Значення ендоскопії для скринінгу новоутворень травного тракту та підшлункової залози в Європі. Обговорення позиції European Society of Gastrointestinal Endoscopy 2020. 2-га частина

Скорочення: АКС — аденокарцинома стравоходу, ГЕРХ — гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, ЕУС — ендоскопічна ультрасонографія, ЄС — Європейський Союз, МРТ — магнітно-резонансна томографія, МРХПГ — магнітно-резонансна холангіопанкреатографія, ПРС — плоскоклітинний рак стравоходу, КРР — колоректальний рак, РШ — рак шлунка, СБ — стравохід Барретта, ACG — American College of Gastroenterology, ADR (adenoma detection rate) — показник виявлення аденом, BSG — British Society of Gastroenterology, EBR (endoscopy biopsy rate) — показник забору біоптатів, ESGE — European Society of Gastrointestinal Endoscopy, FAP (familial adenomatous polyposis) — сімейний аденоматозний поліпоз, FIT (fecal immunochemical test) — фекальний імунохімічний тест на приховану кров, gFOBT (guaiac fecal occult blood test) — гваяковий тест на приховану кров у калі,  PBOS (population‑based organized screening) — організований популяційний скринінг, PICO (population/intervention/ comparison/outcome) — популяція-втручання-контрольна група-кінцеві точки

Значення ендоскопії для скринінгу раку стравоходу 

У всьому світі більшість випадків раку стравоходу становить плоскоклітинний рак стравоходу (ПРС), хоча частота його зустрічальності у співвідношенні до аденокарциноми стравоходу (АКС), відрізняється в різних країнах і становить в середньому близько 1:1 для країн ЄС.

Плоскоклітинний рак стравоходу

ПРС посідає 7 місце серед злоякісних новоутворень за частотою зустрічальності серед чоловіків та 13 місце серед жінок.1 За останні 3 десятиліття спостерігається систематичне зменшення частоти зустрічальності ПРС у Західній Європі, стабільна захворюваність або повільне її зниження в країнах Центральної Європи та збільшення в країнах Східної Європи. З моменту постановки діагнозу ПРС 1-річна виживаність складає 38 %, а 5-річна — лише 12 %. У західних країнах з помірним та низьким ризиком розвитку хвороби найважливішими факторами ризику для ПРС є тютюнокуріння та надмірне вживання алкоголю;2 розвиток ПРС є в 3–5 разів ймовірніший серед людей, які вживають алкоголь (≥3 порцій алкоголю на добу), а ризик зростає, якщо вони курять. Зменшення кількості випадків ПРС, яке спостерігається в Західній Європі, головним чином пояснюється зменшенням вживанням алкоголю та куріння тютюну.

Скринінг ПРС у країнах із низьким або середнім ризиком розвитку цього новоутворення не рекомендується. Зазвичай його проводять у людей із дуже високим ризиком, тобто із наявністю на даний момент або в анамнезі раку голови або шиї,3 з ахалазією (10-кратне збільшення ризику),4 після променевої терапії раку молочної залози, після термічних або хімічних опіків стравоходу та у людей із синдромом Хоуела-Еванса (гіперкератоз долоней та підошв і рак стравоходу),5 хоча чітких рекомендацій щодо способу проведення скринінгу немає. Наприклад, хоча ризик раку стравоходу при ахалазії становить 308,1/100 000 пацієнтів/рік, що вказувало б на доцільність ретельного ендоскопічного нагляду, відмінності стосуються як початкової точки досліджень (від 1-го року до 5 та 10 років після постановки діагнозу), так і інтервалів між ними (2–5 років).6

Передракові диспластичні зміни можна виявити за допомогою ендоскопії та неінвазивних методів скринінгу. Ендоскопія залишається золотим стандартом для діагностики дисплазії та раннього ПРС, але зацікавлення також викликають альтернативні методи обстеження ширшої популяції, такі як ексфоліативна цитологія (з використанням саморозширюючої губки Cytosponge; див. нижче).

