Trombocitopenia inmune

lat. purpura thrombocytopenica immunologica

ing. immune thrombocytopenia

Cronología

1735 – descripción de morbus maculosus hemorrhagicus (Werlhof) 1969 – descubrimiento de anticuerpos que inducen la lisis de las plaquetas en sangre de los enfermos (Aster i Enright)

DefiniciónArriba

La trombocitopenia inmune es una enfermedad autoinmune adquirida que se caracteriza por:

1) trombocitopenia aislada (<100 000/μl) provocada por la destrucción y disminución de la producción de plaquetas

2) cuadro clínico variable (sangrados)

3) diagnóstico basado en la exclusión de las demás causas de trombocitopenia.

Anteriormente conocida como púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) o enfermedad de Werlhof. A pesar del cambio de la denominación, todavía se utiliza el acrónimo PTI.

EpidemiologíaArriba

Se calcula que en la población general de adultos la tasa de incidencia anual es de 3-3,5/100 000 y la prevalencia de 9,5-12/100 000. La mayoría de los enfermos de 30-60 años de edad son mujeres.

Etiología y patogeniaArriba

La PTI puede ser primaria (idiopática, 80 % de los casos) o secundaria a la administración de fármacos o a otras enfermedades (20 % de los casos).

Causas de PTI secundaria:

1) fármacos (PTI inducida por fármacos →cap. VI.J.1.2.1) o vacunas (sobre todo contra el sarampión, parotiditis y rubéola [MMR])

2) enfermedades autoinmunes, con mayor frecuencia:

a) lupus eritematoso sistémico (LES; en un 15-20 % de los enfermos, a veces la PTI precede la aparición de otros síntomas de LES en varios meses o incluso años)

b) síndrome antifosfolipídico

c) síndrome de Evans (anticuerpos calientes responsables de una trombocitopenia y anemia hemolítica autoinmune [→cap. VI.D.6.2.1.1])

3) infecciones: generalmente víricas (VIH, VHC, más raramente VVZ, CMV, VEB) y Helicobacter pylori

4) leucemia linfocítica crónica (LLC), más raramente otros linfomas no Hodgkin indolentes (la PTI asociada a la presencia de anticuerpos antiplaquetarios se presenta en un 2-5 % de los casos de LLC)

5) inmunodeficiencias primarias: inmunodeficiencia común variable (ICDV), deficiencia de IgA, síndrome linfoproliferativo autoinmune (SLPA)

6) estado después del trasplante alogénico de células hematopoyéticas (alo-TPH): entre otros, en el curso de la enfermedad de injerto contra huésped crónica.

La trombocitopenia en la PTI es el resultado de la presencia de anticuerpos antiplaquetarios, destrucción de las plaquetas con la participación de linfocitos T y disminución de la producción de plaquetas en la médula ósea. La participación de cada uno de estos mecanismos en cada enfermo es diferente. La patogenia de PTI todavía no está plenamente explicada, sin embargo la interacción entre los megacariocitos, plaquetas y las células inmunocompetentes (células presentadoras de antígeno [antigen-presenting cells, APC] y linfocitos T y B) juega un papel importante. Los estudios demuestran un defecto y/o deficiencia de linfocitos T reguladores, responsables de la tolerancia inmunitaria (Treg, CD4+, CD25+, Foxp3+), de la respuesta de las citoquinas anormal con el aumento de la secreción de IL-17 e IL-18 y de la estimulación de las células Th1 y NK para la secreción de interferón γ (IFN-γ). Los anticuerpos antiplaquetarios, observados en un 60-70 % de los enfermos con PTI, pertenecen a la clase IgG, mucho más raramente a IgM o IgA, y están dirigidos contra glicoproteínas plaquetarias IIb/IIIa, Ib-IX-V, Ia/IIa, V y IV y los demás antígenos de la membrana. También reaccionan con glicoproteínas en la superficie de los megacariocitos, reducen su tiempo de vida y de esta manera disminuyen la producción plaquetaria. Las infecciones víricas y por H. pylori pueden modificar los antígenos plaquetarios e incrementar su inmunogenicidad. Los anticuerpos se producen principalmente en el bazo, y después de varias semanas de la enfermedad también en la médula ósea. Los anticuerpos antiplaquetarios específicos provocan la destrucción de plaquetas e inhibición de su producción en la médula. Las plaquetas cubiertas por anticuerpos son fagocitadas por los macrófagos que tienen receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas (FcγR). El aumento de la expresión de FcγR puede estar provocado por la actividad de diferentes toxinas bacterianas y también de las citoquinas liberadas durante las infecciones (p. ej. IFN-γ). También puede ser de cierta importancia la regulación hormonal dependiente de estrógenos y progesterona. La destrucción de plaquetas ocurre principalmente en el bazo. Las plaquetas cubiertas por anticuerpos contra la glicoproteína Ib/IX, carentes de ácido siálico, son captadas por el receptor Ashwell-Morell de los hepatocitos. Este proceso también puede tener importancia en la regulación de la síntesis de trombopoyetina y la producción de plaquetas. Los anticuerpos antiplaquetarios también pueden inducir el proceso de destrucción de plaquetas en un mecanismo dependiente del complemento.

