Гемолітичні анемії

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Гемолітичні анемії (ГА) ― це гетерогенна група захворювань, що характеризуються аномальним передчасним розпадом еритроцитів. Гемоліз може відбуватися внутрішньосудинно або позасудинно ― у селезінці та/або печінці.

1. Спадкові ГА ― у результаті первинного внутрішньоклітинного дефекту:

1) дефекти клітинної мембрани ― спадковий сфероцитоз, спадковий овалоцитоз (еліптоцитоз);

2) ензимопатії ― недостатність глюкозо-6-фосфат дегідрогенази (Г-6-ФД), дефіцит піруваткінази (ПК);

3) гемоглобінопатії ― м.ін. серповидно-клітинна анемія (патологічний Hb-HbS), метгемоглобінемія;

4) таласемії (табл. 15.1-7) ― кількісні порушення синтезу ланцюгів глобіну (найчастіше β, який утворює HbA).

2. Набуті ГА ― еритроцити є нормальними, причиною розпаду являються зовнішньоклітинні фактори (за винятком пароксизмальної нічної гемоглобінурії [ПНГ]):

1) імунні (наявні антиеритроцитарні антитіла)

 а) аутоімунні (АІГА) – АІГА з тепловими антитілами (WAIHA, ідіопатична, на фоні інших захворювань [у т. ч. СЧВ, хронічного лімфолейкозу, неходжкінських лімфом, імунодефіцитів]; медикаментозна [метилдопа, цефалоспорини, аналоги пуринів]), після трансплантації органу або алоТГСК [при невідповідності груп крові між донором і реципієнтом], після переливання ЕМ [під час або через короткий час після алоімунізації]); АІГА з холодовими антитілами: хвороба холодових аглютинінів (ХХА, ідіопатична, при інфекції [мікоплазми, ВЕБ]; при моноклональних гамапатіях і лімфомах, аутоімунних захворюваннях), а також пароксизмальна холодова гемоглобінурія (ПХГ, ідіопатична, при інфекції, аутоімунному захворюванні чи лімфопроліферативному новоутворенні), AIГA з тепловими і холодовими антитілами (змішаний варіант AIГA); медикаментозна;

б) з алоімунізації — посттрансфузійна гемолітична реакція, гемолітична хвороба новонароджених, після алогенної трансплантації органу або гемопоетичних клітин;

2) неімунні ― мікроангіопатичні ГА (викликані внутрішньосудинним пошкодженням еритроцитів в патологічній мікроциркуляції, у т. ч. тромботична тромбоцитопенічна пурпура [ТТП] і гемолітико-уремічний синдром [ГУС], причини →розд. 15.19.3), інфекції (малярія, бабезіоз, токсоплазмоз, лейшманіоз, Clostridium perfringens, сифіліс, вірусні інфекції), хімічні і фізичні фактори (метгемоглобінемія, ЛЗ [мітоміцин С, циклоспорин, такролімус, тіклопідин, сульфаніламіди, сульфасалазин, дапсон, похідні платини], наркотики [кокаїн], метали [свинець, мідь], отрути комах [бджоли, оси] павуків [Loxosceles], і змій [кобри, гадюки] тяжкі опіки), ПНГ, гіперспленізм.      

Клінічна картина та типовий перебіг

Спадкові форми, як правило, виявляються в молодшому віці, аутоімунні частіше зустрічаються в середньому і старшому віці. В осіб із маловираженим, особливо довготривалим гемолізом, зазвичай немає клінічних ознак гемолітичної анемії. Загальні симптоми анемії, як правило, з’являються лише тоді, коли рівень Hb <8 г/дл, або анемія дуже швидко розвивається. Жовтяниця з’являється в періоди інтенсивного розпаду еритроцитів; часто відсутня в осіб із хронічним гемолізом. Збільшення селезінки (деколи також печінки) різного ступеня через посилений розпад еритроцитів і перевантаження залізом може викликати підозру на системне захворювання (лімфопроліферативне або аутоімунне). Темне забарвлення сечі може виникнути при тяжкому внутрішньосудинному гемолізі. Характерні клінічні особливості деяких форм ГА →нижче.

Ускладнення ГА: кризи (гемолітичні [симптоми включають біль у животі та/або в поперековій ділянці, гарячку з ознобом, темну сечу, можливе гостре ураження нирок], апластичні [найчастіше викликаний інфікуванням парвовірусом В19 при спадковій ГА]), венозний тромбозХ, жовчнокам'яна хвороба (наслідок гіпербілірубінемії), дефіцит фолієвої кислоти (наслідок підвищеного споживання), виразкування шкіри (у випадку тромбоемболічних уражень мікроциркуляторного русла), перевантаження залізом →розд. 7.9.2.

