Púrpura trombocitopénica trombótica

lat. purpura thrombocytopenica thrombotica

ing. thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)

DefiniciónArriba

La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT, síndrome de Moschcowitz) es una microangiopatía trombótica adquirida provocada por la presencia de autoanticuerpos contra la metaloproteasa plasmática ADAMTS13. Esto resulta en la presencia de multímeros anormales (ultragrandes) del factor de Von Willebrand en plasma que unen las plaquetas, formación intravascular de agregados plaquetarios y trombocitopenia por consumo plaquetario. A consecuencia de estas alteraciones en la microcirculación aparece anemia hemolítica y síntomas derivados de la isquemia de diversos órganos, con mayor frecuencia del sistema nervioso central.

EpidemiologíaArriba

La tasa de incidencia anual en EE. UU. es de ~3/1 000 000; las mujeres enferman más frecuentemente que los varones (3:1), por lo general a edad de ~40 años.

EtiopatogeniaArriba

Los trombos compuestos principalmente de plaquetas y factor de Von Willebrand (con una pequeña adición de fibrina) se forman en los capilares y arteriolas de todos los órganos, y la afectación es particularmente extensa en los vasos del cerebro, miocardio, riñones, intestinos, páncreas y glándulas suprarrenales. La formación de trombos en la microcirculación está provocada por los autoanticuerpos que inhiben la actividad de la metaloproteasa plasmática ADAMTS13 o por los anticuerpos no neutralizantes que aceleran el aclaramiento de esta enzima. La ADAMTS13 escinde los multímeros ultragrandes del factor de Von Willebrand (ultra large multimers of von Willebrand factor, ULvWF).

Una disminución importante de la actividad de la ADAMTS13 lleva a la aparición de ULvWF en el plasma, los cuales se unen a las glicoproteínas Ib-IX-V y IIb/IIIa en la superficie de las plaquetas, provocando su agregación.

Los síntomas clínicos por lo general se presentan tras la aparición de un factor adicional, p. ej. una infección o embarazo. Las alteraciones del flujo en la microcirculación provocan síntomas derivados de la isquemia, sobre todo del SNC, riñones, miocardio e intestinos. La anemia hemolítica y la presencia de esquistocitos en frotis de sangre periférica son la consecuencia de la destrucción de los eritrocitos asociada a la presencia de agregados plaquetarios en la microcirculación.

En el período de recuperación los anticuerpos contra ADAMTS13 pueden desaparecer y la estructura de los multímeros vWF vuelve a la normalidad.

Cuadro clínicoArriba

El inicio de la enfermedad es brusco, con mayor frecuencia en un adulto joven sin historial médico previo. Aparecen:

1) síntomas de diátesis hemorrágica trombocitopénica →más arriba

2) síntomas de hemólisis: anemia e ictericia

3) síntomas de isquemia del SNC (en un 65 % de los enfermos): con frecuencia leves, como confusión y cefalea, alteraciones transitorias focales (alteraciones de la visión, parestesias, afasia), más raramente convulsiones, ACV; a veces puede producirse hasta coma

4) fiebre (frecuente)

5) síntomas de isquemia intestinal (frecuente): dolor abdominal, náuseas y vómitos, diarrea

6) síntomas de isquemia de otros órganos (más raramente): dolor torácico (miocardio), insuficiencia renal.

Historia naturalArriba

La mortalidad en los enfermos no tratados alcanzaba un 90 %.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica

1) anemia normocítica, presencia de eritroblastos y esquistocitos, aumento del recuento de reticulocitos

2) trombocitopenia importante

2. Otras pruebas de laboratorio

1) aumento de la concentración de bilirrubina libre y de la actividad de LDH en suero, concentración reducida de haptoglobina

2) proteinuria, hematuria microscópica y cilindros en el sedimento urinario (en algunos enfermos)

3) manifestaciones de alteración de la función renal (en algunos enfermos)

4) manifestaciones de CID concomitante (en un 15 %), generalmente en el período de hemólisis intensa o en caso de presentarse sepsis

5) pruebas de Coombs negativas

6) disminución significativa de la actividad de ADAMTS13 (<10 %), presencia de anticuerpos anti-ADAMTS13.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se establece generalmente sobre la base del cuadro clínico: es suficiente la confirmación de anemia hemolítica microangiopática (con presencia de esquistocitos) y de trombocitopenia sin otra causa aparente. Es útil demostrar una actividad disminuida de ADAMTS13 y la presencia de anticuerpos anti-ADAMTS13. También se ha elaborado una calculadora (https://www.mdcalc.com/plasmic-score-ttp) que calcula la probabilidad de PTT sobre la base de los datos clínicos de un enfermo particular (PLASMIC Score).

Diagnóstico diferencial

1) otras microangiopatías trombóticas (→cap. VI.J.1.8), incluido el síndrome de Upshaw-Schulman, es decir una falta de ADAMTS13 condicionada genéticamente (una disminución significativa de la actividad de ADAMTS13 en una persona que carece de inhibidor de  ADAMTS13)

2) síndrome de Evans (→cap. VI.D.6.2.1.1)

TratamientoArriba

El diagnóstico inicial de PTT (sobre la base de los síntomas clínicos, hemograma, frotis de sangre y pruebas bioquímicas) es una indicación para el inicio inmediato del tratamiento con plasmaféresis total y glucocorticoides. Antes de empezar, es necesario obtener una muestra de sangre del paciente para el estudio de actividad de ADAMTS13, aunque la espera de los resultados no puede retrasar el tratamiento.

