Імунодефіцити — загальна інформація

ВИЗНАЧЕННЯ вгору

Імунодефіцити — це патологічні стани, пов’язані з функціональною недостатністю імунної системи, при яких здатність імунної системи боротися з інфекціями та/або її регуляція порушується або повністю відсутня.

КЛАСИФІКАЦІЯ, ЕТІОЛОГІЯ ТА ПАТОГЕНЕЗвгору

1. Первинні імунодефіцити (ПІД; вроджені помилки імунітету): генетично детерміновані дефекти імунної системи (de novo або успадковані). Молекулярна основа деяких ПІД невідома. ПІД формують фенотипи, асоційовані з появою інших неінфекційних патологій (іноді вони переважають у клінічній картині), що спричинені порушенням регуляції імунної системи, зокрема таких як алергія, аутоімунні захворювання, новоутворення, ангіоневротичний набряк, гранульоми або васкуліти. Класифікація ПІД за IUIS базується на кореляції генетичних дефектів з фенотипами, що відповідають за порушення окремих компонентів імунної системи →табл. 15.17-1. До цієї групи також належать аутозапальні синдроми та синдроми імунної дисрегуляції, при яких порушується регуляція адекватної до клінічної ситуації клітинної відповіді імунної системи. ПІД уражають 1–2 % населення, причому більшість хворих не знають про свій стан. У >50 % випадків ПІД асоціюються з порушенням вироблення антитіл (т. зв. гуморальні), зокрема селективний дефіцит IgA (СДІА; →розд. 15.17.2) та загальний варіабельний імунодефіцит (ЗВІД; →розд. 15.17.3).

2. Вторинні (набуті) імунодефіцити (ВІД): не є результатом генетичного дефекту; відсутнє однозначне визначення, можуть виникати при різних захворюваннях, напр., онкологічних або після застосування імуносупресивного лікування. Основні причини →табл. 15.17-2. Вони можуть бути оборотними, якщо усувається основна причина. Часто мають змішаний характер, що означає, що порушують як специфічну, тобто адаптивну (гуморальну та клітинну), так і неспецифічну, себто вроджену реакцію. ВІД зустрічаються частіше за ПІД. Захворюваність постійно зростає через збільшення частоти виникнення новоутворень та дедалі ширшого застосування імуносупресивних ЛЗ, трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин та/або протипухлинної терапії.

Імунодефіцит, спричинений імуносупресивним лікуванням: у кожного хворого перед початком імуносупресивної терапії проведіть оцінювання ризику ускладнень, дослідження імунної системи, а також аналіз статусу профілактичних щеплень і супутніх захворювань. Імуносупресивні ЛЗ поділяють на:

1) небіологічні (синтетичні), які викликають цитопенію, порушення лімфоцитарної функції, а також інгібують систему антитіл: зокрема ГК, антиметаболіти (метотрексат, азатіоприн, мікофенолату мофетил, флударабін), циклофосфамід, інгібітори кальциневрину (циклоспорин, такролімус), еверолімус, інгібітори янус-кіназ (тофацитиніб, руксолітиніб), ібрутиніб;

2) біологічні, отримані з живих організмів (переважно моноклональні антитіла та рекомбінантні білки):

а) біологічні препарати, спрямовані на В-лімфоцити (BCTT; зокрема ритуксимаб [анти-CD20 на В-лімфоцитах, застосовується при новоутвореннях лімфатичної системи і низці аутоімунних захворювань], алемтузумаб, белімумаб), можуть викликати гіпогаммаглобулінемію, що може потребувати замісної терапії людським імуноглобуліном. Відсутність В-лімфоцитів може зберігатися протягом багатьох місяців після введення останньої дози. Визначте концентрацію імуноглобулінів у сироватці крові перед початком BCTT, кожні 6–12 міс. під час BCTT та ≥1 року після припинення лікування;

б) інші — зокрема інгібітори ФНП-α (напр., етанерцепт, адалімумаб), моноклональні антитіла проти компоненту комплементу С5 (екулізумаб), тоцилізумаб, антитимоцитарний глобулін (АТГ).

Імунодефіцит при онкологічному захворюванні (особливо кровотворної системи) виникає внаслідок імунних порушень, асоційованих із самим захворюванням, а також заміщення нормальних імунних клітин раковими клітинами та призначеним лікуванням. Серед інших:

1) гуморальні ВІД є насамперед наслідком лімфоїдних новоутворень (здебільшого В-клітинних: хронічний лімфоцитарний лейкоз [ХЛЛ], множинна мієлома [ММ]) або їх лікування;

2) ВІД, спричинені протипухлинною терапією — цитостатичними препаратами з мієлотоксичною (які викликають зокрема нейтропенію) та імуносупресивною дією, деякими молекулярно-спрямованими (таргетними) ЛЗ (напр., біологічними препаратами, що викликають виснаження В-лімфоцитів [→вище], аутологічними Т-лімфоцитами з химерним антигенним рецептором (CAR-T), інгібіторами кіназ [напр., ібрутиніб]), променева терапія.