Аналіз витрат та користі, проведений у Китаї, показав, що скринінг популяцій різного віку - незалежно від часових інтервалів та методів тестування - може врятувати більше років життя, порівнюючи з відсутністю скринінгу.7 Через низьку захворюваність ПРС у Європі економічна ефективність скринінгу не оцінювалась. Однак припускається, що якби дослідження для виявлення ПРС у західних країнах були розширені дослідженням для виявлення раку на фоні стравоходу Барретта (СБ) та РШ шляхом проведення ендоскопії верхніх відділів шлунково-кишкового тракту у поєднанні зі скринінговою колоноскопією, така стратегія могла б бути економічно ефективним методом одночасного виявлення багатьох новоутворень зі сприятливим співвідношенням витрат і користі, порівнюючи з застосовуваними стратегіями скринінгу інших новоутворень.8

Стравохід Барретта і аденокарцинома стравоходу

СБ — це передраковий стан, що характеризується заміщенням циліндричним епітелієм нормального плоского епітелію, розташованого над стравохідно-шлунковим з’єднанням. Частота СБ серед загальної популяції становить 1–2 %.9 Річний ризик трансформації СБ в АКС після виключення випадків, діагностованих у перший рік, становить 0,12–0,50 %.10 У більшості західних країн протягом останніх 30 років спостерігається зростання захворюваності АКС та пов'язаних із нею смертей, оскільки 5-річна виживаність становить <15%.11

Скринінг СБ або АКС не рекомендується для загальної популяції через відносно низький ризик, але може бути економічно ефективним у популяції з високим ризиком, виявленій на основі епідеміологічних досліджень. Основними факторами ризику розвитку СБ є гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), особливо з тривалими симптомами, ожиріння, чоловіча стать, старший вік та тютюнокуріння. Наявність кишкової метаплазії (тобто присутність келихоподібних клітин), дисплазії або довгого сегменту СБ є факторами ризику неопластичної трансформації.12

У світлі цих факторів ризику рекомендується (залежно від місцевої доступності) ендоскопічне дослідження у віці після 50–60 років у пацієнтів, які мають симптоми ГЕРХ більше 5 років, а також численні фактори ризику (вік ≥50 років, європеоїдна раса, чоловіча стать, ожиріння, спорідненість 1-го ступеня відносно пацієнта з АКС або СБ). Обґрунтуванням скринінгу осіб із високим ризиком є ​​епідеміологічні докази того, що, хоча більшість випадків раку стравоходу діагностують на запущеній стадії, все ж у пацієнтів, які перебувають під наглядом, їх виявляють на більш ранніх стадіях, що поліпшує прогноз. Після підтвердження діагнозу СБ пацієнти повинні бути обстежені відповідно до чинних клінічних настанов ESGE для віку до 75 років.13

Через низький ризик та частоту зустрічальності АКС, її популяційний скринінг не є економічно ефективним. При захворюваності на рак на рівні 0,5% скринінг є економічно вигідним, якщо ендоскопію повторюють кожні 5 років у пацієнтів зі СБ без дисплазії та кожні 3 роки в разі діагностування дисплазії низького ступеня на довгому сегменті СБ. Однак варто підкреслити, що більшість новоутворень виявляють під час першої ендоскопії або протягом року після її проведення, у зв’язку з чим деякі автори ставлять під сумнів доцільність спостереження.14

Класична ендоскопія залишається золотим стандартом діагностики СБ та АКС, проте вона є інвазивною і вимагає належного навчання персоналу та дорогого обладнання. Альтернативою є ендоскопія, що проводиться через ніс за допомогою ультратонкого ендоскопа — добре переноситься пацієнтами і є наближеною до класичної ендоскопії щодо чутливості та специфічності при діагностиці СБ.15 Також доступні ендоскопічні капсули, спеціально розроблені для візуалізації стравоходу - вони мають потенційну перевагу над стандартною ендоскопією, оскільки добре переносяться і не потребують седації пацієнта, але вони дорогі, а їх чутливість і специфічність для виявлення СБ складає лише 60–67 % та 84–100 % відповідно.16