Un mecanismo alternativo de trombocitopenia en ~40 % de los enfermos puede ser la lisis de las plaquetas provocada por linfocitos T citotóxicos (CD3+, CD8+), que también pueden dañar los megacariocitos. Se ha demostrado la disminución en el número y la actividad de la población Treg, que se normalizan durante la remisión.

La disminución en la producción de plaquetas es consecuencia de una maduración deficiente de los megacariocitos y en consecuencia de un incremento de su apoptosis. La concentración de trombopoyetina en sangre en pacientes con PTI es similar a la normal y significativamente menor que en pacientes con trombocitopenia asociada a aplasia o con daño medular después de quimioterapia.

Cuadro clínicoArriba

Existe una gran diversidad de manifestaciones clínicas de la PTI en adultos. La PTI puede tener un curso asintomático durante un tiempo prolongado.

Se manifiesta más frecuentemente con sangrados de diversa intensidad. Pueden ser sangrados de nariz y encías, en mujeres sangrados menstruales abundantes y prolongados, o solamente petequias cutáneas y una mayor tendencia a la aparición de equimosis. Las petequias generalmente se localizan en las mucosas y partes distales de las extremidades. Los sangrados del tracto digestivo y en el SNC son raros. La correlación entre el número de plaquetas y el riesgo de sangrado en la PTI es débil, aunque el riesgo de sangrados graves en pacientes con trombocitopenia <20 000/µl es mayor que en aquellos con mayor recuento de plaquetas. Los síntomas de diátesis en enfermos con PTI son generalmente menos intensos que en pacientes con trombocitopenia por otras causas (p. ej. mielosupresión) con la misma cantidad de plaquetas. Esto se debe a una mayor actividad hemostática de las plaquetas “más jóvenes”, presentes en PTI.

En la PTI secundaria aparecen síntomas de la enfermedad de base.

El riesgo de trombosis venosa en la PTI es ~2 veces mayor en comparación con la población general, lo que puede asociarse con el aumento de la concentración de micropartículas protrombóticas de origen plaquetario y/o con la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos en sangre. Este problema concierne particularmente a los enfermos >60 años.

Historia naturalArriba

La PTI se clasifica según la duración en: de reciente diagnóstico (que dura <3 meses), persistente (3-12 meses) y crónica (≥12 meses). En adultos la PTI frecuentemente es crónica. Se caracteriza por períodos de remisión y tendencia a recidivas. La trombocitopenia puede persistir durante muchos años, incluso en períodos de remisión clínica. En ~10 % de los adultos remite espontáneamente a lo largo de 1-2 años (en niños y adolescentes este porcentaje es de >50 %).

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica

1) recuento de plaquetas desde varias hasta 100 000/µl

2) presencia de plaquetas gigantes

3) aumento de volumen plaquetario medio (VPM)

4) eventualmente anemia microcítica debida a los sangrados (por déficit de hierro).

2. Aspirado y biopsia de médula ósea

El aspirado y biopsia de médula ósea muestran generalmente el aumento en el número de megacariocitos sin rasgos de displasia (→fig. VI.J.1-2). Están indicadas en caso de dificultades para descartar otras causas de trombocitopenia. También deben realizarse en pacientes >60 años (para descartar síndrome mielodisplásico), antes de una esplenectomía planificada y en caso de recidiva después de esplenectomía.

