Mieloma múltiple

lat. myeloma plasmocyticum, myeloma multiplex

ing. plasma cell myeloma (PCM), multiple myeloma (MM)

Cronología

1844 – primera descripción de la enfermedad (Solly) 1848 – descripción de la proteína que precipita en la orina (Bence Jones) 1889 – descripción detallada del cuadro clínico del mieloma múltiple (Kahler)

DefiniciónArriba

El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad neoplásica de curso progresivo debido a la proliferación descontrolada y multifocal de plasmocitos monoclonales en la médula ósea que producen una inmunoglobulina monoclonal o fragmentos de la misma que causan lesiones orgánicas.

EpidemiologíaArriba

El mieloma múltiple constituye ~1 % de todas las neoplasias malignas y ~14 % de las neoplasias hematopoyéticas. La tasa de incidencia anual en Europa es de 4,5-6/100 000. Es un poco más frecuente en hombres, con el pico de incidencia en la 7.ª década de la vida (mediana de edad 70 años). Un 20-30 % de los enfermos tiene >80 años, ~5 % tiene <60 años, y <2 % tiene <40 años. El riesgo de aparición en parientes cercanos está aumentado 3,7 veces.

Etiología y patogeniaArriba

La etiología de la enfermedad es desconocida. Se concede cierto papel a los factores genéticos y a la estimulación antigénica prolongada en el curso de infecciones bacterianas o virales. Puede ser importante la exposición prolongada a radiaciones ionizantes, benceno, asbesto, plaguicidas y otras sustancias tóxicas utilizadas en la industria química.

El desarrollo del MM consta de varias etapas (→fig. VI.G.5-1). Se producen translocaciones cromosómicas en los genes de la cadena pesada de las inmunoglobulinas —que se producen durante la conmutación de clase e hipermutaciones somáticas— provocando yuxtaposición de secuencias que fortalecen los genes que codifican las inmunoglobulinas con oncogenes. Esto conduce a la inmortalización de la célula y a la aparición de células plasmáticas monoclonales (GMSI). Las células del MM se originan a partir de linfocitos B, que en los centros germinales pasaron por el proceso de hipermutación somática y reordenamiento de los genes de las cadenas pesadas (IGH). Las translocaciones en los loci del gen IGH o de un gen de una de las cadenas ligeras, y la hiperploidía, son trastornos tempranos responsables de la transformación neoplásica de las células plasmáticas. La transformación de la GMSI en MM se ve favorecida por la inestabilidad del cariotipo y por aberraciones genéticas adicionales que afectan a los genes MYC, BRAF, KRAS y NRAS. Los estudios del genoma han mostrado una importante heterogeneidad subclonal en el MM asociada a la resistencia al tratamiento y a las recaídas. Además de las inmunoglobulinas, las células plasmáticas neoplásicas del MM producen numerosas citoquinas que característicamente se ven afectadas por las mismas, lo que estimula su proliferación. Adicionalmente, las células mieloides interaccionan con las células del estroma medular, por medio de diferentes moléculas de adhesión, como VCAM-1 e integrina VLA-4. A consecuencia de esta reacción aumenta la secreción de IL-6 y VEGF, que al estimular la angiogénesis promueven el crecimiento del MM. La proliferación de plasmocitos se produce en la médula ósea de manera generalizada o multifocal. Además, pueden producirse tumores óseos formados de células plasmáticas. En la enfermedad avanzada pueden afectarse órganos extramedulares.

La característica más típica del MM son las lesiones osteolíticas provocadas por una excesiva estimulación de los osteoclastos y por la inhibición de la actividad osteoblástica. Se considera que la activación de los osteoclastos se debe a un trastorno del equilibrio entre la producción intensa del ligando activador del receptor del factor nuclear de transcripción NF-κB (RANKL) y la disminución en la producción de osteoprotegerina (OPG). Los osteoclastos activados por las células estromales secretan osteopontina, lo que aumenta la angiogénesis y promueve el crecimiento del MM. El aumento de la activación osteoclástica se acompaña de una disminución de la actividad de los osteoblastos, lo que se debe al homólogo de la proteína DDK1 (Dickkopf1) producido por las células del MM. Esta proteína es el regulador clave del metabolismo óseo en el MM e inhibe la diferenciación de precursores de osteoblastos. La concentración sérica de DKK1 guarda relación con el estadio de la enfermedad y la intensidad de los cambios óseos. Además, las células del MM inhiben la maduración de los osteoblastos al bloquear el RUNX2, factor de transcripción clave. Además de los cambios osteolíticos e hipercalcemia secundaria, las lesiones orgánicas más frecuentes en el MM incluyen insuficiencia renal y anemia principalmente por enfermedad crónicas (→cap. VI.D.4) y en menor grado por la infiltración medular y enfermedad renal crónica. El daño renal se produce a consecuencia de

