Хронічний вірусний гепатит С

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Хронічний вірусний гепатит С — це довготривала хвороба, що характеризується некротично-запальними змінами у печінці, викликана персистуючим інфікуванням HCV →розд. 7.1.3. Хронічне інфікування викликає багаторічний запальний процес, некроз та регенерацію гепатоцитів та може призвести до розвитку гепатоцелюлярної карциноми.

Позапечінкові прояви хронічного інфікування HCV (→Ускладнення) обумовлені в основному імунологічними механізмами, передусім змішаною кріоглобулінемією (II і III типу).

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГ

Клінічна картина нагадує хронічний вірусний гепатит В →розд. 7.2. У майже 70 % хворих спостерігається ≥1 з позапечінкових симптомів →Ускладнення.

Спонтанна елімінація HCV у хронічно інфікованих хворих наступає у ≈0,02 % хворих на рік. Хронічний гепатит С є прогресуючою хворобою — без лікування призводить до розвитку цирозу печінки у 5–20 % пацієнтів протягом 20–30 років (при інфекції, викликаній генотипом 3 HCV, цироз і гепатоцелюлярна карцинома розвиваються швидше, ніж при зараженні іншими генотипами). Динаміка фіброзу і циротичної перебудови вдвічі вища у хворих із підвищеною активністю АЛТ (≈40 % всіх інфікованих).

ДІАГНОСТИКА

Діагностичний алгоритм →рис. 7.3-1.

Рисунок 1. Діагностичний алгоритм при інфікуванні HCV

Допоміжні дослідження

1. Ідентифікація етіологічного фактора: серологічні та молекулярні дослідження як при гострому вірусному гепатиті С →розд. 7.1.3. Антитіла анти-HCV можуть бути відсутніми у пацієнтів зі значним гуморальним імунодефіцитом, включаючи хворих, які отримують програмний гемодіаліз (у таких ситуаціях визначення РНК слід виконати ще на етапі початкової діагностики). З огляду на наявність пангенотипних препаратів визначення генотипу HCV (у випадку генотипу 1 додатково визначають субгенотип [GT1a або GT1b) не є необхідним, але це може  надати прогностичну інформацію і є необхідним, якщо розглядаються показання до генотип-специфічної терапії (у Польщі рідко використовується).

2. Інші лабораторні дослідження: як при хронічному вірусному гепатиті В →розд. 7.2 — у ≈30 % пацієнтів активність АЛТ в межах норми, а у деяких підвищується тільки періодично (може мати синусоїдальний перебіг).

3. Неінвазивна оцінка фіброзу печінки: еластографія печінки показана у всіх пацієнтів, як під час відбору для лікування, так і для моніторингу захворювання.

4. Морфологічне обстеження печінки (біопсія): показане при підозрі на співіснування іншого захворювання печінки, невідповідності між результатами неінвазивного обстеження і клінічним станом пацієнта або рохбіжністю результатів різних неінвазивних обстежень. У деяких хворих розвивається макровезикулярний стеатоз різного ступеня вираженості. Крім того, є запальний інфільтрат у портальних просторах та інтралобулярна запальна реакція. Залежно від інтенсивності запальної активності розрізняють т. зв. ступінчастий некроз — некроз гепатоцитів в граничній бляшці. Демонстрація експресії антигенних білків HCV в гепатоцитах підтверджує етіологію гепатиту, проте рутинно не проводиться.

Діагностичні критерії

Наявність антитіл анти-HCV та РНК HCV (або серцевинного антигену HCV — HCVcAg) у крові >6 міс. після інфікування (визначення ВООЗ).

Диференційна діагностика

Як при хронічному вірусному гепатиті В →розд. 7.2.

ЛІКУВАННЯ

Загальні принципи

1. Рекомендуйте відмову від алкоголю (посилює ушкодження печінки та прискорює прогресування до цирозу печінки). Вважається, що вживання кави приносить користь.

2. Пацієнтам із тютюнопалінням рекомендуйте кинути курити (куріння посилює фіброзування печінки і підвищує ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми).

3. Пацієнтів, сприйнятливих до вірусного гепатиту А або В, слід вакцинувати проти HAV і HBV.

