Метаболічно асоційована жирова хвороба печінки

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору

Метаболічно асоційована жирова хвороба печінки (МАЖХП, заст. неалкогольна жирова хвороба печінки [НАЖХП]) — це жирова хвороба печінки в особи з відповідністю ≥1-му з метаболічних критеріїв (→Діагностичні критерії) за відсутності інших причин стеатозу печінки (→табл. 7.11-1), а вживання алкоголю складає <20 г/добу у жінок та <30 г/добу у чоловіків.

Метаболічно асоційований стеатогепатит (МАСГ; англ. metabolic dysfunction-associated steatohepatitis — MASH; заст. неалкогольний стеатогепатит, що розвивається на його основі [НАСГ] — це стеатоз печінки з хронічним і прогресуючим гепатитом, балонною дистрофією гепатоцитів, з або без фіброзу. Гістологічні зміни нагадують алкогольний гепатит (→розд. 7.10). Нелікований МАСГ призводить до фіброзу, цирозу печінки і гепатоцелюлярної карциноми. 

Важливим у розвитку МАЖХП є наступне: 

1) фактори зовнішнього середовища — неправильне харчування (висококалорійна дієта, надмірне споживання цукрів [фруктози, сахарози та глюкози — що призводять до утворення жиру в печінці в процесі ліпогенезу] і насичених жирних кислот) і низька фізична активність, та 

2) генетичні фактори — варіанти генів PNPLA3 (варіант I148M пов'язаний з порушенням ліполізу тригліцеридів), TM6SF2, E167K, MBOAT7, GCKR, HSD17B13.  

Основну роль у патогенезі відіграє інсулінорезистентність, розлади регуляції адипонектину і оксидативний (окислювальний) стрес; значною є участь генетичних факторів. 

Основну роль у патогенезі МАЖХП відіграєють взаємодії генетичних, метаболічних, гормональних і харчових факторів (середовищні, кишкова мікробіота), інсулінорезистентність і дисрегуляція адипонектину — ключового гормону, що регулює енергетичний гомеостаз організму. 

До основних факторів ризику МАЖХП належать: ожиріння (особливо центральне), цукровий діабет 2-го типу, дисліпідемія, метаболічний синдром, синдром полікістозних яєчників. До факторів ризику також належать: гіпотиреоз, гіпопітуїтаризм, гіпогонадизм, синдром обтураційного апное сну, стан після панкреатодуоденектомії і псоріаз. 

КЛІНІЧНА КАРТИНА І ПРИРОДНИЙ ПЕРЕБІГвгору

Суб’єктивні симптоми: зазвичай, без симптомів; може виникати втома, загальна слабкість, погане самопочуття, відчуття дискомфорту у правому верхньому квадранті живота. Захворювання часто діагностують випадково під час УЗД, яке проводилось з іншого приводу, або після виявлення патологічної активності печінкових ферментів (АЛТ, АСТ) у сироватці крові.

Об’єктивні симптоми: здебільшого ожиріння, гепатомегалія (<75 % хворих) або спленомегалія (<25 %), або інші ознаки портальної гіпертензії (рідко).

Зазвичай фіброз печінки прогресує повільно (в середньому на 1 ступінь за 14 років при НАСП і за 7 років при МАСГ), проте у ≈20 % пацієнтів фіброз стрімко прогресує. Цукровий діабет 2 типу та ожиріння (особливо абдомінальне ожиріння) мають найбільший вплив на перебіг МАЖХП, включаючи прогресування до фіброзу та цирозу печінки, а також гепатоцелюлярної карциноми. Чоловіки >50 років, жінки в постменопаузі та пацієнти з множинними метаболічними факторами ризику мають підвищений ризик прогресування фіброзу та розвитку цирозу та його ускладнень. Ризик розвитку цирозу печінки і гепатоцелюлярної карциноми у пацієнтів із МАСГ є підвищеним, проте основною причиною смерті є хвороби кровообігу. 

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження: як правило, незначне або помірне підвищення активності АЛТ і АСТ (при чому, підвищеним значенням вважається АЛТ >30 Од/л; індекс де Рітіса (АСТ/АЛТ) <1; активність амінотрансфераз у пацієнтів із прогресуючим захворюванням печінки під час лікування МАСГ зазвичай в нормі) і ГГТ (≈50 % випадків), гіпербілірубінемія (рідко), дисліпідемія (25–75 % пацієнтів), гіперглікемія або порушена толерантність до глюкози (часто), гіпоальбумінемія і подовжений ПЧ (на запущеній стадії захворювання печінки), підвищена концентрація заліза і феритину (досить часто).

2. Візуалізаційні дослідження: дозволяють діагностувати стеатоз, але не стеатогепатит. УЗД — підвищена ехогенність (стеатоз) печінки, рідше гепатомегалія; при цирозі симптоми портальної гіпертензії. Дослідження технічно складне при ожирінні, не візуалізує незначного стеатозу (<20 % маси печінки). КТ — задовільна оцінка печінки та інших органів (не показане рутинне виконання у зв’язку з іонізуючим опроміненням). МРТ — детальна оцінка незначного стеатозу (5–10 % гепатоцитів), але доступність обмежена. 1H-MRS — єдиний перевірений метод кількісної оцінки вмісту жиру в печінці.

