Enfermedad de Von Willebrand

Definición y etiopatogeniaArriba

La enfermedad de Von Willebrand (EVW) es la diátesis hemorrágica congénita más frecuente (0,6-1,3 % de la población). Está causada por la deficiencia o la alteración en la función del factor de Von Willebrand (FVW). La enfermedad se diagnostica con mayor frecuencia en mujeres con sangrados menstruales abundantes. Se hereda de forma autosómica dominante con expresión y penetración variables, con excepción de los tipos 2N y 3 (autosómica recesiva). Aunque la EVW se ha clasificado entre las diátesis hemorrágicas plasmáticas, su patogenia es la de una alteración de la hemostasia primaria (plaquetario-vascular), ya que el FVW participa en la adhesión de las plaquetas a la pared vascular dañada. Un fenómeno secundario en algunos casos es una deficiencia del FVIII, que al carecer de la protección del FVW se inactiva rápidamente (alteración de la hemostasia secundaria: plasmática).

Clasificación →tabla 1:

1) tipo 1 (65-75 % de los enfermos): deficiencia cuantitativa leve del FVW con una actividad del FVIII normal o disminuida

2) tipo 2 (20-25 % de los enfermos): alteración de la función del FVW (subtipos 2A, 2B, 2M y 2N), la actividad del FVW está disminuida de forma desproporcionada a la concentración del FVW

3) tipo 3 (grave): concentración de FVW indetectable y actividad del FVIII generalmente <10 % de la normalidad.

Cuadro clínicoArriba

Síntomas y signos. Sangrados mucocutáneos: gingivorragias y epistaxis persistentes, facilidad para la aparición de equimosis en la piel, menstruaciones abundantes y prolongadas, hemorragias después de extracciones dentarias y después de las intervenciones quirúrgicas, hemorragias digestivas, hemartros y hematomas musculares que se dan exclusivamente en enfermos con una deficiencia importante del FVIII (principalmente tipo 3, más raramente tipo 2N) y que pueden llevar a artropatía.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Tamizaje de hemostasia: TP, tiempo de trombina (TT) y concentración de fibrinógeno normales, el TTPA puede estar alargado y el tiempo de obturación medido por el sistema PFA-100 siempre aparece alargado en el tipo 3, pudiendo ser normal en los tipos 1 y 2. Recuento de plaquetas normal (excepto en el subtipo 2B, que puede cursar con trombocitopenia periódica).

2. Pruebas de confirmación: disminución de la concentración y de la actividad de FVW, actividad del FVIII. El FVW es una proteína de fase aguda. Su concentración y actividad aumentan después de traumatismos, sangrados, en infecciones y durante el embarazo, por lo que las pruebas para determinar la concentración y la actividad del FVW dirigidas hacia la detección de la EVW deben realizarse en ausencia de los estados clínicos indicados.

Para distinguir los tipos 1 y 2 también se usa un cociente de actividad FVW/FVW:Ag ≥ 0,7 para los tipos 1 (y 2N), y < 0,7 para los tipos 2A, 2B y 2M. La actividad del FVW en el subtipo 2N suele ser normal o levemente disminuida.

3. Pruebas específicas (realizadas en los tipos 2 y 3): análisis de los multímeros del FVW, agregación plaquetaria inducida por ristocetina en concentración baja, prueba de unión del FVIII por el FVW, prueba de unión del FVW al colágeno (FVW:CB), secuenciación del ADN, propéptido FVW.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se basa en la anamnesis sobre el historial de sangrados espontáneos y posteriores a intervenciones quirúrgicas en el enfermo y en los familiares, así como en los resultados de las pruebas de tamizaje y confirmatorias →más arriba. El diagnóstico de la EVW puede considerarse seguro si la actividad del FVW es <30 UI/dl (<30 %), independientemente de la presencia de sangrados. En caso de valores 30-50 UI/dl (30-50 %), para diagnosticar la EVW se requieren manifestaciones de diátesis hemorrágica. Se determina el tipo y el subtipo de la enfermedad en función de las pruebas de confirmación y las pruebas específicas. Una anamnesis negativa y valores normales de las pruebas de tamizaje no descartan la EVW. Si existe una fuerte sospecha de EVW y los resultados de las pruebas de confirmación son negativos, hay que repetirlas. El proceso de envejecimiento puede conducir a la normalización de la concentración y la actividad de FVW en enfermos con EVW de tipo 1 diagnosticada a edad más temprana, pero esto no tiene que asociarse a la resolución de la tendencia a sangrados excesivos.