Клінічна картинавгору

При ПІД — окрім підвищеної сприйнятливості до інфекцій — часто спостерігається дисфункція клітин поза межами імунної системи. ПІД не завжди мають клінічну маніфестацію, їхні симптоми можуть зникати з часом або виникати в різні періоди життя з різним ступенем вираженості.

Основну проблему нелікованих ВІД становлять інфекції та їх наслідки. Гіпогаммаглобулінемія у людей з ВІД, незважаючи на ризик загрозливих для життя інфекцій, може тривалий час залишатися безсимптомною. Наслідки ВІД впливають на перебіг основного захворювання та ускладнюють терапевтичний процес.

1. Інфекції: часті, хронічні та/або рецидивні, з характерними ознаками — тяжкий та тривалий перебіг, резистентність до антибіотикотерапії, етіологічними агентами часто є умовно-патогенні мікроорганізми (які при нормальному імунному стані рідко викликають симптоми, напр., Mycobacterium avium, ЦМВ, ВЕБ, Candida), часто атиповий перебіг інфекції (рецидивний або хронічний, тяжкий, тяжко піддається лікуванню або з ускладненнями), складна діагностика через хибно-негативні результати серологічних досліджень; різна маніфестація залежно від порушеного компонента імунної системи (→табл. 15.17-3):

1) гуморальні імунодефіцити — рецидивні інфекції дихальної системи (навколоносових пазух та легенів), спричинені інкапсульованими бактеріями (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae), а також золотистим стафілококом (Staphylococcus aureus); елімінація цих позаклітинних бактерій з організму залежить від імунофагоцитозу, для якого необхідні імуноглобуліни; рідше — інфекційна діарея (Giardia duodenalis) та опортуністичні вірусні та грибкові інфекції (може відбуватися реактивація вірусних інфекцій, напр., ВГЛ-3, ВГБ);

2) комбіновані імунодефіцити (з переважанням клітинного імунодефіциту) — тяжкі та рецидивні вірусні, грибкові та бактеріальні інфекції, опортуністичні інфекції з внутрішньоклітинними патогенами, тобто мікобактеріями, вірусами (зокрема герпесвірусами), деякими грибами (напр., Pneumocystis jiroveci) і найпростішими (Toxoplasma, Cryptosporidium), інфекції шкіри з утворенням абсцесів, інфекції, викликані живими вакцинами (напр., КПК);

3) порушення фагоцитів (нейтрофілів), кількісні (нейтропенія) та якісні — опортуністичні бактеріальні інфекції та інвазивні мікози, напр., шкіри, легенів, лімфатичних вузлів, ротової порожнини, абсцеси, фебрильна нейтропенія (→розд. 22.2.5), збережений імунітет до вірусів;

4) порушення системи комплементу — інфекції, спричинені інкапсульованими бактеріями (пневмококами, H. influenzae, Neisseria), менінгіт, сепсис;

5) інші вроджені імунодефіцити — мікобактеріальні інфекції, тяжкі вірусні інфекції (зокрема ВПГ, ВПЛ) та грибкові інфекції (Candida).

2. Алергії: особливо при ПІД; часто зустрічаються алергічні реакції до антибіотиків та харчових алергенів, бронхіальна астма та атопічний дерматит. Якщо лікування астми є неефективним та незважаючи на його застосування  виникають респіраторні інфекції, потрібно розглянути гуморальний ПІД.

3. Аутоімунні розлади: можуть виникати при кожній групі ПІД, характерні для захворювань, асоційованих з порушеннями імунної регуляції; часто виникають у молодшому віці, ніж в імунокомпетентних осіб, та охоплюють кілька органів/систем. Найпоширенішими є: цитопенії (імунна тромбоцитопенія, аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна нейтропенія), ендокринопатії (зокрема захворювання щитоподібної залози, цукровий діабет 1-го типу, хвороба Аддісона), ентеропатії (зокрема целіакія, запальні захворювання кишківника), доброякісна лімфопроліферація (збільшення лімфатичних вузлів, спленомегалія), аутоімунний гепатит, вітиліго, системний червоний вовчак, гіпогонадизм.