3. Неінвазивна оцінка фіброзу печінки: з метою відбору пацієнтів із запущеним фіброзом, або цирозом печінки (F3–F4). Методи:

1) шкали, які базуються на сироваткових біомаркерах — NAFLD Fibrosis Score (NFS, http://nafldscore.com), FIB-4 (http://gihep.com/calculators/hepatology/fibrosis-4-score/), Enhanced Liver Fibrosis (ELF), FibroTest;

2) ультразвукова еластографія (рекомендована перехідна еластографія [FibroScan] або МР-еластографія.

4. Гістологічне дослідження біоптату печінки: золотийдіагностичний стандарт (необхідний для діагностування МАСГ, тобто розрізнення стеатозу та стеатогепатиту), але є ризик ускладнень. Показання:

1) підозра на МАСГ, особливо, якщо результати неінвазивних досліджень свідчать про значущий фіброз (≥F2);

2) діагностичні сумніви, напр., інші причини стеатозу печінки, наявність аутоантитіл (АNA, SMA, AMA), зловживання ЛЗ;

3) співіснування МАЖХП з іншими хронічними захворюваннями печінки.

Діагностичні критерії

1. МАЖХП: стеатоз печінки при візуалізаційному або гістологічному дослідженні біоптату печінки в особи без інших причин стеатозу (вживання алкоголю <20 г/добу у жінок та <30 г/добу у чоловіків) та відповідність ≥1-му з метаболічних критеріїв:

1) ІМТ ≥25 кг/м2 або окружність талії ≥94 см у чоловіків і ≥80 см у жінок (або вище норми залежно від етнічної приналежності);

2) артеріальний тиск ≥130/85 мм рт. ст. або лікування гіпертонії;

3) концентрація тригліцеридів у сироватці крові ≥1,7 ммоль/л (150 мг/дл) або лікування гіпертригліцеридемії;

4) рівень холестерину ЛПВЩ у сироватці ≤1,0 ммоль/л (40 мг/дл) у чоловіків і ≤1,3 ммоль/л (50 мг/дл) у жінок або лікування гіперхолестеринемії

5) рівень глюкози натще ≥5,6 ммоль/л (100 мг/л) або 2 год після навантаження глюкозою ≥7,8 ммоль/л (140 мг/дл) або HbA1c ≥5,7 % (39 ммоль/моль) або цукровий діабет 2 типу, або лікування цукрового діабету 2 типу.

2. МАСГ: МАЖХП зі стеатозом ≥5 % гепатоцитів, лобулярним і портальним запаленням та балонною дегенерацією гепатоцитів. 

Діагностичний алгоритм

Діагностику МАЖХП слід проводити:

1) у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу;

2) у осіб з ожирінням та ≥1 метаболічним фактором ризику;

3) у разі випадкового виявлення жирової хвороби печінки на УЗД та/або підвищення активності печінкових ферментів у сироватці крові.

ЇЇ також слід розглянути для струнких людей (тобто з ІМТ <25 кг/м2) віком >40 років з діабетом 2 типу.

B27.027_6469.

Оцінка пацієнта з підозрою на МАЖХП:

1) визначення вживання алкоголю (виключення вживання ≥30 г/добу у випадку чоловіка і ≥20 г/добу у випадку жінки);

2) анамнез щодо прийому ЛЗ, що викликають стеатоз;

3) індивідуальний та сімейний анамнез щодо цукрового діабету, артеріальної гіпертензії і серцево-судинних захворювань;

4) ІМТ, окружність талії, зміни маси тіла;

5) вимірювання артеріального тиску;

6) лабораторні дослідження — АСТ, АЛТ, ГГТ, глюкоза натще, HbA1c, ОГТТ (можливо, інсулін натще та тест HOMA-IR), загальний холестерин, ЛПВЩ, тригліцериди, сечова кислота, загальний аналіз крові;

7) маркери зараження HBV i HCV;

8) УЗД черевної порожнини.

Розширена діагностика, відповідно до початкової оцінки ймовірності або результатів досліджень:

1) концентрація феритину і насичення трансферину залізом;

2) дослідження для виявлення целіакії, захворювань щитоподібної залози і синдрому полікістозних яєчників;

3) дослідження на рідкісні захворювання печінки — хвороба Вільсона-Коновалова, аутоімунні захворювання, дефіцит α1-антитрипсину. У пацієнтів, які відповідають критеріям МАЖХП, оцініть ризик прогресуючого фіброзу печінки за допомогою неінвазивних методів. Перш за все, для цього доцільно використовувати біохімічний індекс FIB-4 (враховує вік пацієнта, активність АЛТ і АСТ та кількість тромбоцитів). Якщо він складає <1,3, можна виключити прогресуючий фіброз (низький ризик). Значення FIB-4 ≥1,3 вказує на проміжний (коли ≥1,3 і ≤2,67) або високий (>2,67) ризик фіброзу та вимагає подальших діагностичних досліджень (→рис. 7.11-1).