Найбільш вивченим неендоскопічним методом виявлення СБ є Cytosponge. Тест полягає у проковтуванні желатинової капсули, що містить губку з сітчастою структурою та прикріпленою до неї ниткою. Капсула розчиняється в шлунку і вивільняє губку, що досягає діаметру близько 3 см і яку дослідник витягує (приблизно через 5 хвилин після того, як пацієнт її проковтнув) за допомогою нитки. Потім цитологічний зразок, зібраний Cytosponge, імуногістохімічно фарбується для виявлення білка, кодованого геном TFF3. Хоча Cytosponge є безпечним методом, то з огляду на 92,4% специфічність та 80% чутливість при діагностиці СБ (87% для сегмента Барретта ≥3 см), його використання поки що не рекомендується, і проводяться дослідження для подальшої його валідації.

Коментар: ПРС спостерігається частіше, ніж у загальної популяції, у людей, яким проводилась променева терапія з приводу новоутворення голови та шиї або легенів, а також після термічного (гаряча їжа) або хімічного (кислоти, луги) опіку стравоходу. Крім того підкреслюється значення хронічного подразнення речовинами, що пошкоджують епітелій стравоходу, внаслідок вживання гострих спецій, харчових продуктів, що містять нітрозаміни, та вдихання хімічних випарів. Підвищена експозиція спричинена супутньою ахалазією, синдромом Пламмера-Вінсона та генетично обумовленим синдромом Хоуела-Еванса, який характеризується гіперкератозом долоней та підошв і співіснуванням невеликих (2–5 мм) білих, поліпоїдних уражень у стравоході.17 Деякі автори також підкреслюють роль вірусу папіломи людини (ВПЛ типу 16) у розвитку раку стравоходу. Дієтичні фактори ризику включають дефіцит вітамінів А, В2, С і Е, а також таких мікроелементів, як цинк, магній, марганець і молібден.

Популяційний скринінг ПРС не рекомендується, однак необхідно знати про те, які стани підвищують ризик розвитку захворювання та розглядати доцільність ендоскопічного нагляду за особами з групи високого ризику. Однак варто зазначити, що крім випадків хімічного опіку (у цих людей спостерігається також збільшення частоти АКС) та синдрому Хоуела-Еванса, не доказано ані поліпшення виживаності, ані економічної ефективності скринінгу. При підозрі на захворювання доцільно проводити хромендоскопію з використанням розчину Люголя. Згідно з клінічними настановами ACG опортуністичну ендоскопію АКС, асоційованої зі СБ, слід розглядати лише у пацієнтів із високим ризиком, тобто у чоловіків з частими (≥1 ×/тижд.) симптомами рефлюксу протягом ≥5 років та >2 факторами ризику, включаючи: вік ≥50 років, центральне ожиріння (окружність талії >102 см або співвідношення окружності талії до окружності стегон >0,9), європеоїдна раса, тютюнокуріння (наявне або в анамнезі) і родич 1-го ступеня спорідненості зі СБ або АКС. Доведено, що чим більше факторів ризику, тим вищий ризик розвитку раку. Не рекомендується проводити скринінг у загальній популяції та у жінок - слід розглядати індивідуальні показання до дослідження. Якщо під час ендоскопічного дослідження змін не виявлено, за відсутності нових симптомів подальше спостереження не рекомендується. Однак слід проводити контрольні дослідження у пацієнтів із тяжким езофагітом.18

Значення ендоскопії для скринінгу раку підшлункової залози

Рак підшлункової залози є одним з найбільш агресивних новоутворень, летальність якого майже дорівнює захворюваності на нього.19 У 2018 році в Європі було зареєстровано 100 000 нових випадків та 95 000 випадків смерті від цього новоутворення. На момент діагностування лише 15–20 % пацієнтів можуть пройти відбір до радикальної операції, але навіть у цих випадках 5-річна виживаність складає лише 10–25 %. Поганий прогноз зокрема пояснюють агресивною біологією новоутворення та діагностуванням захворювання на запущеній стадії, і тому виявлення прекурсорів або раку на ранній стадії теоретично могло б стати ефективною спробою поліпшити виживаність.20

Ендоскопічна ультрасонографія (ЕУС), завдяки своїй відносно низькій інвазивності, здатності виявляти невеликі ураження підшлункової залози та наданню можливості збирати матеріал для патоморфологічного дослідження, може бути використана при скринінгу раку підшлункової залози, але з урахуванням його відносно рідкісної зустрічальності (ймовірність виникнення цього новоутворення протягом усього життя становить 1,3 %), популяційний скринінг не рекомендується, оскільки жоден із сучасних методів діагностики не має усіх ознак ефективного скринінгового інструменту, тобто прийнятної чутливості, специфічності, економічної ефективності та низької інвазивності.

