Множинна мієлома (ММ)

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Неопластичне захворювання з багатоетапним перебігом, що характеризується неконтрольованою проліферацією та нагромадженням моноклональних плазмоцитів, які продукують моноклональний імуноглобулін або лише моноклональні легкі ланцюги імуноглобулінів (т. зв. М-протеїн). Етіологія захворювання невідома. Медіана віку маніфестації захворювання становить 70 років. 

Клінічна картина та типовий перебіг

1. Клінічні симптоми: виникають внаслідок проліферації пухлинних плазмоцитів та секреції ними моноклональних (патологічних) білків і цитокінів:

1) загальні cимптоми — слабкість і втрата маси тіла;

2) оссалгія (найчастіший прояв) — локалізується в поперековому відділі хребта, кістках тазу, ребрах, рідше в черепі та трубчастих кістках,  зумовлена остеолітичними змінами та патологічними переломами кісток (напр., компресійними переломами хребців);

3) неврологічні симптоми — внаслідок компресії або ушкодження спинного мозку, спинномозкових корінців або черепних нервів патологічними переломами (напр. хребців) або безпосередньо пухлиною: найчастіше радикулопатія, іноді парези, паралічі кінцівок, нетримання сечі або калу; сенсорна або сенсомоторна периферична нейропатія, симетрична і дистальна, рідко на момент  діагностування захворювання, частіша у хворих із супутнім амілоїдозом легких ланцюгів імуноглобулінів та при POEMS-синдромі, а також у хворих, які отримують нейротоксичні ЛЗ (талідомід, бортезоміб);

4) симптоми анемії (≈70 %) →розд. 15.1;

5) прояви гіперкальціємії та її наслідків →розд. 19.1.6.2;

6) повторні бактеріальні інфекції дихальної та сечовидільної систем, а також вірусні інфекції (грип, оперізуючий герпес);

7) симптоми ниркової недостатності — у ≈30 % хворих на момент встановлення діагнозу ММ; найчастіше це т. зв. циліндрова нефропатія (тубуло-інтерстиціальний нефрит, спричинений інтратубулярними циліндрами, які сформувались із легких ланцюгів у сечі);

8) прояви синдрому підвищеної в’язкості крові (у <10 % хворих): найчастіше геморагічний діатез (кровотечі з носа і ясен, пурпура), погіршення гостроти зору, прояви з боку ЦНС (біль голови, раптова глухота, запаморочення, атаксія, ністагм, розлади свідомості), загострення серцевої недостатності;

9) рідше — екстрамедулярні плазмоцитоми, симптоми супутнього AL-амілоїдозу, гепатомегалія, збільшення периферичних лімфовузлів та селезінки, сидром де Тоні-Дебре-Фанконі.

2. Типовий перебіг: у ≈10–15 % хворих легкий перебіг (безсимптомна мієлома). У більшості випадків захворювання прогресує або рецидивує після наступних ліній лікування.

ДІАГНОСТИКА

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові: у більшості хворих нормоцитарна, нормохромна анемія, рідше — макроцитоз, у 50 % хворих склеювання еритроцитів у вигляді «монетних стовпчиків», рідше лейкопенія, тромбоцитопенія.

2. Аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку: підвищений відсоток моноклональних плазмоцитів.

3. Цитогенетичне дослідження з метою визначення групи ризику.

4. Інші лабораторні дослідження: прискорення ШОЕ (часто трьохзначні показники), гіперпротеїнемія, моноклональна гіпергамаглобулінемія, знижений рівень нормальних імуноглобулінів, наявність М-протеїну при електрофорезі та імунофіксації сироватки та сечі (при хворобі легких ланцюгів [≈20 %], зазвичай при електрофорезі сироватки замість типової картини спостерігається пангіпогамаглобулінемія), підвищений рівень вільних моноклональних легких ланцюгів (κ або λ) в крові та/або сечі (білок Бенс-Джонса в сечі) з аномальним співвідношенням концентрацій κ/λ, гіперкальціємія, підвищений рівень сечової кислоти, креатиніну, β2-мікроглобуліну, СРБ сироватки, збільшена активність ЛДГ у сироватці, зрідка — кріоглобулінемія.

5.Візуалізаційні дослідження кісток (РГ, КТ і/або МРТ або ПЕТ-КТ): остеолітичні вогнища, головним чином в плоских і трубчатих кістках, остеопенія і остеопороз, патологічні переломи. Необхідно провести РГ дослідження черепа, плечових та стегнових кісток, кісток тазу, хребта та ділянок локалізації больового синдрому; КТ, МРТ і ПЕТ-КТ мають вищу чутливість, ніж РГ; низькодозова КТ цілого тіла є альтернативою для РГ; МРТ (альтернативно КТ) є медом вибору при підозрі на наявність компресійних переломів або компресії спинного мозку, або якщо в ділянках, асоційованих з клінічними проявами, за допомогою РГ не виявлено патологічних змін. 