Диференційна діагностика

Як при хронічному вірусному гепатиті В →розд. 7.2.

ЛІКУВАННЯвгору

1. Зміна способу життя: середземноморська має основне значення і включає зниження калорійності дієти та збільшення фізичної активності з метою зменшення маси тіла →табл. 7.11-2). У пацієнтів з МАСГ зниження маси тіла на ≥5 % може зменшити стетоз печінки, на ≥7 % — призвести до усунення стеатогепатиту, а на ≥10 % — до регресу або стабілізації фіброзу. В осіб з ІМТ ≥25 кг/м2 метою є зниження маси тіла на ≥10 % (з втратою ≈0,5–1 кг/тижд.), а для осіб із нормальною масою тіла — зменшення її на 3–5 % від вихідної маси тіла. Для досягнення значного зниження маси тіла необхідно знизити калорійність раціону на 500–1000 ккал/добу порівняно з початковим раціоном, або до 1200 ккал/добу у жінок і 1400–1500 ккал/добу у чоловіків. Рекомендується дотримуватись середземноморської або подібної дієти, обмежуючи споживання високооброблених продуктів (багатих на цукри та жирні кислоти) та підсолоджених (особливо фруктозою) напоїв. Усім пацієнтам із МАЖХП слід рекомендувати утримання від алкоголю (у разі фіброзу ≥F2 це абсолютна рекомендація). Сприятливий вплив на перебіг МАЖХП може мати вживання кави (≥3 чашки на день).

Фізичні вправи підсилюють ефект низькокалорійної дієти. Фізична активність, незалежно від зниження маси тіла, може зменшити вміст жиру в печінці. Рекомендується >150хв/тижд. фізичної активності середньої інтенсивності (3–6 МЕТ) або >75–хв/тиж. високої інтенсивності (>6 МЕТ), переважно у вигляді аеробних вправ (ходьба, їзда на велосипеді). Зменшення кількості жиру в печінці пропорційне збільшенню фізичної активності, тому пацієнтів слід заохочувати до якомога більших фізичних вправ (настільки, наскільки вони здатні; може бути корисною професійна розробка індивідуального плану тренувань). Багатопрофільна опіка над хворим за участю лікарів відповідних спеціалізацій (залежно від супутніх захворювань), дієтолога та психолога, збільшує шанси на впровадження тривалих змін у способі життя.

Зміни способу життя (як зазначено вище) також слід рекомендувати пацієнтам з МАЖХП та нормальною масою тіла. У пацієнтів із МАЖХП і ожирінням, показане лікування ожиріння →розд. 13.5. 

У пацієнтів із цирозом печінки в ході НАЖХП часто спостерігається саркопенічне ожиріння, тому вони потребують професійного консультування щодо дієтичного харчування та фізичних вправ.

2. Фармакологічне лікування: захворювання печінки: застосовують виключно у хворих на МАСГ, який підтверджено гістологічно. Рекомендується використання агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1) та інгібітори SGLT2 у хворих із цукровим діабетом із МАСГ (підтвердженим гістологічним дослідженням біоптату печінки).

Не рекомендується використовувати для лікування стеатозу печінки або МАСГ зокрема вітаміну Е, метформіну, ω-3 жирних кислот та статинів (за винятком ситуацій, коли показані через супутні метаболічні порушення)ані гепатопротекторних препаратів (харчові добавки, трави, силімарин) та ЛЗ, що модифікують кишкову мікробіоту, оскільки ефективність такої терапії не підтверджена. Урсодезоксихолева кислота знижує активність АЛТ у сироватці крові без гістологічного покращення МАСГ. 

У пацієнтів із МАЖХП слід застосувати фармакотерапію метаболічних розладів і артеріальної гіпертензії, якщо вони є. Лікування гіперліпідемії статинами є безпечним і корисним (також щодо печінки; їх не слід застосовувати лише при декомпенсованому цирозі печінки), подібно до ω-3 жирних кислот (етиловий ефір ейкозапентаєнової кислоти) або фібратів при гіпертригліцеридемії, яка співіснує з МАЖХП. 

3. Симптоматичне лікування ускладнень цирозу печінки →розд. 7.12.

4. Трансплантація печінки: у випадку термінального цирозу або гепатоцелюлярної карциноми.

МОНІТОРИНГвгору

У всіх хворих із діагнозом МАЖХП визначте запущеність фіброзу печінки →рис. 7.11-1. Контроль АЛТ і АСТ кожні 2–3 міс. Нема однозначних рекомендацій щодо систематичного виконання УЗД чи визначення α-фетопротеїну при МАЖХП, натомість при МАСГ рекомендовано УЗД кожні 6 міс. Спостереження за пацієнтами з цирозом печінки →розд. 7.12. У пацієнтів з МАЖХП до факторів ризику розвитку гепатоцелюлярної карциноми належать: цукровий діабет 2 типу (ризик зростає з тривалістю захворювання), ожиріння, похилий вік, вживання алкоголю i/або куріння, FIB-4 >3,25, жорсткість печінки >10 кПа та її збільшення.