1) concentración elevada de cadenas ligeras de inmunoglobulinas en orina; tras unirse con la proteína de Tamm-Horsfall forman cilindros en los túbulos distales y lesionan directamente las células tubulares proximales, lo que provoca nefritis tubulointersticial (las cadenas ligeras son nefrotóxicas): la denominada nefropatía por cilindros (la forma más frecuente [90 %] de enfermedad renal por MM)

2) hipercalcemia e hipercalciuria, con una posterior hipovolemia que conduce a insuficiencia prerrenal; además, en los túbulos renales se deposita calcio, provocando nefritis intersticial

3) amiloidosis AL (~10 % de los enfermos) o enfermedades por depósito de cadenas ligeras, que provocan síndrome nefrótico (→cap. V.E.2.3 y cap. V.E.2.4)

4) hiperuricemia: los cristales de ácido úrico precipitan dentro y alrededor de los túbulos colectores.

Cuadro clínicoArriba

Las manifestaciones se deben a la hiperplasia de las células neoplásicas y a la secreción de proteínas y citoquinas por estas células.

1) Manifestaciones generales: debilidad (32 %), pérdida de peso (24 %).

2) Dolor óseo (el síntoma más frecuente, en un 60-70 % de los enfermos): localizado a nivel lumbar, pélvico o costal, con menor frecuencia en cráneo o en los huesos largos. Está provocado por lesiones osteolíticas y fracturas patológicas, p. ej. fracturas vertebrales por compresión.

3) Manifestaciones neurológicas

a) debidos a la compresión o lesión de la médula espinal, de las raíces de los nervios espinales o craneales por fracturas patológicas (principalmente por fracturas vertebrales por compresión) o directamente por el tumor neoplásico; con mayor frecuencia se produce radiculopatía; puede presentarse paresia o parálisis de extremidades, incontinencia urinaria y fecal

b) polineuropatía periférica sensorial o sensitivomotora, simétrica y distal; es rara en el momento del diagnóstico (<10%); se produce casi exclusivamente en enfermos con coexistencia de amiloidosis AL y con síndrome POEMS; es mucho más frecuente (hasta el 75 %) en pacientes tratados con fármacos neurotóxicos (talidomida, bortezomib).

4) Manifestaciones de anemia (~70 %) →cap. VI.D.

5) Manifestaciones de hipercalcemia y de sus complicaciones (10-20 %) →cap. XII.F.3.

6) Infecciones recurrentes: sobre todo infecciones respiratorias bacterianas (S. pneumoniae, H. influenzae tipo b), y urinarias (E. coli y otros bacilos gramnegativos). También infecciones virales (gripe, herpes zóster). Se deben a una concentración disminuida de inmunoglobulinas normales (policlonales), y a las alteraciones de las células dendríticas y subpoblación de linfocitos T, al tratamiento y a las complicaciones orgánicas.

7) Manifestaciones de insuficiencia renal (en ~30 % en el momento del diagnóstico, luego hasta un 50 %).

8) Manifestaciones del síndrome de hiperviscosidad (<10 %) por elevada concentración de la proteína M (→cap. VI.G.5.4, Cuadro clínico). El riesgo es mayor (~25 %) en el MM IgA, ya que IgA polimeriza con facilidad provocando obstrucción de la microcirculación y alteración de la función de distintos órganos.

9) Plasmocitomas extramedulares (7-13 %).

10) Manifestaciones de amiloidosis AL concomitante en ~10 % de los enfermos.

11) Otras manifestaciones raras

a) hepatomegalia (4 %), raramente adenopatías periféricas y esplenomegalia (1 %), o afectación meníngea (en enfermedad avanzada); provocados por infiltrados plasmocitarios

b) xantelasmas en las manos y superficie plantar de los pies (síndrome paraneoplásico)

c) síndrome de Fanconi sin insuficiencia renal por alteración de la reabsorción tubular proximal por las cadenas ligeras →cap. V.G.8.