4. Підвищений ризик виникнення новоутворень: при ПІД в 1,5–2 рази вищий, ніж у загальній популяції; найпоширенішими в цій групі є лімфоми, переважно В-клітинні, що виникають у молодшому віці, ніж в імунокомпетентних осіб, часто з високим ступенем злоякісності та позавузловою маніфестацією. Ризик розвитку новоутворення лімфоїдної системи  є значно вищим також при ВІД (імуносупресивна терапія, ВІЛ-інфекція).

5. Інші специфічні для окремих ПІД або їх категорій стани: зокрема гранульоми (ЗВІД, хронічна гранулематозна хвороба [ХГХ]), вроджені вади серця, ендокринні захворювання, аутозапальні синдроми (рецидивна гарячка без ознак інфекції, спричинена порушенням вродженого імунітету [надмірний синтез прозапальних цитокінів]), ангіоневротичний набряк, гемолітико-уремічний синдром, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз).

діагностикавгору

Насторожувальні ознаки щодо наявності ПІД →табл. 15.17-4. Іноді тяжко встановити попередній діагноз, оскільки клінічні симптоми на перший погляд не схожі на стани, що зазвичай асоціюються з імунодефіцитом. Також слід шукати ПІД у хворих з аутоімунними, алергічними або аутозапальними захворюваннями чи окремими новоутвореннями, особливо кровотворної системи.

Допоміжні дослідження

1. Оцінювання гуморальної відповіді:

1) скринінг — визначення концентрації основних класів імуноглобулінів (IgG, IgA, IgM та IgE) у сироватці крові (з метою виключення неспецифічної втрати білка як причини низької концентрації імуноглобулінів, визначте концентрацію загального білка в сироватці крові), концентрації специфічних антитіл до системних антигенів групи АВО еритроцитів (ізогемаглютинінів), тобто антитіл класу анти-А та анти-В, а також проти вакцинних антигенів, включаючи антитіла проти пневмококів перед та через 4-8 тиж. після вакцинації;

2) специфічна — концентрації субкласів IgG (визначте у хворих з СДІА та у хворих із симптомами, що вказують на гуморальний імунодефіцит, незважаючи на нормальні або пограничні концентрації IgG), імунофенотипування В-лімфоцитів.

2. Оцінювання клітинного імунітету (Т-лімфоцити або NK-клітини):

1) скринінг — морфологія периферичної крові з оцінюванням окремих лейкоцитарних субпопуляцій, з окремим врахуванням абсолютної кількості лімфоцитів (лімфопенія [<1000/мкл] має бути підтверджена кількома послідовними дослідженнями; тяжка, тривала лімфопенія є показанням до субпопуляційного тестування методом проточної цитометрії; лімфопенія супроводжує багато інфекційних захворювань, напр., ВІЛ-інфекцію), імунофенотипування Т-лімфоцитів та NK-клітин, шкірні тести гіперчутливості сповільненого типу (DTH, дослідження реакції на внутрішньошкірне введення антигену, напр., протитуберкульозної вакцини);

2) специфічна — включає зокрема дослідження проліферативної відповіді (Т-лімфоцитів) на мітогени та антигени, оцінювання синтезу цитокінів, тести на цитотоксичність NK-клітин.

3. Оцінювання функції фагоцитувальних клітин:

1) скринінг — морфологія периферичної крові з мікроскопічним оцінюванням мазка (нейтропенія, тобто кількість нейтрофілів <1500/мкл, може бути вродженою або набутою [пов'язана зі зниженням синтезу або підвищенням руйнуванням зрілих клітин]), тести на продукцію активних форм кисню, передусім DHR-тест для встановлення діагнозу хронічної гранулематозної хвороби;

2) специфічна — зокрема біопсія кісткового мозку (при діагностиці нейтропенії), цитометричне оцінювання експресії молекул адгезії.

4. Оцінювання системи комплементу: загальна гемолітична активність комплементу (CH50), гемолітична активність альтернативного шляху активації комплементу (AH50), концентрація та визначення активності окремих компонентів комплементу (найчастіше С3 і С4).

5. Генетична діагностика ПІД: скорочує час встановлення остаточного діагнозу і дозволяє оцінити носійство аномальних генетичних варіантів у членів сім’ї.

Лікуваннявгору

→табл. 15.17-5

Загальні рекомендації

1. Уникання ситуацій, що сприяють розвитку інфекцій, таких як перебування у великому скупченні людей, сон у спільному ліжку, споживання води невизначеної мікробіологічної чистоти, нехтування особистою гігієною, напр., чищенням зубів, непроведення профілактичних вакцинацій у членів сім’ї (напр., проти грипу).

2. Усунення причини ВІД, якщо це можливо.