Діагностичні критерії

1. ММ: наявність >10 % клональних плазмоцитів у кістковому мозку або підтверджена з допомогою біопсії кісткова або екстрамедулярна плазмоцитома, а також ≥1-го із нижченаведених критеріїв:

1) критерії органного пошкодження, асоційованого з мієломою (CRAB):

а) гіперкальціємія (>0,25 ммоль/л вище ВМН або >2,75 ммоль/л;

б) ниркова недостатність (кліренс креатиніну <40 мл/хв або креатинінемія >177 мкмоль/л [2 мг/дл]);

в) анемія (конц. Hb 2 г/дл нижче НМН або <10 г/дл);

г) пошкодження кісток (≥1-го вогнища остеолізу при РГ, КТ або ПЕТ-КТ);

2) ≥1-го пухлинного біомаркера (SLiM):

а) плазмоцити в кістковому мозку >60 %;

б) співвідношення вільних легких ланцюгів в сироватці (κ/λ або λ/κ) >100 при рівні моноклональних ланцюгів >100 мг/л;

в) >1-ї вогнищевої зміни розміром ≥5 мм при МРТ. 

2. Безсимптомна («тліюча») мієлома: M-протеїн в сироватці ≥30 г/л або в сечі >500 мг/24 год і/або 10–60 % клональних плазмоцитів у кістковому мозку, невідповідність критеріям CRAB і SLiM, без AL-амілоїдозу.

3. Солітарна плазмоцитома: ізольоване об’ємне утворення в кістці або в позакістковій локалізації (у більшості випадків у верхніх дихальних шляхах); нормальна картина кісткового мозку при аспіраційній біопсії та трепанобіопсії; за винятком первинного вогнища відсутність відхилень при візуалізаційних дослідженнях кісток (включно з МРТ або КТ хребта і тазу), без CRAB.

4. Плазмоцитарна лейкемія: кількість пухлинних плазмоцитів у крові >2000/мкл або >20 % циркулюючих лейкоцитів. Агресивна форма з поганим прогнозом і короткою виживаністю.

5. Остеосклеротична мієлома (POEMS-синдром): зустрічається дуже рідко; полінейропатія, збільшення розмірів печінки, селезінки або лімфатичних вузлів, ендокринопатія (найчастіше гіпогонадизм), наявність М-протеїну та шкірні зміни.

Диференційна діагностика

1. Інші моноклональні гамапатії (захворювання, які характеризуються проліферацією єдиного клону плазмоцитів, що виробляють моноклональний М-протеїн):

1) моноклональна гамапатія  неуточненого генезу (MGUS: M-протеїн в сироватці <30 г/л або в сечі <500 мг/24 год, плазмоцити в кістковому мозку <10 %; не вимагає лікування, через багато років безсимптомного перебігу може трансформуватись в ММ або іншу моноклональну гамапатію), захворювання депозитів клональних імуноглобулінів (AL-амілоїдоз та хвороби депозитів легких і тяжких ланцюгів), лімфоплазмоцитарна лімфома/макроглобулінемія Вальденстрема (моноклональний білок IgM), хвороби тяжких ланцюгів;

2) супутня до інших захворювань (неопластичні хвороби, системні захворювання сполучної тканини [РА, СЧВ, поліміозит], захворювання нервової системи [розсіяний склероз, міастенія, хвороба Гоше], після трансплантації органів або гемопоетичних клітин, бактеріальні [напр., бактеріальний ендокардит] та вірусні [ЦМВ, HCV, HBV] інфекції).  

2. Реактивний поліклональний плазмоцитоз (плазмоцитарна реакція): при інфекціях, напр., краснусі, інфекційному мононуклеозі, хронічних запальних процесах, захворюваннях печінки (відсоток плазмоцитів у кістковому мозку зазвичай <10 %, М-протеїн відсутній).

3. Поліклональна гіпергамаглобулінемія.

4. Пухлини з метастазуванням до кісток (напр., рак нирки, рак молочної залози, недрібноклітинний рак легень, рак простати).

ЛІКУВАННЯ

Протипухлинна терапія

1. Хворі з безсимптомним перебігом мієломи («тліюча форма»): лише спостереження.

2. Хворі віком 70-ти років і хворі віком ≥70-ти років, необтяжені супутніми захворюваннями: лікування розпочинають з 4–6-х циклів потрійної фармакотерапії, яка включає бортезоміб (VTD [бортезоміб + талідомід + дексаметазон], VCD [бортезоміб + циклофосфамід + дексаметазон], PAD [бортезоміб + доксорубіцин + дексаметазон]), можл. CTD (циклофосфамід + талідомід + дексаметазон) або зі схеми з леналідомідом, у подальшому після мобілізації гемопоетичних клітин (Г-КСФ з циклофосфамідом або без) проводять визокодозову хіміотерапію (мієлоаблативні дози мелфалану), із підтримуючою трансплантацією аутологічних периферичних стовбурових клітин (ауто-ТПСК). У подальшому слід розглянути доцільність призначення ще 2–3 циклів протоколу, який застосовано перед ауто-ТПСК або проведення другої ауто-ТПСК через 3–4 міс. після першої.

3. Хворі, які не пройшли відбір до ауто-ТПСК: хіміотерапія, як правило, VMP (бортезомід + мелфалан + преднізон), МРТ (мелфалан + преднізон + талідомід); або VCD, VD (бортезоміб + дексаметазон), або схеми на основі леналідоміду.