1. Спадковий сфероцитоз: найчастіша спадкова ГА в Північній Європі, характеризується аномаліями розвитку кісток (при тяжкій формі), типовою є спленомегалія, періодично гемолітичний і апластичний кризи, холелітіаз.

2. Дефіцит глюкозо-6-фосфат дегідрогенази (Г-6-ФД): зазвичай хворіють чоловіки, гострі гемолітичні кризи (раптова жовтяниця, потемніння сечі, болі в животі), після прийому деяких ЛЗ (хлорохін, сульфаніламіди, котримоксазол, ципрофлоксацин, дапсон, нітрофурантоїн, великі дози вітаміну С, доксорубіцин, → також: www.g6pd.org) чи харчових продуктів (насіння бобових), при інфекціях і стресі.

3. Дефіцит піруваткінази (ПК): друга за частотою поширення спадкова ГА в Північній Європі, може маніфестуватись у дорослих, у котрих завдяки компенсації гемолізу стабілізується клінічна картина із загостреннями, викликаними гострою інфекцією, стресом або вагітністю.

4. Таласемії: типовим є збільшення селезінки, тяжка ГА тільки при гомозиготній формі, маніфестується у віці до 1-го року.

5. Серповидноклітинна анемія: жовтяниця, холелітіаз, затримка росту і розвитку, кардіомегалія; емболія кровоносних судин, що призводить до ішемії тканин: рецидивуючий сильний біль в кистях рук і стопах (найбільш ранній і найчастіший прояв), емболія внутрішніх органів, гострий торакальний синдром, спленомегалія, виразки в області кісточок, пріапізм, хронічна хвороба нирок, легенева гіпертензія.

6. WAIHA: найчастіша набута ГА, додатково симптоми основного захворювання.

7. ХХА: загострення гемолізу викликані інфекцією, гарячкою, травмою або хірургічним втручанням; типово симптоми лімфоми або інфекції; симптоми аглютинації еритроцитів, викликані впливом холоду (проходять після зігрівання): акроціаноз (багряний колір дистальних частин тіла), сітчасте ліведо, біль при ковтанні холодної їжі та напоїв. ПХГ (симптоми виникають протягом кількох хвилин або годин після впливу холоду): біль спини, нижніх кінцівок, живота, озноб і гарячка, червоний або червоно-коричневий колір першої порції сечі.

8. ПНГ: напад може бути спровокований інфекцією, стресом, фізичним навантаженням; окрім симптомів, пов'язаних із гемолізом (напр. темна сеча вночі або вранці) тромбоз (≈50 % хворих, особливо венозний в нетипових місцях), а також часто симптоми, пов'язані із супутньою апластичною анемією чи МДС (кровотечі, інфекції).

Діагностика

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові: типово нормоцитарна і нормохромна анемія, а в деяких випадках ― макроцитарна (внаслідок ретикулоцитозу) або мікроцитарна гіпохромна анемія (при таласемії); підвищена кількість ретикулоцитів (кількість ретикулоцитів може сягати <100 000/мкл внаслідок недостатнього кровотворення через м.ін. супутні дефіцити, мієлодиспластичний синдром); сфероцити і підвищений MCHC при сфероцитозі та AIГA, тільця Гейнца при дефіциті Г-6-ФД і метгемоглобінемії, серповидні еритроцити і тільця Хауела-Жоллі в еритроцитах при серповидноклітинній анемії, ехіноцити при дефіциті ПК, мішенеподібні еритроцити при таласемії; фрагменти еритроцитів (шизоцити) при мікроангіопатичних ГА (ТТП, ГУС); еритробласти при тяжкій анемії; підвищення MCH і MCHC при сфероцитозі.

2. Інші аналізи крові: підвищена активність ЛДГ, знижений (або не визначається) рівень гаптоглобіну (його нормальна або підвищена концентрація не виключає гемоліз при супутньому запаленні і при тяжких захворюваннях печінки), підвищений рівень непрямого білірубіну в сироватці крові (прямий білірубін становить <25% загального білірубіну), зниження осмотичної резистентності еритроцитів (при спадковому сфероцитозі та інших ГА, при яких спостерігається сфероцитоз [набутий]).