3. Otras pruebas

1) pruebas dirigidas a detectar infecciones por VHC, VIH y H. pylori

2) determinación de TSH y anticuerpos contra el receptor de la TSH: puede ser útil, puesto que el hipertiroidismo está presente en un 8-14 % de los enfermos con PTI

3) determinación de anticuerpos antinucleares y anticuerpos antifosfolipídicos: es útil en el diagnóstico de LES y otras enfermedades sistémicas del tejido conjuntivo

4) determinación de concentraciones de inmunoglobulinas IgG, IgM e IgA: p. ej. para diagnosticar ICDV

5) prueba de embarazo en mujeres de edad reproductiva: permite el diagnóstico diferencial con trombocitopenia gestacional

6) prueba de antiglobulina indirecta: resultado positivo en el síndrome de Evans

7) anticuerpos antiplaquetarios: no se recomienda examinarlos en el diagnóstico rutinario puesto que no son específicos de la PTI y no se detectan en ~40 % de los enfermos con PTI.

Criterio diagnóstico

Trombocitopenia aislada sin otras causas (→Definición).

Diagnóstico diferencial

Incluye otras causas de trombocitopenia (→tabla VI.J.1-1).

Diagnóstico diferencial de PTI secundaria asociada a:

1) fármacos: trombocitopenia por acción mielosupresora de los fármacos, microangiopatía trombótica (MAT) inducida por fármacos

2) enfermedades autoinmunes →cap. VII.N.2

3) infecciones: la trombocitopenia también puede ser el resultado de la disminución de producción de plaquetas en la médula ósea y del aumento de la destrucción de plaquetas por microangiopatía trombótica o coagulación intravascular diseminada (CID)

4) LLC y otros linfomas: en este caso la trombocitopenia con mayor frecuencia es causada por infiltración medular, hiperesplenismo o actividad tóxica de los fármacos

5) alo-TPH: muchas otras causas de trombocitopenia, p. ej. toxicidad de los fármacos, infecciones víricas, fracaso del trasplante, microangiopatías trombóticas.

Procedimiento diagnóstico

Exploraciones recomendadas en todos los enfermos: hemograma de sangre periférica con frotis y determinación del número de reticulocitos, pruebas para detectar la infección por VHC, VIH y H. pylori. Los demás exámenes enumerados con anterioridad pueden tener carácter auxiliar y se realizan en casos seleccionados, p. ej. en otras alteraciones del hemograma o frotis.

TratamientoArriba

El objetivo del tratamiento es proteger al enfermo de un sangrado peligroso al conseguir el recuento de plaquetas hemostáticamente efectivo. Este objetivo debe realizarse con la menor posible toxicidad del tratamiento. También se debe intentar garantizarle al paciente una calidad de vida normal y facilitarle la actividad laboral y estilo de vida según sus preferencias, sin exponerlo a sangrados peligrosos. El procedimiento debe ser individualizado, pero con mayor frecuencia el tratamiento debe aplicarse a los enfermos asintomáticos o con síntomas leves cuyo recuento de plaquetas <30 000/µl. También debe considerarse iniciar el tratamiento en enfermos con un recuento de plaquetas ≥30 000/µl  y que asocien otros factores de riesgo de sangrado (enfermedades concomitantes, uso de fármacos anticoagulantes o antiplaquetarios, cirugías planificadas, edad >60 años). Los enfermos con PTI y recuento de plaquetas ≥30 000/µl, sin síntomas de diátesis hemorrágica o con síntomas leves por lo general no requieren tratamiento. En el caso de algunos enfermos con recuento plaquetario 20 000-30 000/µl y sin factores de riesgo anteriormente mencionados, puede ser una buena estrategia observarlos sin iniciar el tratamiento. La PTI puede tratarse en el ámbito ambulatorio, aunque se sugiere el ingreso hospitalario de los enfermos con una PTI recién diagnosticada y recuento de plaquetas <20 000/µl, así como en caso de malas condiciones sociales del paciente, diagnóstico incierto, comorbilidades importantes que aumentan el riesgo de sangrado o en sangrado intenso de mucosas. En caso de tratamiento ambulatorio, la visita de control debe realizarse a las 24-72 h tras el diagnóstico o confirmación de recidiva de la PTI.