3. Вакцинація осіб з імунодефіцитом (→розд. 18.11.4.2) та осіб з їхнього найближчого оточення. Якщо у родича хворого раніше діагностували ПІД, відкладіть вакцинацію живими мікроорганізмами до встановлення діагнозу.

4. Діагностика та лікування інфекцій: будьте пильними при діагностиці інфекцій та проводьте їх моніторинг частіше, ніж в імунокомпетентних осіб, часто тривале лікування.

5. Трансфузія клітинних компонентів крові у випадку показань: хворим з тяжкими порушеннями клітинного імунітету трансфузія тільки опромінених ЕМ та ТМ від ЦМВ-негативних донорів. Це необхідно для профілактики посттрансфузійної хвороби «трансплантат проти господаря» (TA-GvHD) та ЦМВ-інфекції.

6. Лікування симптомів аутоімунних захворювань: враховуючи молекулярно-спрямовану (неімуносупресивну або низькоімуносупресивну) терапію та можливість подальшого посилення імунодефіциту під час імуносупресивного лікування.

7. Скринінгові дослідження злоякісних новоутворень: такі ж, як і в загальній популяції; принципи лікування злоякісних новоутворень у хворих з імунодефіцитом такі ж, як і в решти популяції хворих, хоча існує підвищений ризик токсичності лікування, включаючи розвиток інфекцій, що може потребувати врахування в плані онкологічного лікування.

Антимікробна профілактика  

1. Антибіотикотерапія:

1) у вибраних осіб з ПІД (напр., при гуморальному імунодефіциті у випадку рецидивних інфекцій, можливо протягом якогось періоду в році) (варіанти) → котримоксазол (960 мг 1–2 × на добу), амоксицилін (500–1000 мг 1–2 × на день), ципрофлоксацин (500 мг 2 × на день), амоксицилін-клавуланат (875 мг амоксициліну 2 × на день), азитроміцин (500 мг 1 ×/тиж. або 250 мг кожен другий день), кларитроміцин (500 мг 1–2 × на день), доксициклін (100 мг 1–2 × на день);

2) фторхінолон (ципрофлоксацин або левофлоксацин) протягом періоду наявності нейтропенії при гострому лейкозі, алоТГСК або якщо тяжка нейтропенія ймовірно триватиме >10-ти днів; розгляньте впродовж періоду наявності нейтропенії у хворих, в яких застосовують терапію за допомогою пуринових аналогів лімфоїдних новоутворень, аутоТГСК або якщо очікується, що тяжка нейтропенія триватиме >7-ми днів;

3) пеніцилін V або амоксицилін — розглянути у хворих, які отримують інгібітори комплементу або зі аспленією.

2. Протигрибкова профілактика:

1) при окремих ПІД → флуконазол або ітраконазол;

2) антикандидозні ЛЗ (флуконазол або ехінокандини) при нейтропенії під час лікування гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ);

3) ЛЗ проти пліснявих грибків (найчастіше посаконазол, можливо вориконазол) — при глибокій нейтропенії під час лікування гострого мієлоїдного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому, після трансплантації гемопоетичних клітин.

3. Профілактика інфекції P. jiroveci: котримоксазол (480 мг/добу або 960 мг 3 × на тиж.) або у разі непереносимості є можливість застосування атоваквону, дапсону або пентамідину (спрей) — у хворих з помірним або тяжким клітинним імунодефіцитом, тобто при комбінованому ПІД, з ВІЛ-інфекцією та під час застосування інтенсивної імуносупресивної терапії (зокрема пролонговане лікування кортикостероїдами [≥4-х тижнів] у дозі, еквівалентній 20 мг/добу преднізону, якщо імунодефіцит вже наявний [напр. при онкологічному захворюванні], під час лікування ГЛЛ, після алоТГСК; розглянути під час лікування інгібіторами тирозинкінази Брутона [напр., ібрутинібом], анти-CD20 антитілами [напр., ритуксимабом], пуриновими аналогами [напр., флударабіном], інгібіторами JAK, інгібіторами mTOR).

4. Антивірусна профілактика:

1) передекспозиційна проти грипу (озельтамівір) — розглянути під час сезону грипу в осіб з високим ризиком виникнення ускладнень грипу, в яких вакцинація є малоефективною;

2) проти реактивації ВПГ та ВГЛ-3 (ацикловір 800 мг 2 × на день) — у частини хворих з ПІД, у хворих під час лікування гострого лейкозу та після алоТГСК, які отримують інгібітори протеасом (напр., бортезоміб), розглянути також у хворих під час лікування лімфоїдних новоутворень пуриновими аналогами, після аутоТГСК;

3) проти реактивації ЦМВ — превентивне лікування в окремих хворих (насамперед після трансплантації органів);

4) профілактика реактивації інфекцій ВГБ під час імуносупресивного лікування.

