Síndromes hipereosinofílicos

Definición y etiopatogeniaArriba

La eosinofilia, es decir, el aumento del recuento absoluto de eosinófilos en sangre periférica, puede ser leve (500-1500/μl), moderada (>1500/μl y ≤5000/μl) o grave (>5000/μl).

La hipereosinofilia (HE) es la presencia de eosinofilia en sangre periférica >1500/µl y/o de infiltrados eosinófilos en tejidos (→tabla 1). Se utiliza la expresión síndrome hipereosinofílico (SHE) para los casos en los que se producen lesiones de órganos. HE/SHE puede tener un origen tumoral (clonal) o no tumoral (reactivo, congénito o idiopático) →tabla 2.

La leucemia eosinofílica crónica (LEC) es una neoplasia mieloproliferativa en la que, como resultado de una proliferación clonal incontrolada de precursores de eosinófilos, se produce eosinofilia en médula ósea, sangre periférica y en los tejidos. La clasificación de la OMS (2016) excluye de esta enfermedad los casos con reordenación del gen PDGFRA.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

En el momento del diagnóstico suele ser asintomática.

1. Los signos y síntomas generales se relacionan con la liberación de grandes cantidades de citoquinas por los eosinófilos: cansancio, fiebre, sudoración, falta de apetito y pérdida de peso.

2. Los signos y síntomas cardiovasculares (en ~20 %) se relacionan con la necrosis y fibrosis del miocardio y endocardio, así como con la formación de trombos intracavitarios: síntomas de insuficiencia valvular, sobre todo mitral y tricúspide, manifestaciones de miocardiopatía restrictiva, arritmias y trastornos de la conducción, eventos tromboembólicos e insuficiencia cardíaca.

3. Manifestaciones respiratorias (en ~50 %): debidas a infiltrados pulmonares eosinofílicos, fibrosis pulmonar, insuficiencia cardíaca o embolismo pulmonar, en forma de tos seca crónica, disnea.

4. Signos cutáneos (en ~60 %): angioedema, enrojecimiento de la piel, urticaria, pápulas y nódulos subcutáneos, prurito.

5. Manifestaciones digestivas (en ~30 %): por ulceración de la mucosa, sangrado, perforación, colecistitis, gastritis o ileítis eosinofílica, diarrea, dolor abdominal.

6. Manifestaciones neurológicas (en ~55 %): cambios del comportamiento, alteraciones de la memoria, ataxia, polineuropatía periférica.

7. Otros: hepato- o esplenomegalia, artromialgias (por la liberación de citoquinas proinflamatorias desde los eosinófilos), alteraciones de la visión (por la trombosis de vasos retinianos), adenopatías en la mayoría de los casos de la variante linfocítica del SHE (SHE-L).

8. Historia natural de LEC: la enfermedad suele progresar y puede conducir rápidamente a la muerte debido a las alteraciones producidas en los órganos, habitualmente por insuficiencia cardíaca o por transformación en leucemia aguda.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: eosinofilia, en LEC además anemia (~50 %), trombocitopenia (~30 %) o trombocitosis (~15 %), leucocitosis moderada. En HE/SHE clonales pueden presentarse alteraciones displásicas.

2. Aspirado y biopsia de médula ósea: indicadas en enfermos con HE persistente de etiología desconocida, con sospecha de HE/SHE primarios (neoplásicos) o de la variante linfocítica del SHE. Aspirado: aumento del porcentaje de eosinófilos, en HE/SHE clonales a veces alteraciones displásicas en los megacariocitos y granulocitos. En la biopsia se describe una expansión de eosinófilos y sus precursores, y en trastornos clonales un aumento de la celularidad, expansión de las líneas megacariopoyética y granulopoyética con aumento del número de fibras reticulares.

3. Estudio citogenético y molecular: en la mayoría de los casos de LEC se detecta el gen fusionado FIP1L1-PDGFRA, formado por una deleción de un fragmento del cromosoma 4, que codifica una proteína con actividad de tirosina-cinasa. No se puede detectar en los análisis de cromosomas rutinarios (deleción citogenéticamente oculta), sino en el estudio de hibridación fluorescente in situ (FISH).

4. Otras pruebas de laboratorio: aumento en la concentración de IgE en la eosinofilia idiopática, en LEC en general es normal. Elevación de troponinas cardíacas, triptasa y de vitamina B12 en SHE neoplásicos.

5. Estudio histológico del material de la biopsia de los órganos afectados: infiltraciones eosinofílicas.

6. Otras pruebas: dependiendo del cuadro clínico (órganos afectados) y con el fin de establecer la etiología de la eosinofilia (p. ej. estudio parasitológico).