Historia naturalArriba

Desde la aparición de los primeros cambios genéticos e inmortalización de la célula B del centro germinal del folículo linfoide, hasta la aparición de la enfermedad sintomática pueden transcurrir 20-30, o incluso más años (→cap. VI.G.5-1). La supervivencia del MM sintomático no tratado es <1 año.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica

1) anemia normocítica, normocrómica (~70 % en el momento del diagnóstico, >90 % a lo largo de la enfermedad), más raramente macrocitosis (~9 %)

2) eritrocitos en pila de monedas (~50 % →fig. VI.G.5-2)

3) reducido número de células plasmáticas en sangre (15 %); en la leucemia de células plasmáticas (→más adelante) elevación de los plasmocitos >2000/µl

4) leucopenia (~20 %)

5) trombocitopenia (~5 %)

 2. Exámenes de proteínas en suero y en orina

Las alteraciones de las proteínas en suero y en orina pueden deberse a la presencia de una proteína monoclonal (proteína M). Es una molécula completa de inmunoglobulina (IgG en ~60 %, IgA en ~20 %, raramente IgD, IgE, IgM o ≥2 clases simultáneamente [MM biclonal]) compuesta de 2 cadenas pesadas de la misma clase (γ para IgG, α para IgA) y 2 cadenas ligeras del mismo tipo (κ o λ), o bien una cadena ligera de inmunoglobulina (Ig) del mismo tipo (κ o λ, en ~20 %) →cap. VI.C.4.

1) Hiperproteinemia: concentración de proteína total en suero normalmente 90-120 g/l.

2) La proteína M se identifica como un pico estrecho y elevado en el área de γ- o β-globulinas (es posible calcular su concentración) en la electroforesis de proteínas en suero y en orina (→fig. VI.C.4-3): hipergammaglobulinemia monoclonal. En la mayoría de los casos de MM de cadenas ligeras no se observa la imagen típica en la electroforesis en suero, debido a la rápida eliminación de las cadenas ligeras por la orina.

3) Identificación de la proteína M en inmunofijación (estudio cualitativo, más sensible que la electroforesis) de las proteínas en suero y en orina usando anticuerpos contra las respectivas cadenas pesadas (anti-γ, anti-α) y ligeras (anti-κ, anti-λ).

4) Aumento de la concentración de Ig monoclonal y disminución de las concentraciones de Ig policlonales normales (inmunoparesia). En el MM de cadenas ligeras a menudo panhipogammaglobulinemia, que también puede apreciarse en la electroforesis del suero.

5) Aumento de la concentración de cadenas ligeras libres monoclonales (sFLC: κ o λ) en suero o en orina (proteína de Bence Jones en orina) con una relación anormal de concentraciones κ/λ (exámenes que permiten monitorizar el MM de cadenas ligeras y algunos casos de MM no secretor).

6) La proteinuria no selectiva o la albuminuria selectiva aparecen en el MM solo si coexiste con amiloidosis AL, enfermedad por depósito de cadenas ligeras u otra glomerulopatía.

3. Aspirado y biopsia de médula ósea

El aspirado revela un porcentaje elevado (>10 %) de células plasmáticas (→fig. VI.G.5-3), que pueden tener aspecto de células plasmáticas normales (con núcleo redondo y excéntrico y citoplasma basófilo abundante con una zona más clara en la región perinuclear) o, más frecuentemente, tener diferentes rasgos morfológicos en forma de células plasmáticas inmaduras (con nucléolo), pleomórficas (p. ej. multinucleares) o plasmoblastos, atípicos en las plasmocitosis reactivas. Pueden evidenciarse células plasmáticas que en el citoplasma contienen Ig condensadas o cristalizadas, p. ej. las células “en llama” que tienen una forma característica de bulbo (no son patognomónicas). Debido al carácter focal, se debe realizar una biopsia para evitar realizar repetidos aspirados en diferentes localizaciones. Si el porcentaje de células plasmáticas es ≤10 % (3-4 % de los casos de MM), se debe repetir la biopsia de médula ósea y luego realizar la biopsia del foco sospechoso.

En el estudio del inmunofenotipo (inmunohistoquímica y/o citometría de flujo) los plasmocitos expresan inmunoglobulina monoclonal en el citoplasma (sin expresar inmunoglobulina de superficie), así como CD79a, CD138 y CD38, al igual que las células plasmáticas normales, pero difieren de ellas por la restricción de cadenas ligeras κ o λ, expresión de CD56 y falta de CD19 y CD45.

