Malaria

Definición y etiopatogeniaArriba

1. Agente etiológico. Protozoos del género Plasmodium: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae y P. knowlesi. La mayor parte de los casos mundiales se deben a P. falciparum y vivax. Pueden existir coinfecciones. Se han observado ocasionalmente infecciones en humanos por especies que habitualmente infectan primates no humanos como P. cynomolgi en Malasia, Camboya y Tailandia, P. brasilianum en Venezuela y P. simium en Brasil. Estas, junto a la causada por P. knowlesi, constituyen antropozoonosis.

En el ciclo de vida de Plasmodium sp. participan dos hospedadores. Al picar al ser humano, los mosquitos infectados inoculan esporozoítos alojados en sus glándulas salivales En el humano se produce la reproducción asexuada (ciclo esquizogónico): los esporozoítos migran al hígado donde maduran a esquizontes y —exclusivamente en elcaso de P. vivax y ovale— pueden generarse también formas latentes llamadas hipnozoítos. Una vez transcurridas 1-2 semanas (P. malariae hasta 4 semanas) de los esquizontes maduros se liberan múltiples merozoítos (~10 000), los cuales infectan a los eritrocitos y se inicia la esquizogonia eritrocítica. Los trofozoítos formados de los merozoítos, que inicialmente se presentan en estadio de anillos (→fig. 19.4-1) se transforman en esquizontes eritrocitarios que provocan la lisis de eritrocitos y la posterior liberación de merozoítos. Tal ciclo se repite cada ~48 h (P. falciparum, P. ovale y P. vivax) hasta ~72 h (P. malariae) y en el caso de P. knowlesi cada ~24 h. Algunos merozoítos se convierten en formas sexuales, es decir gametocitos (→fig. 19.4-2), que pasan al mosquito durante la succión de la sangre de una persona infectada e inician la fase sexual (ciclo esporogónico) de su ciclo vital.

2. Patogenia: la liberación de merozoítos desde los eritrocitos desencadena episodios de fiebre y otros síntomas y signos de la enfermedad. La gravedad del paludismo depende de la especie implicada, la carga parasitaria y el estado inmunitario del paciente. En caso de P. falciparum el porcentaje de los eritrocitos invadidos puede alcanzar niveles más elevados que con otras especies, lo que condiciona mayor gravedad del cuadro clínico. Los parásitos inducen la producción de citoquinas proinflamatorias por las células inmunitarias del huésped (la denominada tormenta de citoquinas) y, en el caso de P. falciparum, desencadenan eventos de adhesión endotelial de los eritrocitos que generan disminución del flujo de sangre con la consecuente hipoxia de órganos y coagulopatía. Esta reacción puede originar un daño grave y rápidamente progresivo del SNC, fracaso multiorgánico e incluso la muerte. En los últimos años se reportan, con cada vez mayor frecuencia, cuadros de paludismo grave en infecciones por P. vivax. En caso de invasiones por P. ovale y P. vivax la aparición de la enfermedad o la recurrencia puede producirse después de varios meses (e incluso años) a través de la liberación de los hipnozoítos presentes en el hígado.

3. Reservorio y vías de transmisión: el reservorio de los plasmodios son los seres humanos (para P. falciparum, vivax, ovale y malariae) o los macacos (P. knowlesi). La enfermedad se transmite por la picadura de mosquitos Anopheles. Otras vías de transmisión potencial son la transfusional, vertical y accidentes con riesgo biológico.

4. Factores de riesgo de infección grave: estancia en una región endémica de Plasmodium spp., actividades que favorecen la exposición a picaduras de vectores. El mayor riesgo de paludismo de curso grave se presenta en niños menores a 5 años y embarazadas que habitan zonas endémicas para P. falciparum, así como en las personas no inmunes que visitan tales áreas.

5. Período de incubación y transmisibilidad: habitualmente la aparición de síntomas varía de 7 a 30 días desde el momento de la infección, en el caso de P. malariae puede ser mayor. En el caso de  P. vivax y ovale puede haber recaídas meses, o incluso años después de la infección inicial.

EpidemiologíaArriba

El paludismo es endémico en 85 países del mundo presentándose en zonas de clima tropical y subtropical (→fig. 19.4-3). Según datos de la OPS/OMS, cerca del 95 % de los casos y de las muertes por paludismo se producen en el continente africano. En 2020 se estimaron 241 millones de casos mundiales y 627 000 muertes, lo que constituye un aumento de 14 millones de casos y del 12 % de las muertes con respecto al 2019.

