltración cerebral, sino únicamente de afectación aislada de las meninges, lo que sucede en LLA/LLB y no en LDCBG. Se puede considerar (4-8 ciclos) en caso de contraindicación para usar metotrexato iv. a altas dosis, como en la insuficiencia renal.

Tratamiento de enfermos mayores: los pacientes con LDCBG y >65 años presentan con mayor frecuencia el subgrupo molecular ABC, variante inmunoblástica y asociación con inmunodeficiencia o infección por el VEB. El pronóstico en este grupo es peor que en pacientes más jóvenes, que además se tratan con más intensidad. Cuando el estado funcional general y las comorbilidades permiten aplicar inmunoquimioterapia a dosis completa, se recomienda en todos los enfermos <80 años aptos para este procedimiento. Los pacientes que no pueden recibir quimioterapia intensiva, sobre todo los >80 años, con insuficiencia ventricular izquierda o en mal estado general, deben recibir inmunoquimioterapia modificada en función de las contraindicaciones específicas. Se puede sustituir la doxorrubicina convencional por su forma liposomal (R-COMP y R-CDOP); la doxorrubicina cardiotóxica por otros fármacos (R-CEOP, R-GCVP, R-CEPP), y reducir las dosis de todos los fármacos (R-mini-CHOP). Los pacientes en peor estado general (ECOG >2) deben recibir glucocorticoides antes del tratamiento estándar o modificado.

Tratamiento de la enfermedad refractaria o recidivante. Son factores predictivos de una peor respuesta al tratamiento de rescate la recidiva/progresión de la enfermedad en los 12 meses desde el final del tratamiento de primera línea, presencia durante la recidiva/progresión de ≥2 factores agravantes del pronóstico según aaIPI, y el uso previo de rituximab. Excepto los casos de progresión evidente, la falta de RC o la recidiva deben confirmarse mediante biopsia antes de recurrir a un tratamiento de segunda línea.

En pacientes que no alcanzan la RC con la inmunoquimioterapia de primera línea, o que sufren progresión, debe considerarse la quimioterapia alternativa según el protocolo DHAP, ICE, ESHAP, GDP o GemOx. A menudo, a los esquemas de segunda línea se añade rituximab, sobre todo en pacientes no tratados previamente, o que después de ser tratados experimentaron una remisión de >6 meses. Está menos justificado en caso de progresión durante la inmunoquimioterapia. Después de realizar 2-4 ciclos y conseguir una respuesta (confirmar la sensibilidad a la quimioterapia), se debe continuar con quimioterapia a dosis altas (BEAM) complementada con auto-TPH.

Se puede considerar RT complementaria antes o después del auto-TPH, sobre todo en los casos PET+ después de la quimioterapia de segunda línea. Se recomienda una estrategia semejante en todos los pacientes con recidiva del LDCBG. Si no se puede administrar quimioterapia a dosis altas y auto-TPH debido a la edad, estado general o comorbilidades, se puede seleccionar una quimioterapia, o inmunoquimioterapia con rituximab, alternativa a la realizada con anterioridad. Además de las mencionadas, bendamustina +/–R, DA-EPOCH-R, R-CEPP, R-CEOP, pixantrona, lenalidomida (+/–R), rituximab en monoterapia, polatuzumab vedotina (en combinación con bendamustina y rituximab). Se considera realizar alo-TPH o administrar CAR-T (tisagenlecleucel y axicabtagén ciloleucel) solamente en pacientes con una siguiente recidiva tras fracasar el tratamiento de rescate con auto-TPH y/o cuando no es posible realizarlo (movilización ineficaz de células hematopoyéticas, persistencia de afectación medular). No se debe considerar TPH en personas con resistencia total al tratamiento de rescate. En estos casos se puede plantear CAT-R o participar en un ensayo clínico. En caso de contraindicaciones para el tratamiento intensivo, se debe ofrecer tratamiento sintomático o en el marco de ensayos clínicos.