4. Estudios citogenéticos y moleculares

Las alteraciones cromosómicas se detectan mediante el análisis clásico por bandeo (~30 %) y mediante la técnica de FISH (90 %). En ~50 % de los casos se detecta la hiperploidía (trisomías de los cromosomas impares). La forma hiperploide aparece con mayor frecuencia en personas mayores, es menos agresiva clínicamente y se asocia más raramente a insuficiencia renal. Las formas no hiperploides (con translocaciones, ~40 %), especialmente hipodiploides (deleciones de los brazos de los cromosomas) tienen peor pronóstico. Las translocaciones ocurren entre el locus del gen de la cadena pesada de inmunoglobulinas en el cromosoma 14q32 y los loci en 1 de 7 cromosomas, de los cuales son los más frecuentes: 11q13 (CCND1 [ciclina D1]), 4p16.3 (FGFR3 y NSD2 [MMSET]), 6p21 (CCND3 [ciclina D3]), 16q23 (MAF) y 20q11 (MAFB). Antes de iniciar el tratamiento del MM se recomienda realizar un análisis citogenético clásico y FISH para la detección de del(13q), del(17p), t(4;14), t(11;14), t(14;16) y anormalidades de 1q y t(14;20) en las células plasmáticas obtenidas de la médula ósea. Ante la recurrencia de la enfermedad, se debe repetir la prueba FISH, dirigida especialmente hacia la detección de los cambios típicos de la progresión de mieloma: del(17p) y anormalidades de 1q. No es necesario repetir la prueba FISH dirigida a los cambios diagnosticados anteriormente.

Clasificación pronóstica del MM basada en cambios citogenéticos y moleculares

1) grupo de alto riesgo: t(4;14), t(14;16), t(14;20), del(17p), amplificación de 1q o firma de alto riesgo en el perfil de expresión génica

2) grupo de riesgo estándar: los demás casos, incluidas las hiperploidías, t(11;14) y t(6;14).

No hay una mutación característica de MM. Las más frecuentes son (las primeras 3 son mutuamente excluyentes): KRAS (~20 %), NRAS (~20 %), BRAF (~10 %), TP53 (~10 %). Entre las mutaciones mencionadas, la aparición aislada de TP53 se asocia a un pronóstico determinado (desfavorable).

5. Otras pruebas de laboratorio

1) VHS >40 mm después de 1 h (en un 84 %), a menudo ≥100 mm

2) crioglobulinemia (~5 %): tipo I o II

3) hipercalcemia (10-30 % en el momento de diagnóstico)

4) aumento de la concentración sérica de ácido úrico (~50 %) y elevación de creatinina (20-35 %)

5) elevación de β2-microglobulina sérica (factor pronóstico →más adelante)

6) elevación de la proteína C-reactiva (refleja la actividad de IL-6 que estimula de manera autocrina y paracrina la proliferación de las células del MM y es responsable de, entre otros, la hipoalbuminemia, anemia y osteólisis)

7) aumento de la actividad de LDH en suero (factor pronóstico desfavorable).

6. Pruebas de imagen

1) Alteraciones en la radiografía ósea (en un 60-80 % de los enfermos en el momento de diagnóstico): focos de osteólisis, principalmente en huesos planos y largos (→fig. VI.G.5-4), osteopenia y osteoporosis, fracturas patológicas, p. ej. fracturas vertebrales por compresión. Las radiografías deben incluir cráneo, húmero, fémur, pelvis, columna vertebral y las zonas dolorosas.

2) La TC, RMN (detecta la afectación de la médula y no la destrucción ósea) y PET-TC son más sensibles que la radiografía (detectan cambios óseos en un 80-90 %)

a) la TC de baja radiación de cuerpo completo (eventualmente RMN o PET-TC), si está disponible, debe realizarse en lugar de la radiografía

b) la RMN de cuerpo completo (si no está disponible, realizar RMN de la columna vertebral y pelvis) o la PET-TC se recomiendan en enfermos asintomáticos sin focos de osteólisis en la TC o radiografía, en enfermos con plasmocitoma solitario, mieloma indolente de alto riesgo de progresión, mieloma no secretor y para evaluar la enfermedad extramedular tanto para su diagnóstico, como para la evaluación de la respuesta al tratamiento

c) la RMN y, si esta no está disponible o está contraindicada, la TC, son las pruebas de elección ante la sospecha de fracturas vertebrales por compresión (la RMN puede distinguir una fractura por MM p. ej. de una factura osteoporótica) o de manera urgente ante la sospecha de compresión de la médula espinal

d) RMN o TC se realizan si la radiografía de las áreas dolorosas no evidencia lesiones (la RMN es de elección).

Criterios diagnósticos

→tabla VI.G.5-4.

