Мієлодиспластичні синдроми (МДС)

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Неопластичні захворювання системи кровотворення, що характеризуються цитопенією периферичної крові, дисплазією в ≥1-му ряду кровотворення, неефективним гемопоезом та частою трансформацією в гострі мієлоїдні лейкози (ГМЛ →розд. 15.2). Етіологія, як правило, невідома. Ризик виникнення захворювання підвищується при контакті з хімічними сполуками (напр., бензол, толуол), важкими металами, під впливом тютюнового диму, іонізуючого випромінювання, цитостатиків та/або радіотерапії. МДС може розвиватися в ході апластичної анемії. Медіана віку, в якому діагностується захворювання, становить 65–75 років.

Клінічна картина та типовий перебіг

Симптоми захворювання — неспецифічні і пов’язані з наявністю: анемії →розд. 15.1, нейтропенії (важко виліковні бактеріальні та грибкові інфекції) та тромбоцитопенії (петехіальні крововиливи на шкірі та слизових оболонках, кровотечі). Дуже рідко: гепато- або спленомегалія. У ≈30 % хворих співіснують аутоімунні захворювання. Форми захворювання з нижчим ризиком (в т. ч. МДС з однолінійною дисплазією, МДС з мультилінійною дисплазією, МДС з кільцевими сидеробластами [МДС-КС]) початково можуть перебігати безсимптомно. У більшості хворих спостерігаються симптоми анемії; необхідне проведення частих трансфузій ЕМ, що призводить до перевантаження організму залізом. Причиною смерті можуть бути тяжкі інфекції або кровотечі. МДС з ізольованою делецією 5q та повільним перебігом розвивається головним чином в молодих жінок. При запущених формах клінічні прояви значно виражені, частіше та швидше (через декілька місяців) відбувається трансформація в ГМЛ с несприятливим прогнозом.

Діагностика

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові: у ≈1/2 пацієнтів — панцитопенія, майже у всіх хворих — анемія (як правило, макроцитарна), ретикулоцитопенія, у більшості — лейкопенія з нейтропенією; відсоток бластів 0–19 %, порушення морфології нейтрофілів, тромбоцитопенія, значно рідше тромбоцитоз, в т. ч. при синдромі 5q–.

2. Аспіраційна біопсія і трепанобіопсіякісткового мозку: цитоз кісткового мозку в нормі або збільшений, у ≈10 % знижений цитоз (гіпопластичний МДС), ознаки порушення гемопоезу, що стосуються від одного до всіх ростків кровотворення, при деяких підтипах захворювання — збільшений відсоток бластів; при трепанобіопсії додатково виявляється неправильне розміщення прекурсорних клітин, іноді фіброз; за допомогою цитохімічного дослідження при деяких підтипах захворювання виявляються відкладення заліза в еритробластах (патологічні сидеробласти). Дослідження імунофенотипу клітин кісткового мозку в проточному цитометрі (не є обов’язковим) використовується для ідентифікації аномальних фенотипів, які дозволяють диференціювати МДС із неклональними цитопеніями, а також можуть мати прогностичне значення.

3. Цитогенетичні дослідження: є суттєвими для діагностики МДС (в т. ч. виокремлення синдрому 5q–), оцінки прогнозу та вибору лікування. Клональні цитогенетичні аномалії присутні у 40–70 % хворих. Найчастіше спостерігається прогностично несприятлива моносомія 7 і del(7q).

4. Молекулярні дослідження: не рекомендують рутинно застосовувати, можуть бути придатними для діагностування МДС з нормальним каріотипом та визначення прогнозу.

5. Інші лабораторні дослідження: концентрація заліза і феритину в сироватці (підвищені), концентрація ендогенного еритропоетину (<500 МО/л прогнозує відповідь на еритропоез-стимулюючі агенти [ЕСА]), дослідження для виявлення клону пароксизмальної нічної гемоглобінурії.

Діагностичні критерії

У 90–95 % пацієнтів діагноз можна встановити на підставі цитологічного та гістологічного дослідження кісткового мозку. Діагностичні критерії: включають 1-, 2- або 3-росткову периферичну цитопенію, неправильний гемопоез (ознаки дисплазії) в межах ≥10% клітин ≥1-го ростка, а також характеристичні цитогенетичні зміни. Для постановки діагнозу МДС необхідно підтвердити наявність ≥2-ох вищевказаних критеріїв при виключенні інших захворювань, які можуть бути причиною цитопенії або дисплазії.

Диференційна діагностика

Анемії (передусім мегалобластична, апластична і сидеробластична), лейкопенія з нейтропенією, первинна імунна тромбоцитопенія, ГМЛ, первинний мієлофіброз, інфікування ВІЛ, токсини (у т. ч. хіміотерапія, алкоголь), клональний гемопоез з невизначеним потенціалом (CHIP).   

