Контроверсії в лікуванні COVID-19

З чого виникають розбіжності щодо лікування COVID-19?

Гаряча дискусія про потенційний вплив інгібіторів ангіотензинперетворюючого фермента (іАПФ), блокаторів ангіотензинових рецепторів (БРА), а також лікарських засобів, не пов'язаних безпосередньо з функціонуванням ренін-ангіотензинової системи (РАС) (ібупрофен, глітазони), розпочалась з листа до редакції журналу „Lancet Resp. Med.”, в якому автори, ґрунтуючись на даних китайських центрів, висловлювали гіпотезу про те, що підвищена летальність пацієнтів із COVID-19, які страждають артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом, може бути обумовлена посиленою експресією ангіотензинперетворюючого фермента 2 (АПФ2). Вказана експресія може бути викликана лікарськими засобами (ЛЗ), які зазвичай використовуються для лікування цих захворювань, тобто іАПФ та БРА (слід підкреслити, що автори не базувались на опублікованих даних про використання цих груп ЛЗ у пацієнтів із COVID-19 у Китаї, а лише на загальноприйнятих показаннях для іАПФ та БРА, припускаючи, що хворі на цукровий діабет або артеріальну гіпертензію в основному їх застосовують)1. Принагідно автори також вказали на ібупрофен та глітазони —  інші ЛЗ, що підвищують експресію АПФ2 — даючи до зрозуміння, хоча прямо цього не було зазначено, що їх вживання могло б сприяти погіршенню перебігу COVID-19. Масла у вогонь підлила заява міністра охорони здоров’я Франції Олів'є Верана, який на основі побіжних спостережень відомих йому клінічних випадків напряму пов’язав вживання ібупрофену з гіршим перебігом інфекції SARS-CoV-2 (до речі, припускаючи, що ефект може стосуватися всіх типових нестероїдних протизапальних препаратів [НПЗП]). Інформація викликала неабиякий ажіотаж у медичному світі, і, на жаль, гіпотези, які вона включала, почали жити власним життям зокрема в щоденній пресі, отримуючи статус рекомендацій у «закулісній» медицині. Перш ніж ми детальніше розглянемо основні теми поточної дискусії, варто підкреслити, що основне припущення, на якому базуються "сигналісти"  — "посилення експресії АПФ2 на клітинах асоціюється з більшою захворюваністю та/або тяжчим перебігом COVID-19"  — досі не було підтверджене результатами клінічних досліджень. Однак вже більше 10-ти років завдяки фундаментальним дослідженням (на клітинних лініях та моделях тварин) ми на молекулярному рівні отримуємо все більше інформації про роль АПФ2, як рецептора в процесі проникнення коронавірусів у клітини.

Звідки відомо про те, що іАПФ, БРА, ібупрофен та глітазони посилюють експресію АПФ2? Які механізми та які типи досліджень виявили ці властивості? Чи проводилися дослідження із залученням людей?

Щонайменше 4 дослідження на тваринних моделях (миші, щурі), проведені у 2004–2009 роках, свідчать, що застосування іАПФ (лізиноприл, еналаприл) та/або БРА (лозартан, телмісартан) протягом декількох чи кільканадцяти днів викликає посилену експресію АПФ2 у різних тканинах2-8. Натомість у кількох дослідженнях (моделі щурів) такого ефекту не виявлено 9-10. Механізм потенційного впливу іАПФ та БРА на експресію АПФ2 не був достатньо з'ясованим. Найбільш прийнятним є механізм, запропонований Deshotels та співавт. [11]. На основі досліджень in vitro на клітинних лініях вони виявили, що іАПФ та БРА знижують викликану ангіотензином II (Ang II) інтерналізацію та деградацію АПФ2, присутнього на клітинній мембрані в комплексі з рецептором Ang II (AT1R). Зв'язування Ang II з AT1R мало б "вивільнити" АПФ2 і спричинити його деградацію. Отже, вплив ЛЗ на АПФ2 мав би бути похідним від пригнічення синтезу/дії Ang II.

Дослідження з залученням людей є менш численні та мають методологічні обмеження, пов’язані з наявністю матеріалу для молекулярних досліджень — найчастіше замість вимірювання експресії АПФ2 у тканинах застосовують вимірювання активності АПФ2 у сироватці крові або в сечі, рідше — концентрації мРНК для АПФ2 в осаді сечі. Використовуючи ці методи вимірювання у 3-х проспективних обсерваційних дослідженнях із залученням пацієнтів — з фібриляцією передсердь12, стабільною стенокардією13 та діабетичною нефропатією14 —не спостерігалось впливу іАПФ та БРА на активність АПФ2 у сироватці крові та сечі. В одинарному, значно суперечливому дослідженні з 2015 року серед багатьох ЛЗ, що застосовуються у пацієнтів — амлодипіну, ніфедипіну тривалої дії, еналаприлу, лозартану, кандесартану, валсартану, телмісартану та ольмесартану — лише останній із них підвищував активність АПФ2, визначену у сечі пацієнтів із артеріальною гіпертензією15. Тому можна зробити висновок, що вплив іАПФ та БРА на тканинну експресію АПФ2 у людей не був з'ясований. Автори позиції ESH з 19 березня цього року підкреслюють відсутність раціональних аргументів щодо зміни підходу до застосування іАПФ та/або БРА у пацієнтів із COVID-1916.

У випадку потенційного впливу ібупрофену та глітазонів на АПФ2 ми маємо ще менше документально підтвердженої інформації.