Variantes de mieloma múltiple según la OMS 2016

1. Mieloma asintomático, también denominado indolente (smouldering, asymptomatic multiple myeloma, SMM, AMM)

El AMM es ~10 veces menos frecuente que el MM y se caracteriza por un curso asintomático u oligosintomático. Según la IMWG (→tabla VI.G.5-4), el SMM es una unidad patológica independiente y no una variante de mieloma múltiple sintomático. El riesgo de progresión a la forma sintomática es de ~10 %/año durante los primeros 5 años, 3 %/año en los siguientes 5 años, y posteriormente 1,5 %/año. En la actualidad, no se recomienda tratar el AMM, sino realizar un seguimiento estricto cada 3-6 meses para detectar la progresión de la enfermedad mediante anamnesis y exploración física, hemograma, concentraciones de creatinina y calcio, y de la proteína monoclonal (→Exploraciones complementarias). Las pruebas de imagen iniciales se repiten 1 ×/año durante ≥5 años, dependiendo de los factores de riesgo de progresión. Si se sospecha progresión, se recomienda repetir las pruebas de imagen y el estudio de la médula. Los intentos de intervención terapéutica precoz (en el marco de ensayos clínicos) pueden justificarse en el grupo de alto riesgo de progresión.

2. Mieloma no secretor (non-secretory myeloma, NSMM)

Constituye un 1-3 % de los MM. No se detecta proteína monoclonal en la inmunofijación en suero ni en orina. No obstante, en 2/3 de los casos está aumentada la concentración de sFLC monoclonales en suero y/o relación anormal de κ/λ de sFLC en suero, lo que permite monitorizar la enfermedad (MM mínimamente secretor u oligosecretor). Clínicamente no es muy diferente del mieloma secretor. Solo en un 15 % de los casos el mieloma no secretor es simultáneamente no productor. Es decir, en estos casos en la inmunohistoquímica no se observa proteína monoclonal en el citoplasma de las células plasmáticas.

3. Leucemia de células plasmáticas (LCP)

Constituye el estadio más avanzado del MM. Se diagnostica con un recuento de células plasmáticas neoplásicas en sangre >2000/µl o >20 % de los leucocitos circulantes. Se diferencian la LCP primaria (de novo, un 2 % de los casos de MM) y secundaria, como estadio terminal del MM (1 %). Los síntomas son iguales a los del MM (con menor frecuencia de osteólisis), y al de otras leucemias (citopenias, hepatoesplenomegalia). Con bastante frecuencia se produce afectación de órganos extramedulares. Ambas formas son de curso agresivo y en ambas se observa una frecuente inactivación del gen TP53 por su mutación o deleción de 17p, lo que se asocia a un pronóstico desfavorable y corta supervivencia, sobre todo en la forma secundaria. La supervivencia media es de ~1 año desde el diagnóstico.

Diagnóstico diferencial

1) Otras gammapatías monoclonales (→tabla VI.G.5-1), sobre todo GMSI (→tabla VI.G.5-3 y tabla VI.G.5-5).

2) Plasmocitosis reactiva policlonal (reacción plasmocitaria) por infecciones (p. ej. rubéola, mononucleosis infecciosa, infecciones crónicas como pielonefritis, enfermedades hepáticas, linfoma angioinmunoblástico). El porcentaje de plasmocitos en la médula ósea generalmente es <10 %, no hay proteína M.

3) Hipergammaglobulinemia policlonal (→cap. VI.C.4.1).

4) Neoplasias que producen metástasis óseas (p. ej. cáncer de riñón, cáncer de mama, carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de próstata).

Procedimiento diagnóstico

→tabla VI.G.5-6.

Valoración del pronóstico

En la actualidad, para la estadificación clínica del MM con mayor frecuencia se utilizan la clasificación ISS (International Staging System) e ISS modificada (R-ISS), que también ofrecen información pronóstica (→tabla VI.G.5-7).

TratamientoArriba

Tratamiento antineoplásico

Para la selección del tratamiento debe tenerse en cuenta el estado funcional general y las enfermedades concomitantes, así como la toxicidad esperada de los esquemas propuestos (esquemas de 3 fármacos vs. de 2 fármacos). Contraindicaciones y efectos adversos de los fármacos →cap. X.E.4.