Criterios diagnósticos

→Definición y etiopatogenia (y →tabla 1, →tabla 3)

Diagnóstico diferencial

1. HE/SHE primario: los eosinófilos forman parte de un clon neoplásico (neoplasias mieloproliferativas, LMA).

2. HE/SHE secundarios (reactivos): infección por protozoos (sobre todo helmintiasis), reacciones alérgicas, reacciones farmacológicas (alérgicas o tóxicas). Causas más infrecuentes: eosinofilias pulmonares →Eosinofilias pulmonares, enfermedad de injerto contra huésped, linfoma de Hodgkin, linfomas de células T periféricas (LCTP), histiocitosis de células de Langerhans, mastocitosis sistémica indolente, tumores sólidos, aspergilosis broncopulmonar alérgica, enfermedades inflamatorias crónicas (p. ej. intestinal), enfermedades sistémicas de tejido conectivo (poliangitis granulomatosa eosinofílica, otras vasculitis sistémicas, fascitis eosinofílica, LES, AR, polimialgia reumática).

3. Enfermedades de los órganos afectados por SHE →más arriba.

Procedimiento diagnóstico

1. Todos los enfermos con eosinofilia: anamnesis y exploración física, hemograma de sangre periférica con examen citológico de frotis, LDH, pruebas bioquímicas de función renal y hepática, VHS, proteína C-reactiva, vitamina B12.

2. Enfermos son SHE o HE persistente: examen de FIP1L1-PDGFRA en sangre, triptasa (ante la sospecha de LEC o mastocitosis).

3. En caso de resultado negativo del examen de FIP1L1-PDGFRA o sospecha de neoplasia del sistema hematopoyético: examen de la médula ósea, estudio del inmunofenotipo de la sangre periférica y de la médula ósea, prueba de clonalidad de los receptores de células T (TCR), otras pruebas en función de la etiología sospechada.

4. Exámenes para evaluar los daños orgánicos: radiografía y/o TC de tórax, ecocardiografía, troponinas cardíacas, pruebas funcionales del aparato respiratorio.

TratamientoArriba

1. Enfermos con un recuento de eosinófilos <5000/µl sin afectación orgánica: no requieren citorreducción rápida. En primer lugar, realizar un diagnóstico detallado y emplear tratamiento etiológico en caso de HE secundaria.

2. Neoplasias mieloide/linfoide con eosinofilia y fusiones de genes (PDGFRA o PDGFRB) de receptores tirosina-cinasa: excelente respuesta a imatinib; en enfermos con afectación cardíaca administrar glucocorticoides durante los primeros 7-10 días del tratamiento con imatinib para evitar el empeoramiento de la función cardíaca por liberación masiva de proteínas tóxicas de los gránulos.

3. Enfermos con eosinofilia en el curso de neoplasias hematopoyéticas: se trata la enfermedad de base, y en caso de manifestaciones de SHE (lesiones orgánicas) hay que asociar glucocorticoides.

4. SHE sin reordenación del PDGFRA y PDGFRB: glucocorticoides, p. ej. prednisona 1 mg/kg hasta disminuir el recuento de eosinófilos y conseguir valores normales y control sintomático; posteriormente disminuir paulatinamente hasta la menor dosis de mantenimiento eficaz. En SHE reactivo → tratar la enfermedad de base.

5. En caso de ineficacia de glucocorticoides o corticodependencia: citostáticos (hidroxiurea o IFN-α, seguido por otros, tales como vincristina o etopósido); si fracasa → tratamiento experimental (mepolizumab, benralizumab, alemtuzumab) o alo-TPH.

VigilanciaArriba

Hemograma (el recuento de eosinófilos debería ser <500/µl), estudios complementarios según los cambios presentes en los diversos órganos (entre otros, ecocardiografía), estudios moleculares (en enfermos con gen FIP1L1-PDGFRA) cada 3 meses.

PronósticoArriba

Una eosinofilia >5000/µl, independientemente de la etiología, se relaciona con un riesgo de afectación orgánica irreversible, por lo que se requiere tratamiento rápido. La mayoría de los enfermos con SHE idiopático responde bien a los glucocorticoides en monoterapia o combinados con hidroxiurea. Los enfermos resistentes a estos fármacos responden a otros tratamientos mencionados más arriba (hasta un 90 % de supervivencia a los 5 años). En enfermos con LEC con presencia del gen FIP1L1-PDGFRA la respuesta al tratamiento con imatinib es muy buena. El pronóstico de la LEC sin fusión de los genes de tirosina-cinasas es desfavorable, ya que en la mitad de los pacientes ocurre la transformación a LMA y la supervivencia media es de 22 meses.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

En América Latina, el acceso al análisis comprehensivo de alteraciones citogenéticas y moleculares es limitado. En casos con datos sugerentes de una neoplasia mieloprolifeativa (esplenomegalia, alteración de otras líneas celulares, histología de la medula ósea) una prueba terapéutica con imatinib es segura y puede ser eficaz. El acceso a anticuerpos monoclonales como mepolizumab es limitado debido a su alto costo.

TABLAS