En la región de las Américas, Venezuela (con un incremento en más de 1000 % de los casos entre el 2000 y el 2019), Brasil y Colombia llevan actualmente más del 77 % de la carga de enfermedad. Argentina, El Salvador y Paraguay se han certificado como países libres de paludismo en 2019, 2021 y 2018 respectivamente.

Durante 2019, en los países de la UE/Espacio Económico Europeo, se confirmaron 8638 casos de paludismo, la mayoría importados en viajeros.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Los síntomas no son específicos, siendo el principal la fiebre que menudo es la única manifestación en el inicio de la enfermedad. En su descripción clásica la fiebre es alta (puede superar los 40 °C), se acompaña de escalofríos y el enfermo está ansioso y/o agitado. Después de varias horas la fiebre cede, el paciente suda profusamente y se duerme. Los episodios de fiebre se repiten cada ~48 h (P. ovale y P. vivax) hasta ~72 h (P. malariae), y en el caso de invasión por P. knowlesi cada 24 h. Sin embargo esta periodicidad no siempre se ve, y en las infecciones por todos los géneros del Plasmodium la fiebre puede ser diaria o tener patrón irregular.

La fiebre puede ir acompañada de: debilidad, diarrea, cefalea, mialgias, artralgias tos, ictericia, náuseas y vómitos. Se puede hallar palidez cutáneo-mucosa y hepatoesplenomegalia. Manifestaciones y criterios diagnósticos del paludismo grave (con mayor frecuencia en el curso de infección por P. falciparum) →tabla 19.4-1. En las infecciones por P. falciparum, la progresión hasta un estado grave con disfunción multiorgánica y una respuesta inflamatoria sistémica intensa con características de tormenta de citoquinas puede ocurrir de manera repentina e impredecible.

En adultos que habitan durante muchos años en regiones de alta endemicidad se observa a menudo un desarrollo asintomático u oligosintomático de la infección.

DiagnósticoArriba

La enfermedad debe sospecharse en personas que viven o han visitado zonas endémicas de malaria y presentan fiebre o antecedentes de fiebre sin otra causa aparente. Es necesario realizar siempre un diagnóstico parasitológico el cual debe estar disponible rápidamente (idealmente en menos de 2 h desde la admisión).

Exploraciones complementarias

1. Identificación del agente etiológico

1) Estudio parasitológico en frotis de sangre periférica (extendido y gota gruesa) teñidos por el método de Giemsa. Permiten la identificación de especie y cuantificar la parasitemia. Es el método básico del diagnóstico de malaria recomendado por la OMS y los CDC. En casi todos los casos de malaria sintomática las láminas de gota gruesa y de extendido fino realizados por servicios de microscopía competentes confirma la infección por plasmodios.

2) Las pruebas rápidas inmunocromatográficas que detectan el antígeno del parásito permiten diferenciar una invasión por P. falciparum de otras especies. La OMS recomienda el uso de un test de antígenos rápido cuando no están fácilmente disponibles las pruebas microscópicas de calidad asegurada.  

3) Los métodos moleculares que se caracterizan por su gran sensibilidad (PCR) se realizan en pocos laboratorios y no permiten evaluar el nivel de parasitemia. La OMS no recomienda utilizar los métodos moleculares en la práctica clínica (especialmente en entornos con recursos limitados). Los CDC recomiendan las pruebas PCR para confirmar las especies del parásito que causan malaria y para detectar infecciones mixtas en viajeros con malaria importada de zonas endémicas.

4) Amplificación isotérmica de ADN mediada por bucle (LAMP, introducida en algunas regiones del mundo para la detección de infecciones de bajo nivel de parásitos que causan malaria en condiciones de campo, a modo de herramienta en los programas de control y eliminación de malaria).

5) Estudios serológicos que detectan anticuerpos específicos (no son de utilidad para decidir tratamiento en pacientes individuales, se utilizan para estudios epidemiológicos).

2. Otras: pueden observarse anemia, trombocitopenia, aumento de ALT y AST, hiperbilirrubinemia. Datos de laboratorio de infección grave por P. falciparum →tabla 19.4-1.