Los sangrados graves constituyen una indicación para la transfusión de concentrado de plaquetas (→Emergencias).

Tratamiento de primera línea

En el tratamiento de primera línea se utilizan glucocorticoides: prednisona VO 0,5-2 mg/kg/d (normalmente 1 mg/kg/d; dosis máxima es de 80 mg/d, incluso en pacientes >80 kg) durante 2, máx. 3 semanas (en caso de conseguir una respuesta, disminuir las dosis gradualmente de tal manera que la duración total del uso de este fármaco no exceda 6 semanas, incluso si el recuento de plaquetas continúa disminuyendo; en caso de falta de respuesta: retirar rápidamente el fármaco en el plazo de 1 semana) o dexametasona VO o iv. 40 mg/d durante 4 días cada 14 días (hasta 3 ciclos). En comparación con el tratamiento con prednisona, la terapia con dexametasona se tolera mejor y provoca una respuesta plaquetaria más rápida y en mayor porcentaje de pacientes, aunque la frecuencia de la respuesta persistente después de 6 meses es parecida (~50 %). En la mayoría de los casos, los glucocorticoides se deben suspender por completo después de 6 semanas debido al riesgo de efectos adversos que son proporcionales a la magnitud de la dosis y la duración de tratamiento. Si una dosis baja de prednisona (≤5-10 mg/d) permite mantener las plaquetas a unos niveles suficientes para asegurar una hemostasia adecuada, y los intentos de suspender el fármaco llevan a su descenso peligroso y otros medicamentos no provocan respuesta, la prednisona puede utilizarse de forma crónica a esta dosis baja. Independientemente de la duración de la corticoterapia, debe vigilarse a los pacientes para evaluar los posibles efectos adversos de los glucocorticoides (→cap. IV.D.4). Prevención de la osteoporosis →cap. VII.I.1.

Criterios de respuesta a glucocorticoides en PTI:

1) respuesta al tratamiento: recuento de plaquetas ≥30 000/µl y su aumento en ≥2 veces en comparación con el valor inicial (respuesta precoz después de 1 semana, respuesta inicial después de 1 mes y respuesta permanente después de 6 meses)

2) remisión: recuento de plaquetas >100 000/µl después de 12 meses

3) corticodependencia: necesidad de un uso permanente de glucocorticoides a dosis correspondiente a >5 mg/d de prednisona o bien de uso recurrente de corticoterapia para mantener el recuento de plaquetas ≥30 000/µl y/o evitar sangrados.

No se debe intentar alcanzar a toda costa el recuento normal de plaquetas. El tratamiento puede suspenderse tras alcanzar un número de plaquetas suficiente para garantizar una hemostasia eficaz, es decir ≥30 000 y sobre todo ≥50 000/µl. ~20 % de los enfermos son refractarios a los glucocorticoides (no se produce respuesta a los mismos), y en la mayoría de los pacientes restantes después de distinto tiempo la trombocitopenia recidiva, por lo que la respuesta permanente se consigue en tan solo ~15 % de los enfermos.

Tratamiento de segunda línea

En enfermos corticorresistentes o corticodependientes, en la segunda línea de tratamiento (dependiendo de la disponibilidad) se utiliza la esplenectomía, el rituximab o un agonista del receptor de la trombopoyetina (AR-TPO). Hasta el momento, estos métodos no han sido comparados en ECA, por lo que la elección del tratamiento de segunda línea (tratamiento conservador vs. esplenectomía) requiere una valoración individual, incluyendo la duración de la PTI (<12 meses vs. >12 meses), frecuencia de sangrados que requieren hospitalización o administración de fármacos de rescate, edad, estilo de vida y preferencias del enfermo (un eventual deseo de evitar la cirugía o tratamiento a largo plazo [AR-TPO]), comorbilidades, adherencia del paciente a las recomendaciones terapéuticas, disponibilidad de asistencia médica y social, así como de los efectos adversos, disponibilidad y costes de los respectivos métodos. Los enfermos que desean lograr respuesta a largo plazo pueden inclinarse más bien hacia la esplenectomía o al uso de AR-TPO en vez de tratamiento con rituximab.