4. У пацієнтів із надлишковою вагою чи ожирінням слід застосувати програму зменшення маси тіла і проводити діагностичні тести для виключення метаболічного синдрому.

5. Немає протипоказань до продовження професійної діяльності (за винятком посад, що вимагають особливого фізичного навантаження), як і рекреаційних занять та занять спортом.

Антивірусна терапія

Через зазвичай безсимптомний перебіг гострого вірусного гепатиту С, складність визначення моменту зараження та доступ до ефективних препаратів, застосування яких не обумовлюється часовим критерієм, факт діагностування хронічної HCV-інфекції втрачає своє значення в процесі прийняття рішення щодо ініціації терапії.

1. Мета: ерадикація HCV, що зменшує ризик розвитку цирозу печінки та гепатоцелюлярної карциноми і смерті.

2. Основні показання: через безпеку та ефективність лікування, воно рекомендується всім інфікованим HCV, незалежно від часу з моменту зараження та стадії фіброзу (крім  хворих з термінальною стадією печінкової недостатності, у яких лікування можна проводити після трансплантації печінки, і пацієнтів з короткою прогнозованою виживаністю).

3. ЛЗ

1) ЛЗ із прямою противірусною дією (DAA) →табл. 7.3-1: більшість використовується у вигляді комбінованих препаратів (GLE/PIB, SOF/VEL/VOX, SOF/VEL, SOF/LDV, EBR/GZR, OBV/PTV/r) >97 % ефективність в елімінації HCV);

2) рибавірин (РБВ) — застосовують у комбінації з іншими ЛЗ.

Через ембріотоксичну та тератогенну дію препарату необхідна ефективна контрацепція під час та після лікування (протягом 6-ти міс. після останньої дози у жінок, протягом 7 міс. у чоловіків).

4. Принципи та схеми лікування: актуальне лікування повинно базуватись на комбінації 2–4 інгібіторів NS3, NS5A і NS5B, можл. з додатком РБВ. Передусім рекомендована пангенотипова терапія. Монотерапія DAA неприпустима з огляду на ризик селекції резистентних штамів.

Вибір схеми та тривалості лікування базується передусім на наступних факторах:

1) ризик взаємодії DAA з іншими лікарськими засобами, які приймає пацієнт;

2) попереднє лікування без досягнення тривалої вірусологічної відповіді ([sustained viral responce – SVR]; SVR визначається як невизначальна РНК HCV у сироватці крові при застосуванні методу з рівнем виявлення ≤15 МО/мл на 12-му тижні після закінчення лікування);

3) ступінь ураження печінки за шкалою Чайлда-П’ю (В і С);

4) значуще порушення функції нирок (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2);

5. Критерії ефективності лікування: відсутність в крові РНК HCV i серцевинного антигену HCV (HCVcAg) через 12 тиж. від завершення лікування.

6. Потенційна взаємодія ЛЗ: інформацію можна перевірити на веб-сторінці http://www.hep-druginteractions.org яку рекомендує EASL.

МОНІТОРИНГ

Моніторинг з метою виявлення гепатоцелюлярної карциноми →розд. 7.17.4 

Моніторинг толерантності антивірусної терапії і її перебігу

Контроль токсичності DAA: у випадку появи тяжких побічних дій припиніть застосування ЛЗ (зниження дози не передбачене).  Контроль токсичності рибавірину: оцінка кількості еритроцитів та концентрації гемоглобіну спочатку через тиждень, а пізніше — кожних 4 тиж.; у випадку зниження → зменшення дози; тяжка гемолітична анемія (<2 % хворих) → припиніть лікування.

УСКЛАДНЕННЯ

1. Цироз печінки: розвивається впродовж 10 років у 10 % хворих з легким хронічним вірусним гепатитом С, у 44 % з помірним і у 100 % з тяжким (із мостоподібним фіброзом). Фактори ризику, що прискорюють прогресування до цирозу: алкоголь, чоловіча стать, інфікування >40-го р., надмірна маса тіла або ожиріння, куріння, підвищена концентрація заліза, жирова дистрофія печінки, інфікування 3-ім генотипом, цукровий діабет, супутнє інфікування HBV або ВІЛ, інфікування, пов'язане з гемотрансфузією. У випадку печінкової недостатності з приводу цирозу показана трансплантація печінки.