В літературних джерелах є одне дослідження, яке, швидше за все, надихнуло авторів цитованої у вступі статті на висунення обговорюваної гіпотези1 — в ній описано позитивний вплив ібупрофену або піоглітазону на експресію АПФ2 у серці щурів із цукровим діабетом 1-го типу, індукованим стрептозотоцином17. Однак автори не запропонували молекулярний механізм впливу обох ЛЗ на експресію АПФ2. З огляду на відсутність інших повідомлень складно однозначно визначити, наскільки цей ефект буде відтворений на інших моделях тварин і чи існує він взагалі у людини. Слід також додати, що відсутні документально підтверджені наукові дані, що свідчать про значний негативний вплив протизапальних ЛЗ на перебіг вірусних інфекцій. У повідомленнях преси з'явилась патофізіологічна теорія (заснована скоріше на інтуїції та стереотипній уяві), згідно з якою організму для боротьби з вірусами необхідне все те, що ми називаємо «ознаками запалення». Враховуючи всі невідомі, ВООЗ у своїй позиції з 18-го березня цього року не рекомендує припиняти прийом ібупрофену пацієнтам із підозрою або підтвердженим COVID-19.

Почну з пояснення гіпотетичного механізму дії. Щодо обох ЛЗ було відомо про їх побічні ефекти, які можна класифікувати як неспецифічно «противірусні». У літературі з'являлися повідомлення про те, що гідроксихлорохін пригнічує проникання різних видів вірусів у клітини. Цей ефект може залежати від збільшення цим ЛЗ рівня pH всередині вірусовмісних ендосомальних везикул, у яких для вивільнення генетичного матеріалу з віріонів необхідний низький рівень pH, що ініціює подальші стадії циклу реплікації. У свою чергу, виявлено, що азитроміцин інгібує залежну від секреції інтерферону антивірусну відповідь та реплікацію напр. риновірусів в епітеліальних клітинах бронхів. Також виявлено ефективність азитроміцину щодо інгібування реплікації вірусів Зіка та Ебола in vitro.

Що стосується гідроксихлорохіну, деяку роль може відігравати пригнічення цим ЛЗ секреції прозапальних цитокінів та, у широкому розумінні, ефект, спрямований на обмеження запальної реакції — вважається, що у деяких пацієнтів із COVID-19 відбувається надмірна активація запальних механізмів у легенях.

Автори вищезгаданого французького дослідження зауважили, що комбінація обох ЛЗ сприяє ерадикації віруса. На жаль, дослідження не мало відповідності навіть мінімальним критеріям вірогідної оцінки методу лікування. Автори не застосовували рандомізацію, провели відкрите дослідження та залучили у нього дуже невелику групу пацієнтів (42 пацієнти), з яких було проаналізовано лише 36 (20 в експериментальній групі та 16 без лікування в контрольній групі). Крім того, рішення про призначення ЛЗ було прийнято окремими лікарями на основі неоднорідних, суб’єктивних клінічних критеріїв — 20 пацієнтів отримували гідроксихлорохін, і лише 6 із них додатково отримували азитроміцин (!). Автори зосередилися виключно на аналізі вірусологічного критерію і не надали в цій публікації жодної додаткової інформації про клінічні ефекти оцінюваної терапії (клінічні симптоми після лікування, стан пацієнтів). Більше того, після прослідкування подальшої долі 6-ти пацієнтів, яких французькі автори не включили до свого аналізу, необхідно проявити значну обережність при ектраполяції цих спостережень на клінічну практику без передуючої їх перевірки у належно спланованих, достатньо великих рандомізованих дослідженнях.

З цієї групи 1 пацієнт помер, а 3 потребували лікування у відділенні інтенсивної терапії — всі вони належали до експериментальної групи, яка отримувала оцінюване лікування. Французькі автори самі остерігають, що під час використання цієї терапії завжди слід пам’ятати про можливу взаємодію ЛЗ (головним чином азитроміцин) та побічні ефекти (переважно гідроксихлорохін).

Безперечно, однак, гіпотеза про ефективність комбінації лікування гідроксихлорохіном з азитроміцином у пацієнтів із COVID-19, також з огляду на відносно низьку вартість цих ЛЗ, є дуже привабливою та на неї покладаються великі сподівання, тому вона, безумовно, буде підлягати подальшій перевірці у дослідженнях кращої якості.

Що відомо про результати досліджень щодо імуномодулюючих лікарських засобів при COVID-19 (напр. тоцилізумабу)? Це перспективний напрямок досліджень?

У даний час і, можливо, в найближчому майбутньому багато імуномодулюючих ЛЗ будуть оцінені в клінічних дослідженнях. Основою цих тестів є спостереження, що пошкодження легенів — критичного органу при COVID-19 — значною мірою спричинене надмірною запальною реакцією та пов’язаним із нею "цитокіновим штормом", ініційованим зараженням SARS-CoV-2. Тоцилізумаб є біологічним ЛЗ, рекомбінантним, гуманізованим моноклональним антитілом IgG1 проти рецепторів для ІЛ-6 — дуже потужного прозапального цитокіну з плейотропною дією. Поки доступні лише поодинокі спостереження щодо корисної дії цього ЛЗ у пацієнтів із COVID-19. Проводяться поодинокі спроби застосування екулізумабу (антитіло до компонента С5 комплементу) та бевацизумабу (антитіло до VEGF). Наступні імуномодулюючі ЛЗ також розглядаються як кандидати для тестування при лікуванні COVID-19: препарати інтерферонів, фінголімод (модулятор рецепторів для сфінгозин-1-фосфату), талідомід або меплазумаб (антитіло проти CD147 — молекули, іншої ніж АПФ2, що опосередковує проникнення вірусу в клітини). Імуномодуляція, безумовно, є цікавим та перспективним напрямком для пошуку нових методів лікування COVID-19. Однак наразі занадто рано для того, щоб робити висновки та давати будь-які достовірні рекомендації для клінічної практики.