1. Los enfermos <70 años son candidatos a quimioterapia a dosis altas (high-dose chemotherapy, HDCT) consolidada con trasplante de células madre hematopoyéticas de sangre periférica autólogas (auto-PBSCT →cap. VI.L). Este tratamiento puede utilizarse también en los enfermos ≥70 años sin comorbilidades. Para la inducción se usan protocolos de 3 fármacos que incluyen bortezomib (o, eventualmente, otro inhibidor del proteasoma), dexametasona y un tercer medicamento (idealmente inmunomodulador): con mayor frecuencia VTD (talidomida), VCD (ciclofosfamida), PAD (doxorrubicina), VRD (lenalidomida [fármaco inmunomodulador]: indicación fuera de ficha técnica y no financiado en Polonia), eventualmente con menor frecuencia protocolos de 2-fármacos (VD [bortezomib, dexametasona], RD [lenalidomida, dexametasona]). Después de administrar 3-4 ciclos, independientemente de la respuesta, se realiza la movilización de células hematopoyéticas con quimioterapia (ciclofosfamida o citarabina) y G-CSF, y más raramente solo G-CSF. En caso de que la movilización resulte ineficaz, es posible utilizar plerixafor, que es un antagonista reversible del receptor de quimiocina CXCR4. Posteriormente, tras la separación de las células madre hematopoyéticas (≥5 × 106 de células CD34+/kg por 2 auto-PBSCT), suele administrarse melfalán a dosis altas (200 mg/m2 o a dosis reducida [140 mg/m2] en enfermos de >65-70 años, con insuficiencia renal, en peor estado general o con comorbilidades), después de lo cual se realiza una infusión de las células hematopoyéticas previamente recolectadas. Para aumentar la respuesta al tratamiento, después del auto-PBSCT, se puede utilizar la terapia de consolidación administrando 2-3 ciclos del protocolo empleado antes del auto-PBSCT. En enfermos en los cuales después de la primera HDCT con auto-PBSCT no se ha logrado por lo menos una MBRP, se puede considerar otro procedimiento después de 3-4 meses. Algoritmo de actuación →fig. VI.G.5-5. Esquemas de tratamiento →tabla VI.G.5-8 y tabla VI.G.5-9.

2. En enfermos >70 años o de inferior edad pero no aptos para auto-PBSCT, se usan en la actualidad esquemas que incluyen bortezomib, lenalidomida (indicación no financiada en Polonia), glucocorticoides, alquilantes. Los esquemas son: VMP (bortezomib, melfalán, prednisona), VCD, VD, RD, VRD. La respuesta temprana a la quimioterapia —disminución de la concentración de la proteína M en ≥50 % después de 4-6 semanas de tratamiento— es un factor independiente de buen pronóstico. El tratamiento basado en un inhibidor del proteasoma (bortezomib) o en un inmunomodulador (lenalidomida) debe continuarse hasta la progresión o intolerancia al tratamiento. Para los enfermos de 65-75 años con muy buen estado funcional pero no aptos para HDCT, puede resultar beneficioso el melfalán a dosis reducida (100 mg/m2) y auto-PBSCT. Algoritmo de actuación →fig. VI.G.5-5. Esquemas de tratamiento →tabla VI.G.5-8, tabla VI.G.5-9.

3. Debido a los resultados desfavorables del tratamiento convencional, los enfermos de alto riesgo (definido como ≥1 de: alto riesgo según R-ISS, alto riesgo citogenético, leucemia de células plasmáticas, o enfermedad extramedular), deben derivarse para tratamiento en el marco de ensayos clínicos. Fuera de los ensayos clínicos, el tratamiento puede incluir esquemas más intensivos, como VTD-PACE (→tabla VI.G.5-9) o auto-PBSCT en tándem, aunque no se dispone de resultados de estudios prospectivos que valoren la eficacia de tal actuación.

4. A los 90-110 días del auto-PBSCT, o de una terapia de inducción que no ha terminado con auto-PBSCT, en todos los enfermos se recomienda tratamiento de mantenimiento de la remisión con uno de los siguientes fármacos hasta que se produzca la progresión o toxicidad: lenalidomida 10-15 mg/d (≥2 años, indicación no financiada en Polonia), bortezomib 1,3 mg/m2 cada 2 semanas (en enfermos sensibles al fármaco, especialmente con alto riesgo citogenético, con indicación fuera de ficha técnica), eventualmente talidomida 50-100 mg/d (en enfermos sin alteraciones genéticas desfavorables) o, raramente utilizada, prednisona 50 mg/d cada 2 días. La lenalidomida es el único fármaco registrado para la terapia de mantenimiento en los enfermos sometidos a auto-PBSCT. Indicación basada en un ensayo que demostró prolongación de supervivencia libre de progresión y de supervivencia total. En los enfermos de alto riesgo se puede considerar el tratamiento de mantenimiento con bortezomib en combinación con lenalidomida.