У випадку цитопенії без виявлених ознак МДС або дисплазії без цитопенії діагностують відповідно ідіопатичну цитопенію, значення якої не встановлено (ICUS) або ідіопатичну дисплазію, значення якої не встановлено (IDUS), які можуть прогресувати до МДС, ГМЛ або мієлопроліферативного новоутворення. Проводьте спостереження за хворим та повторіть дослідження кісткового мозку через 6 міс. При клональному гемопоезі з невизначеним потенціалом (CHIP) і клональній цитопенії невстановленого значення виступають придбані мутації, в т. ч. ті, що спостерігаються при МДС.

ЛІКУВАННЯ

Терапевтичні цілі: одужання, подовження виживаності або покращення якості життя, контроль симптомів, пов’язаних з цитопенією, та зниження відсотка хворих із прогресією до ГМЛ. Метод лікування залежить від загального функціонального стану та віку хворого, а також категорії ризику, відповідно до класифікації IPSS (відсоток бластів у кістковому мозку, каріотип, кількість цитопеній; групи ризику: високого, 1-го і 2-го середнього, низького) або новіших — WPSS і IPSS-R. Особи з безсимптомною цитопенією малого ступеня, віднесені до групи низького або 1-го середнього ризику без несприятливих цитогенетичних змін, та бластозом <5 % можуть залишатись без лікування.

Протипухлинна терапія

1. алоТГСК: єдиний метод, що дає можливість одужання; застосовують у хворих з груп 2-го середнього та високого ризику, а також у хворих з групи 1-го середнього ризику з підвищеним відсотком бластів або несприятливими цитогенетичними змінами; у хворих із протипоказаннями до аблативного кондиціонування застосовують кондиціонування зниженої інтенсивності (RIC). У хворих з відсотком бластів у кістковому мозку ≥10 % перед проведенням алоТГСК розгляньте доцільність застосуванням індукуючої ремісію хіміотерапії або азацитидину (→нижче).

2. Інтенсивна індукуюча терапія: як при ГМЛ з можливими модифікаціями; застосовують у хворих віком до 65–70-ти років з групи високого ризику, але без несприятливих цитогенетичних змін, з ≥10 % мієлобластів в кістковому мозку, в задовільному функціональному стані та без суттєвих супутніх захворювань.

3. Гіпометилюючі ЛЗ (азацитидин): у хворих з груп 2-го середнього і високого ризику, які не пройшли відбір до алоТГСК, та можливо у симптоматичних хворих з груп низького та 1-го середнього ризику; лікування продовжуйте до моменту появи  прогресії або розвитку токсичності.

4. Леналідомід: при синдромі 5q–.

5. Комбінована імуносупресивна терапія: антитимоцитарний глобулін (АТГ) і циклоспорин — розгляньте доцільність у хворих віком <60-ти р. з відсотком бластів <5 %, нормальним каріотипом, наявністю HLA-DR15 і коротким періодом залежності від трансфузій ЕМ (<6-ти міс.) або з наявністю клону ПНГ, які не пройшли відбір до терапії ЕСА, або є резистентними до ЕСА.

Підтримуюча терапія

1. Анемія → трансфузії ЕМ, збідненої лейкоцитами (відповідно до показань →розд. 24.22.2), ЕСА (у хворих з групи низького або 1-го середнього ризику, із Hb <10 мкг/дл, з концентрацією ендогенного еритропоетину <500 МО/л та/або з потребою в гемотрансфузії <2 Од. ЕМ/міс.; дозування →розд. 15.1.3; у разі відсутності відповіді або при МДС-КС розгляньте доцільність додаткового призначення Г-КСФ).

2. Нейтропенія → розгляньте доцільність Г-КСФ у хворих з МДС низького ризику з рецидивуючими інфекціями; тактика при фебрильній нейтропенії →розд. 22.2.5;

3. Геморагічний діатез внаслідок тромбоцитопенії → переливання ТМ, збідненої лейкоцитами (→розд. 24.22.3).

4. ЛЗ, які хелатують залізо (дефероксамін або деферазирокс) → розгляньте доцільність у хворих з добрим прогнозом та перевантаженням залізом (концентрація феритину >1000 мкг/л, після трансфузії ≥20–25 Од. ЕМ).

ПРОГНОЗ

Прогноз залежить від категорії ризику. Медіана виживаності складає від ≈6-ти років у разі низького ризику до ≈5-ти міс. у разі високого ризику. Після алоТГСК відсоток 5-річної виживаності без ознак хвороби становить 40–50 %. Азацитидин в групах 2-го середнього і високого ризику збільшує виживаність на 9–12 міс.