Diagnóstico diferencial

Arbovirosis (como dengue, zika, chikungunya, fiebre amarilla, entre otras) gripe, meningitis, neumonía, endocarditis infecciosa, sepsis, fiebre tifoidea y fiebres paratifoideas, leptospirosis, rickettsiosis, tripanosomiasis africana, babesiosis.

TratamientoArriba

El tratamiento de paludismo no puede retrasarse, la OMS recomienda realizarlo en lo posible dentro de las 24-48 h desde el inicio de síntomas. El paludismo grave constituye una emergencia médica y debe tratarse como tal. En los casos de alta sospecha en los que las pruebas parasitológicas no estén disponibles debe iniciarse tratamiento empírico precoz.

Tratamiento causal

1. Infección por P. falciparum de curso no complicado, en las regiones endémicas y en viajeros adultos: la OMS recomienda un tratamiento combinado de 3 días, basado en los derivados de artemisina (artemisinin-based combination therapy, ACT).

2. Paludismo grave, independientemente de la especie del plasmodio (más frecuentemente infección por P. falciparum): el fármaco de elección es artesunato iv. o IM. Si el artesunato no está disponible, se puede utilizar el arteméter o quinina. Los enfermos que recibieron una terapia parenteral durante ≥24 h pueden continuar el tratamiento con fármacos orales (ACT), siempre y cuando sean capaces de recibir medicamentos en esta forma.

3. Paludismo no complicado causado por plasmodios distintos a P. falciparum: administrar cloroquina y, en caso de resistencia, ACT. En infecciones por P. vivax y P. ovale debe asociarse tratamiento de erradicación de hipnozoítos con primaquina.

4. Paludismo importado a un país libre de transmisión de la enfermedad: la prioridad es una instauración precoz del tratamiento antipalúdico con los fármacos disponibles en el área. En viajeros adultos con paludismo no complicado (P. falciparum) la OMS recomienda los fármacos del grupo de ACT, es admisible la administración de atovacuona con proguanil.

5. Caso de paludismo en un viajero a una región endémica. Considerar el autotratamiento con fármacos antimaláricos  (stand-by emergency treatment, SBET) en las siguientes situaciones:

1)  falta de acceso a la asistencia médica durante 24 h

2) personas que planean unas estancias frecuentes y breves en las regiones con riesgo de malaria (p. ej. viajes profesionales del personal de las líneas aéreas)

3) viajes a regiones de riesgo muy bajo de infección por cepas multirresistentes de P. falciparum (p. ej. a algunas regiones del Sudeste Asiático y a la Amazonia), donde el riesgo de efectos adversos de la quimioprofilaxis supera el riesgo de contraer paludismo.

Para el SBET recomendar los fármacos del grupo de ACT de acuerdo con las recomendaciones locales. Los viajeros que planifican usar este método tienen que ser educados minuciosamente sobre los síntomas, signos e historia natural de paludismo, así como sobre los principios de tratamiento, y se les debe recomendar una consulta médica lo más urgentemente posible, una vez iniciado el autotratamiento.

6. Dosificación de los fármacos antipalúdicos →tabla 19.4-2. Debido a la escasa disponibilidad de los fármacos, el tratamiento se realiza habitualmente en centros especializados en medicina tropical y en algunos servicios de enfermedades infecciosas.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

Especificaciones complementarias para el tratamiento de malaria según la OPS (2019):

1. Reducción de la transmisión de paludismo por P. falciparum en regiones endémicas en las cuales hay una intensidad de trasmisión baja: en la Región de las Américas la dosis sugerida es de 0,75 mg/kg VO en dosis única.

2. Paludismo no complicado en el embarazo en regiones con P. falciparum resistente a cloroquina:

1) 1.er trimestre: sulfato de quinina 10 mg de sal/kg cada 8 h durante 7 días + clindamicina 10 mg/kg VO cada 12 h durante 7 días. Se recomienda tratamiento combinado basado en artemisinina (ACT) solo si es el único tratamiento disponible, o si falla el tratamiento de quinina + clindamicina, o se duda sobre la adherencia de la paciente al tratamiento de 7 días.