4. Хворі, у яких досягнуто як мінімум ЧР, однак без ПР після індукційної терапії та ауто-ТПСК: розгляньте доцільність терапії, підтримуючої ремісію (леналідомід, талідомід, бортезоміб).

5. Резистентність або рецидив захворювання: подвійні і потрійні схеми фармакотерапії, які складаються з наступних ЛЗ — талідоміду, леналідоміду, бортезомібу — найчастіше з ГК та можл. з традиційними цитотоксичними ЛЗ (доксорубіцин, мелфалан, бендамустин). Під час вибору терапії необхідно врахувати: попереднє лікування, тривалість відповіді, вік, функціональний стан хворого, коморбідні захворювання, доступність ЛЗ та динаміку захворювання. Нові ЛЗ: помалідомід, карфілзоміб, даратумумаб, елотузумаб, панобіностат та іксазоміб. В окремих пацієнтів — ауто‑ або ало‑ТПСК.

6. Солітарна плазмоцитома: хірургічне видалення або променева терапія. Спостереження для виявлення потенційного прогресування у ММ.

Підтримуюча терапія

1. Лікування ниркового захворювання:

1) плазмаферез або гемодіаліз із застосуванням технології high cut‑off з метою зниження рівня вільних легких ланцюгів;

2) розпочинаючи терапію необхідно забезпечити належне наводнення хворого (≥3-х л/добу [≥2-х л/м2/добу]);

3) негайне призначення протипухлинної терапії із врахуванням під час першого циклу бортезомібу і дексаметазону у високих дозах (40 мг/добу впродовж 4-х днів);

4) уникати нефротоксичних ЛЗ (напр., НПЗП, аміноглікозидів, фуросеміду) та рентген-контрастних речовин;

5) лікування гіперурикемії →розд. 16.14;

6) корекція доз деяких ЛЗ (леналідоміду, мелфалану, золедронової кислоти, гепарину) в залежності від кліренсу креатиніну;

7) лікування гострого пошкодження нирок →розд. 14.1 та хронічної хвороби нирок →розд. 14.2.

2. Пригнічення остеолізу: бісфосфонати протягом ≥2-х років у випадку активної хвороби (повторити лікування у випадку прогресування захворювання або рецидиву);  протипоказані у хворих із ШКФ <30 мл/хв, за винятком хворих, які отримують програмний гемодіаліз без можливості відновлення ниркової функції; перед лікуванням необхідно провести санацію ротової порожнини:

1) золедронова кислота в/в 3–4 мг у 100 мл 0,9 % NaCl в інфузії тривалістю 15–30-ти хвилин, кожних 3–4 тиж.;

2) памідронат в/в 90 мг у 500 мл 0,9 % NaCl в інфузії тривалістю 2–4 год кожних 3–4 тиж.;

3) клодронат п/o 1600–2400 мг/добу (800 мг 2–3 × на день), тривало.

ЛЗ вибору є золедронова кислота. Одночасно призначте поповнення кальцію і вітаміну D препаратами для перорального застосування, проводьте моніторинг функції нирок і концентрації кальцію в сироватці, уникайте проведення складніших стоматологічних процедур.

3. Лікування гіперкальціємії та гіперкальціємічного кризу →розд. 19.1.6.2.

4. Лікування синдрому підвищеної в’язкості крові: плазмаферез із заміщенням альбуміну або плазми.

5. Лікування анемії →розд. 15.1.3 і/або розд. 14.2.

6. Лікування оссалгії →розд. 22.1.

7. Профілактика інфекцій:

1) щеплення проти грипу, пневмококової інфекції і H. influenzae;

2) ацикловір або валацикловір у хворих, які отримують бортезоміб, карфілзоміб, іксазоміб або даратумумаб, або проходять ТГСК;

3) у хворих із рецидивуючими тяжкими інфекціями зважте застосування ВВІГ або ПШІГ;

4) розгляньте доцільність призначення котримоксазолу 960 мг 1 × на день протягом 3 днів/тиж. або ципрофлоксацину 500 мг 1 × на день, або левофлоксацину 500 мг 1 × на день  під час перших 2–4 міс. лікування;

5) Г-КСФ в окремих випадках.

8. Антитромботична профілактика: у хворих, які отримують лікування згідно з протоколами на основі імуномодулюючого ЛЗ (талідомід, леналідомід) — АСК 75–100 мг/добу або низькомолекулярний гепарин (у профілактичній дозі →табл. 2.33-13) або варфарин (у хворих з >1-м додатковим фактором ризику ВТЕХ).

9. Лікування медикаментозної полінейропатії: корекція дози, способу дозування або відміна нейротоксичного ЛЗ (талідомід, бортезоміб); лікування нейропатичного болю →розд. 22.1.

ПРОГНОЗ

Лікування дає можливість досягнути ремісію та подовжити виживаність. Результати лікування кожного наступного рецидиву є гіршими. Інфекції становлять найчастішу причину смерті. Відсоток 5-річної загальної виживаності складає 40–80 %.