Daño hepático inducido por fármacos

Referencias bibliográficas básicas

Definición y etiopatogeniaArriba

El daño hepático inducido por fármacos (drug-induced liver injury, DILI) es un síndrome clínico causado por la acción tóxica sobre el hígado de un fármaco, preparado de hierbas o suplemento dietético. Como consecuencia, se desarrolla un daño hepático y un aumento de los parámetros bioquímicos de función hepática (ALT, ALP, bilirrubina). Puede ser causado por

1) hepatotoxicidad directa del fármaco: dependiente de dosis, predecible, relativamente frecuente (p. ej. paracetamol), en general de cuadro clínico característico, el tiempo desde la ingesta hasta la presentación de los síntomas es corto (horas o días), el fármaco o su metabolito dañan los hepatocitos y causan su necrosis

2) respuesta idiosincrásica a un fármaco o a su metabolito: impredecible, con incidencia baja (1/1000-100 000), puede producirse con casi cualquier fármaco y no depende de la dosis, tiene un curso variable, el tiempo desde la ingesta hasta el daño es más largo (incluso hasta varios meses), puede presentarse después de interrumpir el fármaco, llega a la necrosis de hepatocitos o a la colestasis; con la participación del sistema inmune (mecanismo alérgico; puede presentarse fiebre, exantema y artralgia), o bien de base no inmune (mecanismo metabólico; el metabolito del fármaco se une a las estructuras celulares, provocando muerte celular).

CUADRO CLÍNICOArriba

El cuadro clínico del DILI se asemeja a la insuficiencia hepática aguda o crónica. También puede ser asintomática.

El daño hepático agudo puede presentarse el 1.er día, días o meses después de la ingesta del fármaco. No hay manifestaciones características, y la única manifestación puede ser la elevada actividad de enzimas hepáticas en sangre. Algunos enfermos refieren fatiga, pérdida de apetito, aversión a los alimentos grasos, malestar en el área del hígado o en el epigastrio. La forma colestásica del DILI cursa con ictericia, acolia y prurito. En algunos enfermos también se presentan manifestaciones de reacción alérgica: aumento de la temperatura corporal, exantema, artralgia. Las características de daño hepático se presentan en un 60-100 % de los casos del síndrome de erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (EMESS). Algunos fármacos (amiodarona, metotrexato, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, irinotecano) pueden causar DILI como forma clínica de esteatohepatitis.

Las manifestaciones del daño hepatocelular agudo en un 90 % de los casos ceden en 1-2 meses después de suspender el fármaco. La colestasis puede permanecer incluso hasta 6 meses.

El DILI recurrente se diagnostica cuando se presentan rasgos de daño hepático dependiente de otro fármaco que el que causó el daño hepático por primera vez.

DIAGNÓSTICOArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio: en función de la forma, se presentan varias combinaciones

1) aumento de la actividad de aminotransferasas (ALT >AST; en la intoxicación por paracetamol con frecuencia ALT >6000 uds., incluso hasta 30 000 uds.) o de ALP, en la forma colestásica también de GGT

2) hiperbilirrubinemia: mixta (daño hepatocelular) o directa (forma colestásica)

3) eosinofilia periférica (reacciones de hipersensibilidad)

4) la prolongación del TP en >5 s sugiere desarrollo de insuficiencia hepática aguda.

2. Estudio morfológico: la biopsia hepática se realiza en casos dudosos y también para descartar otras causas de daño hepático, sobre todo la hepatitis autoinmune. Las alteraciones histológicas dependen de la forma clínica.

3. Pruebas de imagen: la ecografía debe realizarse en cada enfermo con sospecha de DILI, con el fin de descartar lesiones focales en el hígado y trastornos del flujo biliar. La TC o la CPRM puede estar indicada en la forma colestásica, con el fin de descartar la obstrucción de las vías biliares por litiasis o tumor (sobre todo cuando la ecografía no es concluyente).

Criterios diagnósticos

Lo esencial es descartar otras causas de daño hepático, sobre todo:

1) hepatitis A, B, C o D

2) obstrucción de las vías biliares

3) hepatopatía alcohólica

4) insuficiencia cardíaca o shock reciente

5) hepatitis autoinmune

6) enfermedad de Wilson

7) colangitis biliar primaria.

El DILI puede diagnosticarse, si se cumple 1 de los siguientes criterios

1) actividad de ALT ≥5 × LSN

2) actividad de ALP ≥2 × LSN (sobre todo con el aumento simultáneo de GGT y sin alteraciones óseas que puedan ser causa de la actividad elevada de ALP)

3) actividad de ALT ≥3 × LSN y bilirrubina total >2 × LSN.

Criterios diagnósticos de formas principales de daño hepático y pruebas empleadas en el diagnóstico diferencial →tabla 7.4-1.

TRATAMIENTOArriba

1. Suspender inmediatamente el fármaco que pueda ser la causa de hepatotoxicidad.

2. Actuación en la intoxicación por paracetamolParacetamol.

3. Tratamiento sintomático del prurito relacionado con colestasistabla 1.34-1.

4. Glucocorticoides: beneficiosos solamente en el daño hepático inducido por fármacos relacionado con reacciones inmunológicas.