Las guías de ASH (2019) sugieren que, además de tomar en cuenta los mencionados factores, en el tratamiento de segunda línea se tenga preferencia por AR-TPO frente a rituximab y por rituximab frente a esplenectomía. En los países donde no hay problema con la disponibilidad de AR-TPO y rituximab, la esplenectomía se realiza en <25 % de los enfermos con PTI refractaria. Si las mencionadas terapias resultan ineficaces o no están disponibles, puede considerarse el uso de otros fármacos (p. ej. inmunosupresores).

1. Rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20)

Administrado a dosis de 375 mg/m2 iv. 1x/semana durante 4 semanas en PTI refractaria (indicación no registrada en la ficha técnica, no financiada en Polonia) permite alcanzar remisión en ~60 % de los enfermos, sin embargo el porcentaje de recidivas aumenta con el tiempo (a un año de finalización del tratamiento permanece en remisión ~24 % de los enfermos). Existen datos que sugieren mejores resultados de tratamiento en mujeres, en caso de poca duración de la enfermedad (<1 año) y cuando simultáneamente se administran glucocorticoides a dosis altas. El mecanismo de acción del rituximab en PTI no se limita a la supresión de linfocitos B, sino también consiste en restablecer la correcta relación de linfocitos Th1/Th2, aumentar su número y mejorar la función de linfocitos Treg. Efectos secundarios →tabla VII.D.1-6. En la mayoría de los enfermos, volver a utilizar rituximab resulta eficaz, sin embargo todavía no se ha examinado la seguridad de tal procedimiento. En 2 ensayos clínicos que examinaron la eficacia de los glucocorticoides solos o en combinación con rituximab en el tratamiento de primera línea de los enfermos con PTI, se ha conseguido mayor porcentaje de respuestas permanentes tras utilizar la terapia combinada en comparación con glucocorticoides en monoterapia. También hay intentos de tratar con rituximab (100 mg iv. 1 x/semana durante 4 semanas) en combinación con dexametasona y ciclosporina (la denominada terapia triple). Existen también informes sobre la posibilidad de administrar rituximab a dosis de 1 g 2 veces, el día 1 y 15. El rituximab provoca la depleción de linfocitos B durante 4-6 meses, por lo que —debido a la potencial necesidad de realizar esplenectomía en el futuro— antes de administrarlo es necesario vacunar al paciente contra el neumococo. A pesar de la limitada eficacia del rituximab, este permite evitar la esplenectomía en un 20-30 % de los enfermos.

2. Agonistas del receptor de trombopoyetina (AR-TPO)

Romiplostim (péptido, fármaco utilizado VSc) y eltrombopag (partícula no proteínica, fármaco utilizado VO) son eficaces en un 74-94 % de los enfermos con PTI. Provocan un aumento del recuento de plaquetas y reducción de la frecuencia de sangrados, reducen la necesidad de utilizar otros fármacos y transfundir concentrado de plaquetas y mejoran la calidad de vida. En Polonia se financia solo eltrombopag, cuando la esplenectomía resulte ineficaz. La eficacia de estos fármacos no cambia al utilizarlos a largo plazo (>3 años), sin embargo ~2 semanas tras suspender el tratamiento el número de plaquetas suele volver al valor inicial. De esta manera, los AR-TPO no son fármacos que por naturaleza inducen la remisión, sino que están destinados a su uso crónico. En ~30 % de los enfermos que alcanzaron una remisión que dura >1-2 años el recuento de plaquetas tras interrumpir el tratamiento con AR-TPO se mantiene a un nivel >50 000/µl. Romiplostim se administra VSc a dosis de 1 µg/kg 1 ×/semana y las siguientes dosis dependen del recuento de plaquetas (dosis máxima de 10 µg/kg 1 ×/semana). Eltrombopag: la dosis inicial es de 50 mg 1 × d VO, y luego la dosis debe ajustarse en función del recuento de plaquetas (25-75 mg 1 x d). Los dos fármacos tienen distinto dominio de unión al receptor de trombopoyetina, por lo que la ineficacia de uno de ellos no significa que el otro sea ineficaz. Debido a la hepatotoxicidad del eltrombopag se debe controlar la actividad de enzimas hepáticas cada 1-2 meses. Existen pocos reportes sobre la aparición de mielofibrosis reversible en caso de uso prolongado de romiplostim y eltrombopag. Estos fármacos también aumentan el riesgo de trombosis arterial en ~2 veces y de trombosis venosa en 4-5 veces en pacientes con PTI. Otro AR-TPO oral, avatrombopag, fue registrado en EE. UU. en 2018. Se está investigando el uso de lusutrombopag.