2. Позапечінкові імунологічні прояви інфікування HCV:

1) ниркові — мембранозно-профілеративний або мембранозний гломерулонефрит (від безсимптомної гематурії та протеїнурії до нефротичного синдрому та хронічного захворювання нирок);

2) шкірні — пальпована пурпура (васкуліт дрібних судин шкіри), плоский лишай, шкірна пізня порфірія, псоріаз (особливо у лікованих інтерфероном);

3) гематологічно-імунологічна тромбоцитопенічна пурпура;

4) неврологічні — периферична нейропатія (найчастіше сенсорна), васкуліт головного мозку;

5) ревматологічні — артрит (симетричний поліартрит малих суглобів, який нагадує РА, або моно- чи олігоартрит більших суглобів), синдром Шегрена, антифосфоліпідний синдром, системний червоний вовчак.

Люди з хронічною HCV-інфекцією мають підвищений ризик розвитку цукрового діабету та виникнення серцево-судинних подій (інсульту, інфаркту міокарда та раптової серцевої смерті), а також депресії та інших розладів настрою.

3. Гепатоцелюлярна карцинома: протягом 20 років розвивається у ≈3–5 % хворих із хронічним вірусним гепатитом типу С. Ризик значно зростає у хворих із цирозом печінки (рідко розвивається у печінці без інтенсивного фіброзу), та значно знижується у разі ефективної противірусної терапії (до ≈1 %). Додаткові фактори ризику: вік >60 років, підвищена концентрація АФП в сироватці та знижена кількість тромбоцитів. Допускається лікування хронічної HCV-інфекції у пацієнтів з діагностованою ГЦК, які очікують на трансплантацію печінки. Пацієнти з ГЦК, що пройшли відбір для інших видів лікування раку, в т. ч. для резекції або абляції, мають отримувати противірусне лікування після закінчення лікування ГЦК.

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇ

Вагітність і годування груддю

Хронічна HCV-інфекція не є протипоказанням до настання вагітності. Кожна вагітна жінка повинна пройти тестування на наявність антитіл анти-HCV. Ризик вертикальної передачі становить 3–5% і залежить здебільшого від концентрації РНК HCV. Немає клінічних настанов щодо застосування анти-HCV препаратів під час вагітності. Деякі ЛЗ (OBV, PTV, DSV, SOF) входять до групи B класифікації FDA щодо застосування препаратів у вагітних. Тип пологів не має впливу на інфікування дитини під час пологів, але бажано уникати епізіотомії. Дітям, народженим жінками, інфікованими HCV, після 18 міс. життя рекомендується 2-кратне дослідження на анти-HCV.

Жінка, інфікована HCV, може годувати грудьми, але рекомендується тимчасово припинити грудне вигодовування у разі кровоточивих ран соска.

ПРОГНОЗ

Тривала вірусологічна відповідь (SVR) на безінтерферонову терапію досягається у >95 % хворих (у деяких підгрупах до 100 %). У >99 % пацієнтів немає рецидивів (реінфекція в 1–8 %/рік, особливо у тих, хто приймає внутрішньовенні наркотики і MSM). Після досягнення SVR необхідно продовжувати спостереження за пацієнтами з запущеним захворюванням печінки (F3–F4) → УЗД черевної порожнини кожні 6 міс., а також за усіма пацієнтами з іншими захворюваннями печінки або факторами ризику (напр., вживання алкоголю, надмірна вага, або ожиріння, метаболічний синдром, цукровий діабет). У нелікованих пацієнтів із компенсованим цирозом  печінки ризик кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу становить ≈2,5 % через 5 років та 5 % через 10 років, ризик декомпенсації (асцит) — відповідно, 7 % і 20 %, а енцефалопатії через 10 років ≈2,5 %. У 30 % хворих з компенсованим цирозом впродовж 10 років розвивається термінальна печінкова недостатність. Летальність — 20 % впродовж 10 років у хворих з компенсованим цирозом і 50 % впродовж 5 років після початку явної печінкової недостатності.

ПРОФІЛАКТИКА

Як при гострому вірусному гепатиті С →розд. 7.1.3. Лікування гострої фази вірусного гепатиту С зменшує ризик переходу запалення в хронічний процес.