3. Дослідження сечі: підвищення екскреції уробіліногену, гемоглобінурія і темний колір сечі при внутрішньосудинному гемолізі.

4. Інші дослідження, специфічні для окремих форм ГА:

1) спадковий >сфероцитоз ― позитивний тест з підкисленим розчином гліцерину (AGLT), кріогемолізу або тест зв'язування еозин-5-малеіміду (EMA);

2) дефіцит Г-6-ФДГ ― зниження активності Г-6-ФД еритроцитів (при гострому гемолізі результат тесту може бути хибнонегативним);

3) дефіцит ПК ― дефіцит ПК еритроцитів, мутації гену ПК;

4) β-таласемія ― кількість еритроцитів може бути підвищена; підвищення концентрації HbA2 і HbF при електрофорезі Hb;

5) серповидноклітинна анемія ― при електрофорезі відсутність HbA і підвищення рівня HbS і HbF;

6) WAIHA ― позитивний прямий антиглобуліновий тест (ПАТ, з антитілами анти-IgG або анти-C3d, які проявляють максимальну активність при температурі 37°C; →табл. 15.1-8), дослідження у всіх хворих для виявлення захворювань, що лежать в основі WAIHA (м.ін. антинуклеарні антитіла, імунофенотипування периферичної крові);

7) ХХА — позитивний ПАТ (скринінг з комплементом на еритроцитах), видима аглютинація формених елементів крові в мікроскопії мазка, псевдопідвищення MCHC і MCV (причина: одночасне проходження декількох злиплих еритроцитів через щілину в гематологічному аналізаторі), знижена концентрація компонентів комплементу С3 і С4 в плазмі, дослідження на наявність моноклонального білка, в деяких випадках клон В-клітин в кістковому мозку, які продукують IgM; ПХГ: позитивний ПАТ з C3d на еритроцитах, позитивна проба Доната-Ландштейнера;

8) ПНГ – проточна цитометрія: відсутність експресії білків, асоційованих з глікозилфосфатидилінозитолом (GPI), тобто CD55 і CD59 у гранулоцитах і еритроцитах, що викликає надмірну чутливість клітин до комплементу, або метод оцінки зв’язування аеролізину, кон’югованого з флуоресцентним барвником (FLAER), безпосередньо з молекулами GPI на клітинній поверхні ≥2-х ліній, тобто лейкоцитів та еритроцитів.

5. Аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку: підвищений еритропоез.

6. Візуалізаційні дослідження: при УЗД збільшення селезінки, холелітіаз.

Діагностичні критерії

Анемія різного ступеня, типово нормоцитарна і нормохромна (винятки →вище), з підвищеним рівнем ЛДГ в сироватці крові, зниження рівня гаптоглобіну в плазмі, підвищення рівня непрямого білірубіну в сироватці крові і збільшення кількості ретикулоцитів.

Диференційна діагностика

інші анемії

ЛІКУВАННЯ

Спільні рекомендації для ГА

1. Вторинна ГА: лікуйте основне захворювання. Відмініть ЛЗ, які можуть спричиняти гемоліз.

2. Трансфузія ЕМ ― тільки при необхідності.

3. Хронічна ГА: застосовуйте тривало фолієву кислоту 1 мг/добу. Поповнення заліза ― тільки після підтвердження абсолютного дефіциту →розд. 15.1.2 (у більшості випадків протипоказано) або лікування перевантаження залізом →розд. 7.9.2; спленектомія ― при деяких тяжких спадкових ГА (сфероцитоз, дефіцит Г-6-ФД, дефіцит ПК, таласемія) і стійкій до лікування ГК ГА з тепловими антитілами.

4. Деякі ГА (напр., AIГA, ПНГ, серповидноклітинна анемія): тромбопрофілактика за наявності факторів ризику ВТЕ, включаючи госпіталізацію.

Специфічне лікування окремих форм ГА 

1. WAIHA: використовуйте ГК (напр., преднізон 1 мг/кг/добу п/о) протягом кількох тижнів, поступово зменшуйте дозу через 2–3 тижні до найнижчої дози, яка забезпечує ремісію і негативний результат ПАТ. Рівень Hb підвищується як правило, після 1–3 тиж. лікування. Розгляньте можливість відміни ГК після ≥3-х міс. ремісії. Припиніть прийом ГК, якщо після 3 тиж. їх застосування немає відповіді.