За даними International Cancer of the Pancreas Screening Consortium (CAPS), кандидатом на скринінг є людина, у якої ризик розвитку цього новоутворення складає >5 % протягом життя.21 Такий ризик мають пацієнти з синдромом Пейтца-Єгерса, вродженим панкреатитом, синдромом Лінча, спадковим раком яєчника та молочної залози, зокрема, пов’язаним із мутаціями генів BRCA, при синдромі сімейної атипової множинної меланоми (FAMMM) та при сімейному раку підшлункової залози.   

Консорціум CAPS рекомендує проводити тестування, починаючи з 40-річного віку у всіх пацієнтів із синдромом Пейтца-Єгерса та в усіх носіїв гермінальної мутації CDKN2A, незалежно від сімейного анамнезу. Також повинен бути проведений скринінг у носіїв гермінальної мутації BRCA2, BRCA1, PALB2, ATM, MLH1, MSH2 або MSH6 з ≥1-м родичем 1-го ступеня спорідненості з раком підшлункової залози, починаючи контроль від віку 45–50 років, або на 10 років раніше, ніж складав вік найбільш раннього дебюту захворювання у родича. Особи, які не мають цих мутацій, але мають ≥1-го родича 1-го ступеня та 1-го родича 2-го ступеня спорідненості з раком підшлункової залози у тій самій родинній лінії, також зараховуються в групу з високим ризиком і вважаються кандидатами на початок скринінгу у віці 50–55 років або на 10 років раніше, ніж складав вік найбільш раннього дебюту захворювання у родича. Найновіші дослідження свідчать про те, що пацієнти із вперше виявленим цукровим діабетом без традиційних факторів ризику (напр., метаболічного синдрому) також мають підвищений ризик розвитку раку підшлункової залози і можуть отримати користь від скринінгу.22

Метою скринінгу є виявлення уражень високого ризику, при яких корисним є хірургічне лікування, таких як дисплазія високого ступеня та панкреатична інтраепітеліальна неоплазія (PanIN) і рак підшлункової залози на стадії поширення T1N0M0. Однак слід підкреслити, що оскільки ЕУС може виявити багато уражень підшлункової залози, з яких лише деякі є ураженнями високого ризику, існує ризик застосування непотрібного лікування, що має велике значення з огляду на пов’язаний з операцією підшлункової залози ризик ускладнень та смерті (1–2 %).

Оскільки EUS особливо корисний для раннього виявлення невеликих солідних уражень, а магнітно-резонансна томографія (МРТ) дозволяє на раннє виявлення кістозних уражень, пропонується, щоб у рамах скринінгу клінічно значущих уражень розглядати використання як ЕУС, так і МРХПГ/МРТ.23 Відповідно до ESGE, скринінг раку підшлункової залози найкраще проводити в рамах клінічних випробувань або в референс-центрах щодо ЕУС.

Підсумок

Значення ендоскопії для профілактики раку шлунково-кишкового тракту тісно пов'язане з 3-ма основними змінними: 1) частотою зустрічальності раку у даному регіоні; 2) захворюваністю та ризиком у даній цільовій популяції; 3) очікуваною ефективністю профілактики. На цій підставі показання до ендоскопічних досліджень можуть бути сформульовані для 2-х основних категорій: людей із середнім ризиком або лише для групи високого ризику. До того ж, коли профілактика новоутворень шлунково-кишкового тракту супроводжується наявністю ендоскопічних терапевтичних методів, лікування передракових уражень та раку з низьким ступенем поширення дає можливість усунути захворювання прийнятним та ефективним способом.