2) 2.o y 3.er trimestre: tratamiento combinado basado en la artemisina usado en el país (todas las combinaciones, dosis y duración son iguales que en el tratamiento de casos no complicados en adultos, de eficacia reconocida en el país o región). P. ej. arteméter + lumefantrina, o artesunato + mefloquina, o dihidroartemisinina + piperaquina, o artesunato + clindamicina por 7 días, o quinina + clindamicina por 7 días.

Tratamiento sintomático

En paludismo de curso grave suele ser necesario un manejo de soporte multidireccional que abarque, p. ej., transfusiones de hemoderivados, hemodiálisis en caso de insuficiencia renal aguda, soporte respiratorio, corrección de los trastornos hidroelectrolíticos e hipoglucemia, fármacos antiepilépticos y antipiréticos, antibioticoterapia si coexiste una infección bacteriana.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

En América Latina, en contexto de la Alianza RBM (Roll Back Malaria) para Poner Fin a la Malaria de las Naciones Unidas, se desarrollan planes estratégicos de detección, tratamiento y control tanto en países endémicos, como en aquellos libres de paludismo. Aún con aplicación heterogénea entre países y regiones, esta iniciativa permite que exista disponibilidad de diagnóstico y tratamiento en los sistemas públicos de salud.

Situaciones especialesArriba

Embarazo

La infección por P. falciparum durante el embarazo se asocia a un riesgo elevado de curso grave de paludismo y de la muerte de la madre, de aborto espontáneo o parto prematuro, de la muerte fetal intrauterina, de bajo peso al nacer y de la muerte del neonato en el período perinatal. El fármaco de elección en el tratamiento causal de paludismo grave en embarazadas es el artesunato iv. o IM. Para el tratamiento del paludismo no complicado en el 1.er trimestre la OMS recomienda utilizar quinina con clindamicina VO (dosificación →tabla 19.4-2), o de manera alternativa —si los fármacos de elección no están disponibles— artesunato con clindamicina VO o ACT. En el 2.o y 3.er trimestre se recomienda ACT.

En las regiones de alta transmisión de P. falciparum la OMS recomienda que las embarazadas se sometan al denominado tratamiento preventivo intermitente (intermittent preventive treatment in pregnancy, IPTp) que consiste en la administración intermitente de sulfadoxina pirimetamina desde el 2.o trimestre del embarazo.

Debido al riesgo asociado al paludismo durante el embarazo, se debe desaconsejar firmemente los viajes de embarazadas no inmunes que viven en las regiones libres de malaria a las zonas endémicas de P. falciparum.

PronósticoArriba

En invasiones de curso grave la letalidad en enfermos tratados adecuadamente llega al 20 %. Las secuelas orgánicas permanentes del paludismo con mayor frecuencia son las neuropsiquiátricas (alteraciones de la memoria, trastornos del estado de ánimo, psicosis, entre otras) y aparecen en <5 % de los adultos invadidos por P. falciparum. Ocasionalmente también pueden ocurrir complicaciones de la invasión por los demás géneros de plasmodios que amenacen la vida, p. ej. ruptura del bazo en el curso de la invasión por P. vivax. El paludismo es la principal causa de muerte en el contexto del síndrome febril del viajero.

PrevenciónArriba

Métodos específicos

1. Vacunación preventiva: desde 06.10.2021, la OMS recomienda la vacuna RTS,S/AS01 para la prevención de paludismo provocado por P. falciparum en niños desde 5 meses de vida que viven en África Subsahariana y otras regiones de transmisión moderada o alta de este género del plasmodio.

2. Prevención en viajeros a áreas endémicas: aplicar la estrategia ABCDE de la prevención según las recomendaciones de la OMS →tabla 19.4-3.

Reglas generales de quimioprofilaxis de paludismo en viajeros

La necesidad de quimioprofilaxis, así como la elección del fármaco a utilizar, depende de múltiples aspectos: incidencia de casos en la zona visitada, especies de plasmodios circulantes, resistencias a antimaláricos, tiempo de estancia, época del año, temperatura, altitud, actividades que realizará el viajero, estado de salud, tolerancia a fármacos antipalúdicos empleados previamente, accesibilidad a servicios de salud y nivel de alerta del viajero.