3. Esplenectomía

Debido a la posibilidad de remisión espontánea en el 1.er año de la enfermedad, por lo general la esplenectomía está indicada cuando no se consigue respuesta después de >12 meses de tratamiento. La preparación para la esplenectomía por lo general consiste en utilizar glucocorticoides en monoterapia o en combinación con IGIV o inmunoglobulina anti-D para aumentar el número de plaquetas antes de la cirugía hasta ≥30 000-50 000/µl. A más tardar 2 semanas antes de la esplenectomía, y si no es posible, poco tiempo después de la misma, se deben administrarle al enfermo las vacunas contra Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae (→cap. VI.I, Asplenia; →cap. XI.M.2.2). La administración de rituximab en los 6 meses previos a la vacunación puede reducir la eficacia de la vacuna. Se recomienda realizar la esplenectomía por vía laparoscópica. Es importante extirpar el bazo accesorio, presente en un 10-20 % de los enfermos operados. En caso de que durante la esplenectomía sea necesario transfundir un concentrado de plaquetas, antes de hacerlo se debe pinzar la arteria esplénica.

Los efectos de la esplenectomía no pueden predecirse con precisión. La captación esplénica de las plaquetas autólogas marcadas con 111In (esta prueba no se realiza en Polonia y está disponible en muy pocos centros en la UE) indica una probable eficacia de la esplenectomía. La tasa de remisiones a largo plazo es de un 66-72 %, sin embargo a lo largo de 10 años las recidivas se producen en un 30 % de los enfermos (normalmente durante los primeros 2 años desde la cirugía). Las complicaciones más frecuentes son las infecciones y trombosis venosa posoperatoria, por lo que en el período posoperatorio es necesario realizar prevención antitrombótica si el recuento de plaquetas es >30 000-50 000/µl.

La embolización parcial del bazo es un procedimiento alternativo a la esplenectomía. Los datos provenientes de un único centro son alentadores (84 % de respuestas, tasa de supervivencias libres de recidivas: 52 %), pero requieren confirmación en los siguientes estudios.

Un 30 % de los enfermos después de esplenectomía requieren un tratamiento posterior debido a la persistencia o recidiva de la trombocitopenia. Una observación a largo plazo (mediana de 16 años) ha demostrado una mayor frecuencia de infecciones, complicaciones tromboembólicas venosas y enfermedades cardiovasculares. Se debe advertir al paciente después de la esplenectomía que en caso de fiebre o escalofríos debe tomar inmediatamente una primera dosis del antibiótico y acudir al médico.

4. Inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) e inmunoglobulina anti-D (→cap. VI.K.3.9)

La administración de IGIV a dosis de 1 g/kg/d durante 1-2 días, ya en las primeras 24 h provoca en un 70-80 % de los enfermos el aumento del número de plaquetas que se mantiene durante 1-4 semanas. En un 40 % de los pacientes se consigue prolongar la acción de inmunoglobulinas al repetir las infusiones de IGIV 0,4-1,0 g/kg cada 10-21 días. Las IGIV se utilizan en PTI en situaciones especiales (→más adelante) o como terapia puente (preparación para la esplenectomía). En pacientes de edad avanzada los efectos adversos de IGIV pueden ser más pronunciados, siendo más preocupante la posibilidad de insuficiencia renal y de complicaciones trombóticas. Por esta razón, algunos utilizan en este grupo de enfermos la dosis de 0,4 g/kg durante 1-5 días. En algunos enfermos los glucocorticoides pueden aumentar la respuesta a las IGIV y su uso simultáneo puede disminuir las reacciones asociadas a la infusión y prevenir meningitis aséptica.