1. Tratamiento de primera línea

1) Plasmaféresis total (recambio de plasma) de 1-1,5 de volumen de plasma en 24 h (→cap. VI.K.4): es el procedimiento más efectivo; permite reponer el déficit de ADAMTS13 y eliminar los autoanticuerpos anti-ADAMTS13 y las citoquinas que estimulan el endotelio. Se recomienda transfundir plasma fresco congelado (PFC) a dosis de 30 ml/kg/d hasta el inicio de la plasmaféresis. Con la mejoría de los síntomas clínicos y de las alteraciones del laboratorio se puede reducir la plasmaféresis a 1 volumen de plasma por 24 h. Se continúa el tratamiento hasta la desaparición de los síntomas neurológicos, normalización de la actividad de la LDH y hasta 2 días después de obtener un recuento de plaquetas >150 000/µl.

2) Glucocorticoides (junto con la plasmaféresis): prednisona a dosis de 1 mg/kg/d VO durante ≥5 días, y si no se alcanza la remisión completa continuar incluso durante 3-4 semanas, o metilprednisolona a dosis de 1 g/d iv. durante 3 días.

3) Rituximab: 375 mg/m2 iv. 1 x/semana durante 4 semanas, se puede considerar su uso conjunto con plasmaféresis y glucocorticoides en el tratamiento de primera línea, sobre todo en caso de enfermos con un curso clínico grave (síntomas de isquemia del SNC y/o de miocardio) y/o sin respuesta rápida al tratamiento (indicación no registrada en la ficha técnica).

4) Caplacizumab: anticuerpo monoclonal que se une al dominio A1 del vWF y bloquea su interacción con el receptor plaquetario GP Ib-IX-V. Está aprobado para utilizarlo en combinación con el recambio de plasma e inmunosupresión. No está financiado en Polonia.

2. Tratamiento de enfermedad refractaria y recidivante: la refractariedad al tratamiento (10-42 % de los casos) se define como falta de respuesta plaquetaria después de 4-7 días de tratamiento con plasmaféresis y glucocorticoides o como empeoramiento del estado clínico durante el tratamiento de primera línea. La recidiva es la reaparición de los síntomas de PTT a los 30 días desde la finalización de la plasmaféresis.

Actuación en caso de refractariedad o recidiva de PTT:

1) buscar otras causas de anemia hemolítica microangiopática y de trombocitopenia (infecciones, fármacos), control de la actividad de ADAMTS13 y de los anticuerpos anti-ADAMTS13

2) mantener o reiniciar la plasmaféresis total (en caso de refractariedad se puede valorar aumentar el volumen del plasma intercambiado hasta 1,5-2 de volumen de plasma/d o realizar la intervención 2 × d)

3) glucocorticoides incrementado la dosis en caso de refractariedad: metilprednisolona a dosis de 1 g/d iv. durante 3 días

4) rituximab: 375 mg/m2 iv. 1 ×/semana durante 4 semanas (si no se ha utilizado en el tratamiento del episodio actual)

5) en enfermos refractarios a plasmaféresis, glucocorticoides y rituximab, se puede valorar la esplenectomía, los fármacos inmunosupresores (ciclosporina, ciclofosfamida, vincristina, micofenolato de mofetilo), caplacizumab o tratamientos experimentales (bortezomib, acetilcisteína, ADAMTS13 recombinada y su variante que no reacciona con anticuerpos).

3. Prevención de recaídas

1) Rituximab: para considerar en enfermos con antecedentes de PTT, y con actividad baja mantenida de ADAMTS13

2) Esplenectomía: a considerar en el período de remisión después de la primera recidiva.

4. Tratamiento de soporte

1) la anemia se trata con transfusiones de concentrados de hematíes

2) los concentrados de plaquetas se transfunden solo en las hemorragias de riesgo vital

3) la heparina a dosis terapéuticas está contraindicada, se puede valorar la HBPM a dosis profilácticas, si el recuento de plaquetas es >50 000/µl.

PronósticoArriba

Las plasmaféresis reducen la mortalidad en PTT de un 90 % a un 10-20 %. La enfermedad puede limitarse a un episodio o ser recurrente. La frecuencia de las recidivas es de ~15 % durante los primeros 2 meses y de un 43 % en los 7,5 años siguientes. Las recidivas aparecen con mayor frecuencia en enfermos más jóvenes con baja actividad de ADAMTS13 (<5-10 %) y anticuerpos anti-ADAMTS13 que persisten después de alcanzar remisión. Entre los pacientes después de un episodio de PTT se ha observado un aumento en la incidencia de hipertensión arterial, lupus eritematoso sistémico, alteraciones de las funciones cognitivas, depresión y preeclampsia; además, estos enfermos sobreviven menos tiempo en comparación con la población general.