El objetivo principal es la disminución del riesgo de paludismo causado por P. falciparum y una minimización del riesgo de curso grave y de muerte. La eficacia de una profilaxis farmacológica bien ajustada y empleada adecuadamente es alta, pero no protege al 100 % de  la infección. Es importante recordar que la mayoría de los fármacos utilizados como quimioprofilaxis no protege de las recaídas causadas por hipnozoítos de P. vivax y P. ovale. Únicamente la primaquina y la tafenoquina actúan contra estas formas de desarrollo. La tafenoquina está registrada para la profilaxis antimalárica en EE. UU., pero aún no está recomendada por la OMS.

El esquema de quimioprofilaxis debe aplicarse según el fármaco a utilizar. Se inicia 1 a 7 días antes de la llegada a la zona endémica de paludismo, depende el fármaco, debe continuarse durante toda la estancia y hasta 1 a 4 semanas posteriores a la salida de la zona endémica (→tabla 19.4-4 y tabla 19.4-5). En situaciones especiales, en viajeros a regiones endémicas se recomienda portar autotratamiento de emergencia con fármacos antimaláricos (SBET) en vez de quimioprofilaxis.

Quimioprofilaxis en viajes prolongados: el riesgo de paludismo aumenta con el tiempo de estancia en la zona endémica. La mayor parte de los efectos adversos de los fármacos utilizados en la quimioprofilaxis se manifiestan en las primeras semanas del uso. El empleo de quimioprofilaxis prolongada en lugares de riesgo elevado de infección por P. falciparum depende de la evaluación individualizada de los beneficios y riesgos. Merece la pena recomendarla por lo menos en el período inicial de estancia en el trópico. En este tiempo el viajero ganará experiencia en la prevención de picaduras y se informará sobre el acceso a la asistencia médica local. No se ha establecido la duración de uso de cada fármaco utilizado en la profilaxis antimalárica. La OMS admite administrar atovacuona con proguanil, doxiciclina e incluso la mefloquina, durante varios meses, siempre que el viajero tenga buena tolerancia al fármaco. Después de 5 años de usar cloroquina a dosis profiláctica aumenta el riesgo de retinopatía (es necesaria una evaluación oftalmológica sistemática). La farmacorresistencia universal ha reducido el empleo de cloroquina como profilaxis en viajeros.

En algunas situaciones —en determinadas estaciones del año o en regiones seleccionadas durante el viaje— se puede considerar una quimioprofilaxis periódica. Esto debe ir precedido de un detallado análisis de variabilidad estacional e intensidad de transmisión de paludismo en los países de destino.

Profilaxis antimalárica en viajeras embarazadas: considerando el riesgo para la madre y para el feto relacionado con la ocurrencia de paludismo durante el embarazo, se desaconsejan firmemente los viajes de embarazadas a las zonas endémicas de paludismo. Si tal viaje es imprescindible hay que cumplir rigurosamente las reglas de prevención del paludismo. Las posibilidades de quimioprofilaxis en este grupo de viajeros están, sin embargo, limitadas. La doxiciclina está contraindicada en el embarazo (categoría D). La atovacuona con proguanil no es recomendable por falta de datos sobre su seguridad para el feto. La cloroquina puede utilizarse durante la gestación, pero su utilidad se encuentra limitada a áreas con transmisión exclusiva de P. vivax o bien P. falciparum sensibles a cloroquina. La mefloquina es una opción para quimioprofilaxis en embarazo pero su alta proporción de efectos adversos dificulta su efectividad. En todos los casos es aconsejable la consulta con un experto.

Métodos no específicos

1. En regiones endémicas: eliminación de los lugares de cría de los mosquitos y promoción de medidas de protección colectiva contra las picaduras (p. ej. fumigación de las viviendas con insecticidas).

2. En viajeros: →tabla 19.4-3.

3. Notificación obligatoria: en cada caso de sospecha.

TABLAS Y FIGURASArriba

Fig. 19.4-1. Frotis de sangre capilar de un enfermo con malaria, realizado con tinción de Giemsa. Se observa una invasión masiva de los eritrocitos por Plasmodium falciparum. Protozoos en estadio de anillo (flechas) (proporcionado por la Dra. Danuta Cielecka)

Fig. 19.4-2. Frotis de sangre capilar de un enfermo con malaria, realizado con tinción de Giemsa. Se observa un gametocito de Plasmodium falciparum (flecha) (proporcionado por la Dra. Danuta Cielecka)

Fig. 19.4-3. Distribución geográfica de los plasmodios de la malaria