Diagnóstico diferencial

Hemofilia A (→tabla 2), enfermedad de Von Willebrand adquirida (más frecuentemente en el curso de enfermedades autoinmunes, neoplasias linfáticas y gammapatías monoclonales, policitemia vera, trombocitosis esencial, tratamiento trombolítico, cardiopatías [sobre todo la estenosis aórtica, uso de dispositivos de asistencia ventricular], hipotiroidismo, uso de algunos fármacos [p. ej. ácido valproico]), trombocitopatías congénitas (incluida la pseudoenfermedad de Von Willebrand [alteración congénita del receptor plaquetario de GP Ib que aumenta su afinidad por el FVW, lo que produce un cuadro de trombocitopenia y diátesis hemorrágica, semejante a la EVW de tipo 2B →tabla 2]).

TratamientoArriba

Recomendaciones generales

1. Los anticoagulantes pueden utilizarse si lo requiere una enfermedad cardiovascular concomitante, aunque puede ser necesaria la administración profiláctica del concentrado de FVW. Evitar AINE y AAS por otras indicaciones.

2. Evitar inyecciones IM. Si son necesarias, en formas leves de la EVW pueden realizarse sin protección adicional con agentes hemostáticos. En los demás casos, utilizar el mismo tratamiento que en intervenciones invasivas menores.

3. Las cirugías mayores y el tratamiento de las hemorragias graves deben realizarse, si es posible, en un hospital con capacidad para determinar la actividad del FVW y el FVIII 24 h al día.

4. En caso de hemorragia, administrar cuanto antes desmopresina o un concentrado de FVIII que contiene FVW.

5. Tratar déficits de hierro y anemias ferropénicas, frecuentes en mujeres con EVW.

Tratamiento farmacológico

1. Desmopresina: 0,3 µg/kg en infusión iv. de 30 min, o VSc cada 12-24 h, o 300 µg por vía intranasal. De elección en el tipo 1, eficaz en algunos casos con el tipo 2A y 2M, contraindicado en la mayoría de los casos con el tipo 2B (puede inducir trombocitopenia) y en el tipo 3. Es obligatorio realizar el test de respuesta al medicamento. Produce un aumento de 2-5 veces de la actividad del FVW y del FVIII en plasma por liberación de las reservas tisulares. Las reservas se agotan tras 3-5 días de tratamiento continuo con desmopresina → considerar la administración del concentrado de FVIII que contiene FVW. En caso de intervenciones menores, la actividad deseada de FVW debe ser ≥50 UI/dl. En enfermos tratados con desmopresina (sobre todo de edad avanzada) se debe limitar el aporte de fluidos (hasta ~1 l/24 h tras su administración), sobre todo limitar los fluidos sin electrólitos, para disminuir el riesgo de hiponatremia y convulsiones. No utilizar desmopresina en caso de enfermedad cardiovascular y/o riesgo elevado de trombosis.

2. Concentrado de FVIII/FVW derivado de plasma en casos de ineficacia de la desmopresina o contraindicación para su uso, así como en todos los enfermos con EVW en caso de cirugía mayor. La administración iv. de 1 UI de FVW/kg aumenta la actividad de FVW en plasma en ~2 % de la normalidad. Dosificación →tabla 3. En enfermos seleccionados con hemorragias recurrentes o graves considerar un tratamiento profiláctico regular. Vonicog alfa (FVW recombinante): registrado para el tratamiento de los enfermos en los que la monoterapia con desmopresina es ineficaz o está contraindicada.

3. Ácido tranexámico: en caso de sangrados mucosos VO o iv. 10-15 mg cada 8 h, generalmente durante 3-7 días.

1) Es suficiente en la forma leve en caso de sangrados mucosos (incluyendo los sangrados menstruales abundantes) o intervenciones invasivas menores en las mucosas. En el puerperio durante ≥10-14 días.

2) Como fármaco complementario (excepto DDAVP y concentrados de factores de coagulación) en caso de cirugías menores u otras intervenciones invasivas.

4. Agentes hemostáticos locales como tratamiento coadyuvante en sangrados mucosos.

5. Anticonceptivos orales combinados (con estrógeno y progestágeno) o dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel, ablación endometrial, histerectomía: a veces a considerar en algunas mujeres con sangrados menstruales abundantes.

TABLAS