La inmunoglobulina anti-D inhibe los FcγR para las inmunoglobulinas en macrófagos. Administrada a dosis de 75 µg/kg, provoca el aumento del número de plaquetas durante 24 h acompañado de una pequeña disminución de la concentración de Hb debida a hemólisis en ~80 % de los pacientes Rh(D)+ con el bazo conservado. El uso de inmunoglobulina anti-D en PTI no está financiado en Polonia (indicación fuera de la ficha técnica). La respuesta se mantiene por un período más largo que en caso de IGIV.

5. Fármacos inmunosupresores

1) azatioprina 1-2 mg/kg/d VO (máx. 150 mg/d)

2) ciclosporina 5 mg/kg durante los primeros 6 días, luego 2,5-3,0 mg/kg/d (concentración del fármaco en sangre deseada 100-200 ng/ml)

3) ciclofosfamida 1-2 mg/kg/d VO durante ≥16 semanas o 0,3-1 g/m2 iv. cada 2-4 semanas (1-3 dosis)

4) micofenolato de mofetilo 250 mg/d, luego las dosis se incrementan hasta 2000 mg/d durante ≥12 semanas.

Debido a la notable toxicidad de los fármacos inmunosupresores, las indicaciones para el tratamiento deben establecerse con cuidado, sobre todo en pacientes jóvenes. Se consigue una mejoría clínica en ~25 % de los enfermos resistentes a otros métodos terapéuticos. El mecanismo de acción de estos fármacos consiste en la inhibición de la producción de anticuerpos antiplaquetarios, por lo que el número de plaquetas empieza a aumentar no antes de 2 semanas. Se puede constatar fracaso terapéutico solo después de 3 meses de tratamiento. Tras obtener mejoría, se disminuye la dosis del fármaco hasta aquella dosis que mantenga el número de neutrófilos en sangre periférica a nivel de ~1000/µl, y el recuento de plaquetas ~50 000/µl. La respuesta al tratamiento es muy variable y el efecto puede producirse hasta varias semanas o meses después de iniciar la terapia.

6. Otros fármacos

1) Danazol, andrógeno sintético administrado a dosis de 10-15 mg/kg/d (habitualmente 200 mg cada 6-12 h) durante 4-6 meses, en caso de obtener mejoría se disminuye la dosis hasta 50-200 mg/d; en algunos casos se puede intentar el tratamiento combinado de danazol con glucocorticoides, por lo general a dosis más bajas

2) alcaloides de la vinca: vincristina 1,0-1,5 mg/m2 (máx. 2,0 mg) iv. 1 x/semana hasta conseguir mejoría (dosis total 6 mg); vinblastina 4-6 mg/m2 (máx. 10 mg) en infusiones iv. de 4 h 1 x/semana (dosis total 30 mg)

3) dapsona: 75-100 mg/d VO

4) sirólimus: 2-2,5 mg/m2/d VO

5) tratamiento combinado: ciclofosfamida, prednisona, vincristina

6) terapia experimental en los casos más refractarios: ácido retinoico (ATRA), colchicina, interferón α, plasmaféresis, alo-TPH

7) fostamatinib: inhibidor de la cinasa del bazo Syk, registrado para el tratamiento de PTI refractaria (fármaco no financiado en Polonia)

Tratamiento de soporte

1. Tratar una eventual anemia por déficit de hierro (→cap. VI.D.2).

2. Evitar fármacos que alteren la función de las plaquetas.

3. Evitar actividad física asociada con mayor riesgo de traumatismo.

4. Ácido tranexámico: 15-20 mg/kg VO o iv. cada 8 h, en caso de sangrados mucosos.

5. Agentes hemostáticos locales como tratamiento coadyuvante en sangrados mucosos.

6. Considerar tratamiento hormonal en mujeres con sangrados menstruales abundantes.

Situaciones especialesArriba

Emergencias

En la preparación para una intervención quirúrgica, ante una prueba diagnóstica invasiva o en caso de sangrado masivo se administra metilprednisolona 1 g/d iv. durante 3 días o IGIV 1 g/kg/d durante 2 días. En complicaciones hemorrágicas graves dichos fármacos se pueden utilizar simultáneamente. En situaciones de riesgo vital está indicado trasfundir concentrados de plaquetas junto con IGIV. A modo de soporte se utiliza un fármaco antifibrinolítico: ácido tranexámico (dosificación →más arriba). En situaciones especiales se considera realizar esplenectomía de rescate.