5. En el tratamiento del MM refractario o recidivante se utilizan esquemas de 2 y 3 fármacos, integrados por medicamentos utilizados en la primera línea (lenalidomida, bortezomib, dexametasona), sus análogos más recientes (pomalidomida [fármaco inmunomodulador], carfilzomib e ixazomib [inhibidores del proteasoma], citotóxicos tradicionales (bendamustina), y fármacos con otros mecanismos de acción (daratumumab [anticuerpo monoclonal anti-CD38], elotuzumab [anticuerpo monoclonal anti-SLAMF7], panobinostat [inhibidor de la histona deacetilasa]). En EE. UU. se ha registrado también isatuximab (anti-CD38) y selinexor (inhibidor de la exportación nuclear). La selección del tratamiento depende de las características de la enfermedad, tratamiento previo, su eficacia y toxicidad, duración de la respuesta, edad, estado funcional del enfermo, comorbilidades, disponibilidad de los fármacos y de las características de la recidiva (lenta o agresiva). Se puede repetir el tratamiento previamente utilizado si fue eficaz y bien tolerado, y la pausa en el tratamiento duró >6-9 meses. La posibilidad de que esta actuación resulte eficaz aumenta con la duración del período sin tratamiento. En los demás casos, incluyendo los refractarios, se utilizan fármacos previamente no administrados. En la recaída agresiva se utilizan esquemas de 3 fármacos, mientras que en la enfermedad lenta o en pacientes en peor estado general, esquemas de 2 fármacos. La adición del 3.er fármaco (bortezomib, ciclofosfamida, carfilzomib, ixazomib, daratumumab o elotuzumab) a los esquemas RD o PomDex (pomalidomida, dexametasona) aumenta significativamente la eficacia del tratamiento. Esquemas de tratamiento →tabla VI.G.5-8, tabla VI.G.5-9 y tabla VI.G.5-10. En Polonia, en el marco de programas de tratamiento farmacológico del Fondo Nacional de Salud polaco (→tabla VI.G.5-11) se financia la terapia con fármacos inmunomoduladores (RD, PomDex) y esquemas de 3 fármacos: CLD (carfilzomib, lenalidomida, dexametasona) y DVD (daratumumab, bortezomib, dexametasona). Los enfermos aptos para auto-PBSCT que no recibieron este tratamiento en la primera línea, deben recibirlo en la recidiva. También puede realizarse otro auto-PBSCT a modo de consolidación de una recidiva quimiosensible, si la respuesta tras el primer auto-PBSCT duró ≥18 meses. En enfermos no sometidos a auto-PBSCT, el tratamiento puede continuarse hasta el fallo o hasta que produzca toxicidad inaceptable (fármacos inmunomoduladores), o puede interrumpirse tras estabilizar la enfermedad (bortezomib, alquilantes). Se puede posponer el tratamiento en las recaídas lentas y recaída serológica tardía (asintomática) sin cambios citogenéticos de alto riesgo.

El trasplante alogénico de células hematopoyéticas (alo-TPH; →cap. VI.L) no es un tratamiento estándar debido a una mortalidad peritrasplante bastante elevada (15-30 %). Se puede considerar en enfermos seleccionados (edad joven, grupo de alto riesgo [→más arriba], recidiva precoz después del tratamiento de primera línea), idealmente en ensayos clínicos.

Tratamiento de soporte

1. Tratamiento de la enfermedad renal

1) plasmaféresis o hemodiálisis de alto cut-off con el fin de disminuir la concentración de cadenas ligeras libres

2) hidratación adecuada (≥3 l/d [≥2 l/m2/d]) al iniciar el tratamiento

3) inicio inmediato del tratamiento antineoplásico con un primer ciclo de bortezomib y dexametasona a dosis altas (40 mg/d durante 4 días) para conseguir una rápida disminución de la concentración de cadenas ligeras libres en sangre

4) evitar fármacos nefrotóxicos (p. ej. aminoglucósidos, AINE, furosemida) y contrastes radiológicos

5) tratamiento de la hipercalcemia e hiperuricemia: alopurinol 100-200 mg 3 × d, ajustado al aclaramiento de creatinina

6) adecuación de las dosis de algunos fármacos (lenalidomida, melfalán, ácido zoledrónico, heparina) al aclaramiento de creatinina

7) tratamiento de la lesión renal aguda (→cap. V.C) y de la enfermedad renal crónica (→cap. V.D).

2. Tratamiento antiosteolítico

Los bisfosfonatos deben utilizarse en todos los enfermos con MM sintomático, incluso sin osteólisis, durante 2 años. En caso de progresión o recidiva en enfermos que ya no reciben bisfosfonatos, es necesario reanudar este tratamiento. Debido al riesgo de necrosis mandibular, antes de iniciar el tratamiento se debe realizar saneamiento oral. Los bisfosfonatos iv. están contraindicados si el TFG <30 ml/min, con excepción de los enfermos en diálisis crónica permanente sin posibilidad de recuperar la función renal. Dosificación:

1) ácido zoledrónico iv. 3-4 mg (dosis ajustada al aclaramiento de creatinina) en 100 ml de NaCl al 0,9 % en infusión de ≥15 min cada 3-4 semanas

2) pamidronato iv. 30-90 mg en 500 ml de NaCl al 0,9 % en infusión de ≥2 h cada 3-4 semanas.