1) лікування другої лінії (у разі резистентності до ГК, рецидиву в ході відміни ГК, непереносимості ГК або необхідності застосування ГК у дозі >15 мг/добу після кількох місяців лікування) – ритуксимаб 4 дози по 375 мг/м2 в/в з тижневими інтервалами – рекомендується найчастіше (деякі автори рекомендують використовувати його в комбінації з ГК в першій лінії лікування);

2) лікування третьої лінії:

а) імуносупресивні ЛЗ (азатіоприн 100–150 мг/добу, циклофосфамід 100 мг/добу п/о або 500–700 мг/добу в/в кожні 3–4 тижні, циклоспорин ― спочатку 5–10 мг/кг/добу п/о, мікофенолат мофетилу спочатку 0,5–1,0 г/добу п/о);

б) спленектомія (ефективна в 60–70%, підготовка до спленектомії і тактика дій при аспленії →розд. 15.17;

3) лікування наступних лінії:

а) безперервне лікування малими дозами преднізону;

б) даназол початково 600–800 мг/добу п/о (з преднізоном);

4) ВВІГ – ефективний в окремих тяжких випадках у хворих, резистентних до ГК або без поліпшення після спленектомії.

Особливо при гемолітичному кризі та тяжкій або небезпечній для життя анемії можна проводити плазмаферез або застосувати ВВІГ (1 г/кг протягом 2 днів або 2 г/кг за один день). У станах гострого гемолізу та безпосередньо після спленектомії застосовуйте НМГ у профілактичних дозах.

2. Хвороба холодових аглютинінів: у більшості випадків достатньо рекомендацій уникати переохолодження і носити теплий одяг. Зігрівайте ЕМ і розчини для в/в введення. Уникайте переливання компонентів крові з високим вмістом компонентів комплементу (СЗП і ТМ). У тяжких випадках застосовуйте комбіновану терапію з ритуксимабом (в/в 375 мг/м2 у 1-й день циклу) з бендамустином (в/в 90 мг/м2 у 1-й і 2-й дні циклу) протягом 4-х циклів кожні 28 днів; альтернативно — ритуксимаб із флударабіном (менш ефективне та більш токсичне лікування). Ритуксимаб в/в у монотерапії 375 мг/м2 на 1-й, 8-й, 15-й та 22-й день у хворих, які не пройшли відбір для вищезазначеної комбінованої терапії. Цитостатики (циклофосфамід п/о 100 мг/добу або хлорамбуцил) у монотерапії або в комбінації з ГК — розглядається після неефективності лікування ритуксимабом. ГК та спленектомія не дуже ефективні (за винятком змішаного варіанту AIГA). Розгляньте можливість застосування ГК у тяжких випадках ХХА і при тяжкому гемолізі в ході інфекційного мононуклеозу або інфекції, викликаної M. pneumoniae. При необхідності негайного зниження титру антитіл слід використовувати плазмаферез. Розгляньте можливість тромбопрофілактики в період загострення або за наявності додаткових факторів ризику тромбоутворення. ПХГ: порекомендуйте уникати низьких температур, переливайте зігріту ЕМ; можна зважити доцільність ГК у разі тяжкого або стійкого захворювання.

3. β-Таласемія: у тяжких випадках розгляньте показання до алоТГСК.

4. Серповидноклітинна анемія: у більшості випадків симптоматичне лікування (гідратація, анальгетики і антикоагулянти). Трансфузії ЕМ шляхом розведення знижують концентрацію HbS ≤30 %. Розгляньте можливість лікування гідроксисечовиною 15–20 мг/кг/добу. В окремих випадках розгляньте показання до алоТГСК.

5. ПНГ: при класичній формі (>50 % популяції гранулоцитів без GPI-AP; виникає явний внутрішньосудинний гемоліз) лікування вимагають хворі з клінічно значимими проявами і ускладненнями. ЛЗ першої лінії є екулізумаб або равулізумаб. Єдиним методом, що дає шанси на повне одужання (ерадикація клону ПНГ), є алоТГСК. Профілактика тромботичних  ускладнень: первинна гепарином (у періоди підвищеного ризику тромбозу), вторинна антагоністом вітаміну К. У період посиленого гемолізу розгляньте можливість застосування преднізону 40-60 мг/добу п/о. У хворих із анемією середньої тяжкості або тяжкою зважте лікування даназолом 200–600 мг/добу, розділених на 3 прийоми. У некласичних випадках тактика залежить від супутнього синдрому недостатності кісткового мозку (апластична анемія →розд. 15.1.7, МДС →розд. 15.4).