PTI secundaria

El tratamiento de la trombocitopenia en sí misma es igual que en la PTI primaria, sin embargo a menudo —dependiendo de la causa— es suficiente tratar la enfermedad de base (p. ej. de infección vírica, erradicación de H. pylori) o retirar un fármaco (→cap. VI.J.1.2.1).

PTI en LES →cap. VII.D.3.

Tratamiento de la PTI en LLC →cap. VI.G.2.1, →Tratamiento de soporte.

Embarazo

La PTI aparece en 1-3/10 000 embarazadas, y un 30-50 % de estos casos requiere tratamiento. Un recuento de plaquetas <20 000-30 000/µl o la aparición de síntomas de diátesis hemorrágica constituyen una indicación para comenzar el tratamiento en el 1.er o 2.º trimestre.

Las IGIV son los fármacos de elección en trombocitopenia grave (<10 000/µl), por lo general las transfusiones deben repetirse cada 2-4 semanas. En los demás casos, sobre todo al principio del embarazo, se utilizan glucocorticoides (más frecuentemente prednisona), al inicio a dosis de 10-20 mg/d y luego a la dosis eficaz más baja. En caso de resistencia a glucocorticoides pueden administrarse las IGIV. La administración del suero anti-D en el 2.º y 3.er trimestre en pacientes Rh positivas con el bazo conservado es eficaz y seguro para la embarazada y el feto. Se debe evitar utilizar fármacos inmunosupresores; si es necesario administrarlos, se elige azatioprina. En casos refractarios al tratamiento de primera línea pueden utilizarse IGIV en combinación con prednisona. Como no se ha demostrado la seguridad de AR-TPO durante el embarazo, se recomienda administrarlos únicamente en situaciones de compromiso vital. Se puede utilizar rituximab solo en los casos más graves, que no responden al tratamiento con glucocorticoides e IGIV (aumenta el riesgo de inmunosupresión prolongada de la madre y el niño que conduce a una mayor incidencia de infecciones). No se recomienda realizar esplenectomía, puesto que en algunas enfermas la trombocitopenia remite espontáneamente después del parto, la cirugía aumenta el riesgo de muerte fetal intrauterina y puede provocar parto prematuro, y el útero aumentado de tamaño en el embarazo avanzado dificulta la realización del procedimiento. Si la esplenectomía es necesaria, el período más seguro es el 2.º trimestre.

El método de finalización del embarazo (parto vaginal o cesárea) depende únicamente de las indicaciones ginecológicas. Se debe hacer todo lo posible para evitar el parto asistido (con el uso de fórceps o ventosa), puesto que aumenta el riesgo de traumatismo y sangrado en un recién nacido. De la misma manera, una duración prolongada de la segunda etapa del parto aumenta el riesgo de sangrado en un niño. El número mínimo de plaquetas durante el parto vaginal debe ser de >30 000/µl, y la cesárea puede realizarse con un recuento plaquetario ~50 000/µl. La anestesia epidural es segura cuando el número de plaquetas sea >70 000-80 000/µl y no haya otras alteraciones de la hemostasia. En ~30 % de los recién nacidos se produce una disminución del recuento de plaquetas <50 000/µl, y en un 5 % <20 000/µl. No se recomienda determinar el número de plaquetas en una muestra percutánea de sangre de cordón umbilical tomada durante el embarazo. El riesgo de provocar sangrado mortal y muerte asociado a este procedimiento es de ~2 % y es mayor que el riesgo de hemorragia intracraneal masiva en un niño durante el parto (<1 %). Se recomienda determinar el recuento de plaquetas en la sangre de cordón umbilical después del parto. La trombocitopenia en los recién nacidos también puede aparecer a 2-5 días después del nacimiento.

Diagnóstico diferencial de trombocitopenia durante el embarazo →cap. VI.J.1.4.