5. Actuación en la insuficiencia hepática agudaInsuficiencia hepática aguda.

TABLASArriba

Tabla 7.4-1. Diagnóstico diferencial del daño hepático inducido por fármacos (DILI) a partir de las guías del ACG 2014

Forma clínica

Criterios diagnósticos

Pruebas recomendadas en primer lugar

Pruebas recomendadas en segundo lugar

Hepatocelular

1) ALT ≥5 × LSN

o

R ≥5

(aumento de la ALT mucho mayor que de la ALP)

– Pruebas serológicas para hepatitis, ARN del VHC

– Pruebas serológicas para HAI

– Pruebas de imagen (p. ej. ecografía)

Individualmente:

– ceruloplasmina

– pruebas serológicas para virus menos frecuentes (VHE, CMV, VEB)

– biopsia hepática

Colestásica

ALP ≥2 × LSN

o

R ≤2

(aumento similar de ALT y ALP)

Pruebas de imagen (ecografía)

Individualmente:

– colangiografía por RMN o (raramente) CPRE

– pruebas serológicas para colangitis primaria

– biopsia hepática

Mixta

2 <R <5

(aumento de la ALT un poco mayor que de la ALP)

– Pruebas serológicas para hepatitis viral, ARN del VHC

– Pruebas serológicas para HAI

– Pruebas de imagen (p. ej. ecografía)

Individualmente:

– ceruloplasmina

– pruebas serológicas para virus menos frecuentes (VHE, CMV, VEB)

– biopsia hepática

R = ALT/ALPLSN : ALP/ALPLSN.

ALP — fosfatasa alcalina, ALT — alanina aminotransferasa, CMV — citomegalovirus, CPRE — colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, HAI — hepatitis autoinmune, RMN — resonancia magnética nuclear, VEB — virus de Epstein-Barr, VHC — virus de la hepatitis C, VHE — virus de la hepatitis E

Tabla 1.34-1. Tratamiento sintomático recomendado del prurito en situaciones clínicas seleccionadas

Situación clínica

Métodos más frecuentemente utilizados

Otros posibles métodos de actuación

Uremia

Hidratación de la piel, optimización de diálisis y del estado de nutrición, descartar un hiperparatiroidismo, carbón activado 6 g/d, radiación UVB, gabapentina a dosis bajas (p. ej. 100 mg 3 × semana después de hemodiálisis), pregabalina a dosis bajas, nalfurafina 5 µg iv. después de hemodiálisis o 2,5 µg/d o 5 µg/d VO, en prurito localizado capsaicina en forma de crema al 0,025-0,075 %; ácido γ-linolénico (pomada al 2,2 %)

Sertralina 25-100 mg/d, considerar el trasplante renal, naltrexona 50 mg/d, talidomida 100 mg por la noche, acupuntura; otros: colestiramina, doxepina, montelukast, tacrólimus (tópico), cromoglicato disódico, lidocaína (iv.), mirtazapina, ketotifeno, sulfato de zinc, ácidos grasos omega-3, ondansetrón o granisetrón

Colestasis

Colocación de stents en las vías biliares (en caso de alteración en el flujo biliar), emolientes aplicados en la piel, baños frescos (si el calor empeora el prurito), colestiramina (tener en cuenta el intervalo de 4 h desde la administración de otros fármacos), sertralina, lentamente titulada desde 25 mg/d hasta 75-100 mg/d en caso de necesidad; rifampicina, gradualmente titulada desde 150 mg (eventualmente desde 75 mg) hasta un máximo de 600 mg/d en caso de necesidad (bajo control en las pruebas de laboratorio); naltrexona (titulada muy lentamente desde 12,5 mg/d hasta, si es necesario, 50 mg/d), nalmefeno o naloxona parenteral a dosis muy bajas

 

Ácido ursodeoxicólico, nalfurafina, andrógenos, ondansetrón, tropisetrón, propofol, fototerapia, plasmaféresis o diálisis de albúmina; buprenorfina transdérmica a dosis baja (si el enfermo tomaba otro opioide como tratamiento del dolor, probar a cambiar a buprenorfina según las reglas de cálculo de dosis en rotación de opioides)

 

Policitemia vera

Hidratación de la piel, AAS, evitar factores agravantes (p. ej. baños calientes), alcalinización del agua para los baños con bicarbonato de sodio

Sertralina 25-100 mg/d o paroxetina 5-20 (40) mg/d, o fluvoxamina 25-100 mg/d, IFN-α (si está indicado el tratamiento citorreductor), ruxolitinib, sirólimus, fármacos antihistamínicos (en la literatura existen datos sobre la eficacia de ciproheptadina y cimetidina), PUVA, fototerapia NB-UVB, colestiramina

Linfoma de Hodgkin

Glucocorticoides

Cimetidina 800 mg/d, mirtazapina (7,5) 15-30 mg por la noche, sertralina (25) 50-100 mg/d, carbamazepina 200 mg 2 × d

Prurito paraneoplásico en tumores sólidos

Paroxetina 5-20 (40) mg/d o sertralina 25-100 mg/d, o fluvoxamina 25-100 mg/d

Mirtazapina (7,5) 15-30 mg por la noche

Tratamiento con opioides administrados por vía epidural o subaracnoidea

Bupivacaína intratecal, profilácticamente gabapentina, mirtazapina, ondansetrón

AINE, ondansetrón, nalbufina, butorfanol, naloxona o naltrexona, gabapentina, propofol, prometazina

Tratamiento sistémico con morfina u otros opioides

Hidratación de la piel, disminución de la temperatura ambiental, eventualmente antagonistas del receptor H1, cambio a otro opioide (sobre todo en caso de morfina), si el prurito no se ha resuelto en unos días y es muy molesto

Ondansetrón, paroxetina

Prurito neuropático

Capsaicina tópica en notalgia parestésica (y probablemente en otros síndromes de atrapamiento), fármacos antiepilépticos (sobre todo gabapentina, pregabalina), antidepresivos

AINE

Otras causas o prurito idiopático

Sertralina o paroxetina

Mirtazapina, gabapentina, aprepitant, serlopitant