En la actualidad, se prefiere ácido zoledrónico debido a su actividad antimieloma y tiempo de infusión más corto. Durante la terapia con bisfosfonatos iv. se recomienda suplementar VO calcio y vitamina D, monitorizar la función renal y la concentración de calcio, seguir las normas de higiene oral y evitar intervenciones dentales mayores.

El denosumab (anticuerpo monoclonal anti-RANKL), no financiado para esta indicación en Polonia, puede ser una alternativa a los bisfosfonatos, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.

3. Tratamiento de la hipercalcemia (→cap. X.F.7, cap. XII.F.3)

4. Tratamiento del síndrome de hiperviscosidad

En caso de hiperproteinemia importante que provoca un síndrome de hiperviscosidad se puede realizar plasmaféresis con reemplazo de albúmina o de plasma.

5. Tratamiento de la anemia

Igual que en la anemia de las enfermedades crónicas (→cap. VI.D.4) o en el curso de la enfermedad renal crónica (→cap. V.D).

6. Tratamiento del dolor óseo

→cap. XV.B.1.

7. Prevención de las infecciones

1) Vacunación contra la gripe (todos los años), vacunación contra el neumococo y contra H. influenzae (→cap. XI.M).

2) En enfermos con infecciones graves recurrentes y con reducción de la concentración de inmunoglobulinas normales, valorar reemplazo iv. o subcutáneo de inmunoglobulina.

3) En pacientes tratados (hasta 6 semanas después de suspender el fármaco) con un inhibidor del proteasoma (bortezomib, carfilzomib, ixazomib), daratumumab o sometidos a auto-PBSCT: prevención de la reactivación de la infección por el virus de la varicela-zóster (aciclovir VO 400 mg 2 × d o valaciclovir VO 500 mg 2 × d). También se debe considerar en pacientes tratados con fármacos inmunomoduladores, glucocorticoides a dosis altas y con antecedentes de herpes zóster.

4) Profilaxis antibiótica (p. ej. cotrimoxazol 960 mg 1 × d durante 3 d/semana, ciprofloxacino 500 mg 1 × d o levofloxacino 500 mg 1 × d) a considerar durante los primeros 2-4 meses de tratamiento, especialmente en enfermos tratados con inmunomoduladores, con neutropenia o con antecedentes de infección.

5) Uso de G-CSF en situaciones seleccionadas →cap. X.E.6.2.

8. Profilaxis antitrombótica

En enfermos tratados con protocolos basados en un fármaco inmunomodulador (talidomida, lenalidomida, pomalidomida) se recomienda AAS 75-100 mg/d si tienen ≤1 factor de riesgo adicional de ETV; o HBPM a dosis profiláctica o warfarina si tienen >1 factor de riesgo adicional de ETV, →cap. I.R.3.

9. Tratamiento de la polineuropatía secundaria a medicamentos

1) adecuación de la dosis, del procedimiento de administración o discontinuación de los fármacos neurotóxicos (talidomida, bortezomib)

2) tratamiento del dolor neuropático →cap. XV.B.1

10. Tratamiento del síndrome de compresión de la médula espinal

→cap. X.F.4.

11. Tratamiento de las fracturas óseas y de las fracturas óseas amenazantes

→cap. X.F.6

Criterios de respuesta

Criterios de respuesta al tratamiento →tabla VI.G.5-12.

MonitorizaciónArriba

Tras iniciar el tratamiento, los controles se realizan cada 1-2 meses (o más a menudo en casos necesarios). Durante la terapia de mantenimiento o después del tratamiento cada 2-3 meses. La eficacia de la terapia se evalúa por primera vez después de los 2 primeros ciclos de quimioterapia, y luego según la programación (→tabla VI.G.5-6). Sin embargo, si después de los 2 ciclos se observa progresión de la enfermedad, es necesario cambiar el tratamiento.

PronósticoArriba

El tratamiento permite conseguir la remisión, prolongar la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia total. Los resultados del tratamiento tras cada recidiva son peores. La causa de muerte más frecuente son las infecciones. En el pasado, la mediana de supervivencia con enfermedad sintomática y progresiva no superaba 3-4 años. Gracias a la introducción de nuevos fármacos se ha prolongado hasta 5-7 años, especialmente en los enfermos más jóvenes. Se estima que la mediana de supervivencia de los enfermos con MM recién diagnosticando en la actualidad será, gracias a los nuevos fármacos, de 10 años. La supervivencia depende del grupo de riesgo según ISS o R-ISS (→tabla VI.G.5-7) y de la presencia de la ERM después del tratamiento, especialmente tras auto-PBSCT. Resultados terapéuticos de los ensayos clínicos →tabla VI.G.5-13.