Daño hepático inducido por fármacos

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

En América Latina existe el Registro Latinoamericano de Hepatotoxicidad (LATINDILI), creado en 2011. Su forma de presentación principal es la ictericia, y de los 468 casos registrados hasta la fecha, el 60 % se asoció al daño hepatocelular, mientras que en el 4 % se produjo la falla hepática mortal o que requirió trasplante hepático.

Según los datos provenientes del LATINDILI, los agentes tóxicos más frecuentes incluyen la combinación de amoxicilina con ácido clavulánico, nitrofurantoina y diclofenac.

En los últimos años se ha observado un incremento en los casos debidos al consumo de hierbas o suplementos dietéticos, y en la actualidad el porcentaje de estos casos llega al 8 %. Los agentes tóxicos más frecuentes incluyen la camellia sinensis (té verde) y el estanozolol, que también se encuentran en la lista de los 10 agentes más frecuentemente asociados a DILI a nivel global.

Definición y etiopatogeniaArriba

El daño hepático inducido por fármacos (drug-induced liver injury, DILI) es un síndrome clínico causado por la acción tóxica sobre el hígado de un fármaco, preparado de hierbas o suplemento dietético. Como consecuencia, se desarrolla un daño hepático y un aumento de los parámetros bioquímicos de función hepática (ALT, ALP, bilirrubina). Puede ser causado por

1) hepatotoxicidad directa del fármaco: dependiente de dosis, predecible, relativamente frecuente (p. ej. paracetamol), en general de cuadro clínico característico, el tiempo desde la ingesta hasta la presentación de los síntomas es corto (horas o días), el fármaco o su metabolito dañan los hepatocitos y causan su necrosis

2) respuesta idiosincrásica a un fármaco o a su metabolito: impredecible, con incidencia baja (1/1000-100 000), puede producirse con casi cualquier fármaco y no depende de la dosis, tiene un curso variable, el tiempo desde la ingesta hasta el daño es más largo (incluso hasta varios meses), puede presentarse después de interrumpir el fármaco, llega a la necrosis de hepatocitos o a la colestasis; con la participación del sistema inmune (mecanismo alérgico; puede presentarse fiebre, exantema y artralgia), o bien de base no inmune (mecanismo metabólico; el metabolito del fármaco se une a las estructuras celulares, provocando muerte celular). 

3) hepatotoxicidad indirecta: por fármacos que influyen en el sistema inmunológico; no depende de la dosis del fármaco, y el tiempo desde la toma hasta la aparición de DILI es largo (semanas o meses); el cuadro clínico está variado (p. ej. hepatitis autoinmune por inhibidores de los puntos de control, reactivación de la infección por VHB por rituximab).

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

La esquistosomiasis es una enfermedad parasitaria que afecta a más de 218 millones de personas en todo el mundo, principalmente en África y América del Sur . La hepatotoxicidad es tres veces más probable en la esquistosomiasis asociada a VIH.

Los pacientes >60 años presentan mayor riesgo de DILI y una mayor tasa de hepatotoxicidad.

CUADRO CLÍNICOArriba

El cuadro clínico del DILI se asemeja a la insuficiencia hepática aguda o crónica. También puede ser asintomática.

El daño hepático agudo puede presentarse el 1.er día, días o meses después de la ingesta del fármaco (en general en los primeros 6 meses, pero también puede aparecer tras la discontinuación del fármaco [p. ej. de amoxicilina con ácido clavulánico]). No hay manifestaciones características, y la única manifestación puede ser la elevada actividad de enzimas hepáticas en sangre. Algunos enfermos refieren fatiga, pérdida de apetito, aversión a los alimentos grasos, malestar en el área del hígado o en el epigastrio. La forma colestásica del DILI cursa con ictericia, acolia y prurito. En algunos enfermos también se presentan manifestaciones de reacción alérgica: aumento de la temperatura corporal, exantema, artralgia. Las características de daño hepático se presentan en un 60-100 % de los casos del síndrome de erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (EMESS). Algunos fármacos (amiodarona, metotrexato, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, irinotecano) pueden causar DILI como forma clínica de esteatohepatitis.

Las manifestaciones del daño hepatocelular agudo en un 90 % de los casos ceden en 1-2 meses después de suspender el fármaco. La colestasis puede permanecer incluso hasta 6 meses.

El DILI recurrente se diagnostica cuando se presentan rasgos de daño hepático dependiente de otro fármaco que el que causó el daño hepático por primera vez.

DIAGNÓSTICOArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio: en función de la forma, se presentan varias combinaciones

1) aumento de la actividad de aminotransferasas (ALT >AST; en la intoxicación por paracetamol con frecuencia ALT >6000 uds., incluso hasta 30 000 uds.) o de ALP, en la forma colestásica también de GGT

2) hiperbilirrubinemia: mixta (daño hepatocelular) o directa (forma colestásica)

3) eosinofilia periférica (reacciones de hipersensibilidad)

4) la prolongación del TP en >5 s sugiere desarrollo de insuficiencia hepática aguda.

2. Estudio morfológico: la biopsia hepática se realiza en casos dudosos y también para descartar otras causas de daño hepático, sobre todo la hepatitis autoinmune. Las alteraciones histológicas dependen de la forma clínica.

3. Pruebas de imagen: la ecografía debe realizarse en cada enfermo con sospecha de DILI, con el fin de descartar lesiones focales en el hígado y trastornos del flujo biliar. La TC o la CPRM puede estar indicada en la forma colestásica, con el fin de descartar la obstrucción de las vías biliares por litiasis o tumor (sobre todo cuando la ecografía no es concluyente).

Criterios diagnósticos

Lo esencial es descartar otras causas de daño hepático, sobre todo:

1) hepatitis A, B, C, D o E

2) obstrucción de las vías biliares

3) hepatopatía alcohólica

4) insuficiencia cardíaca o shock reciente

5) hepatitis autoinmune

6) enfermedad de Wilson

7) colangitis biliar primaria.

El DILI clínicamente importante puede diagnosticarse si se cumple 1 de los siguientes criterios

1) actividad de ALT o AST >5 × LSN

2) actividad de ALP >2 × LSN (o 2 veces más alta en comparación con la actividad previa a la instauración del tratamiento, si inicialmente era anormal)

3) niveles de bilirrubina total >2,5 mg/dl, junto con la actividad elevada de ALT, AST o ALP en suero

4) INR >1,5 y actividad elevada de ALT, AST o ALP en suero.

Criterios diagnósticos de formas principales de daño hepático y pruebas empleadas en el diagnóstico diferencial →tabla 1. La información sobre los fármacos y preparaciones de hierbas con propiedades hepatotóxicas (incluido el mecanismo de daño hepático, período de latencia, tiempo necesario para la curación después de la discontinuación del fármaco y manejo recomendado) se encuentra en la base de LiverTox (livertox.nih.gov).

TRATAMIENTOArriba

1. Suspender inmediatamente el fármaco que pueda ser la causa de hepatotoxicidad (es necesario informar al enfermo que en el futuro debe evitar la toma del fármaco que causó daño hepático).

2. Actuación en la intoxicación por paracetamol →Paracetamol.

3. Tratamiento sintomático del prurito relacionado con colestasis →tabla 1 en Prurito.

4. Glucocorticoides: beneficiosos solamente en el daño hepático inducido por fármacos relacionado con reacciones inmunológicas.

5. Actuación en la insuficiencia hepática aguda →Insuficiencia hepática aguda.

TABLAS