5. Профілактика туберкульозу та мікобактеріозів: в окремих хворих.

Лікування препаратами імуноглобулінів людини

1. Класифікація препаратів: внутрішньовенний імуноглобулін (ВВІГ, для замісної та імуномодулювальної терапії), підшкірний імуноглобулін (ПШІГ, для замісної терапії), внутрішньом’язовий імуноглобулін (ВМІГ, для постекспозиційної профілактики проти окремих мікроорганізмів); у більшості препаратів >95 % Ig становлять IgG.

2. Показання:

1) замісна терапія (профілактика інфекцій [пасивний імунітет]):

а) ПІД з переважними порушеннями синтезу антитіл (агаммаглобулінемія, ЗВІД, ДСА, ДС-IgG [в окремих випадках]), комбіновані (ТКІД, інші дефіцити з порушенням вироблення Ig [незважаючи на іноді нормальну концентрацію IgG];

б) ВІД у хворих, які відповідають таким критеріям — тяжкі або рецидивні інфекції, неефективність антимікробної терапії, підтверджені порушення синтезу специфічних антитіл (відсутність ≥2-кратного підвищення концентрації специфічних IgG у відповідь на пневмококову полісахаридну вакцину, а також вакцини з поліпептидним антигеном) або концентрація IgG <4 г/л; найчастіше це вторинні дефіцити антитіл при ХЛЛ або ММ, у період імунологічної реконструкції після ТГСК, а також після лікування моноклональними антитілами анти-CD20;

2) імуномодулювальна терапія (полягає в інгібуванні  деяких аутоімунних та/або запальних реакцій) — імуноопосередковані захворювання нервової системи (напр., хронічна запальна демієлінізувальна полірадикулоневропатія, синдром Гійєна-Барре, міастенія), аутоімунні та запальні захворювання (напр., імунна тромбоцитопенія, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз), деякі інфекції та їх ускладнення (напр., синдром токсичного шоку, спричинений стафілококовою інфекцією), захворювання, пов'язані з алоімунізацією (відторгнення органного трансплантата за механізмом залежним від антитіл).

3. Дозування:

1) замісне — до кожного хворого з гіпогаммаглобулінемією треба підходити індивідуально та відповідно до його клінічного стану підбирати форму терапії та дозу IgG. ВВІГ найчастіше вводять кожні 28 днів у дозі 0,4–0,8 г/кг маси тіла, зазвичай 0,5 г/кг маси тіла на початку; інтервал між введеннями (кожні 21–35 днів) є індивідуальним. Звичайний ПШІГ зазвичай вводять у дозах 0,1–0,2 г/кг маси тіла 1 × на тиж.; пацієнт вводить препарат самостійно. ПШІГ з гіалуронідазою (fSCIG): перед самостійним введенням самого IgG хворий вводять рекомбінантну людську гіалуронідазу (яка дозволяє вводити більший об'єм IgG) через той же катетер; зазвичай 0,4–0,8 г/кг маси тіла кожні 21–28 днів. Контролюйте ефективність замісної терапії кожні 3–6 міс. на основі оцінювання частоти розвитку інфекції та концентрації IgG у сироватці крові перед введенням наступної дози препарату Ig. У деяких хворих клінічне покращення настає при більш високих концентраціях IgG в крові. Лікування при ПІД продовжують протягом усього життя хворого. При ВІД лікування можна закінчити після припинення дії чинника, що його викликав, також переглядайте показання для продовження лікування 1 × на рік в індивідуальному порядку.

2) протизапальне та імуномоделювальне — ВВІГ у високих дозах, визначених для окремих показань, зазвичай 1–2 г/кг маси тіла, у вигляді одноразової кілька або кільканадцяти годинної інфузії чи розподіленої на наступні 2–5 днів (0,4 г/кг маси тіла/добу протягом 5 днів поспіль або 1 г/кг маси тіла/добу протягом 2 днів поспіль). При постійному лікуванні потрібно намагатися застосовувати найнижчу ефективну дозу, яку вводять через якомога довші інтервали.

4. Побічні ефекти: спостерігаються у 5–20 % випадків введення ВВІГ:

1) негематологічні — алергічні реакції (у хворих з дефіцитом IgA, які мають у сироватці крові антитіла класу IgE або IgG проти IgA, після переливання ВВІГ може виникнути анафілактичний шок), синдром підвищеної в'язкості при застосуванні високих доз ВВІГ, ушкодження нирок гіперосмолярним розчином при застосуванні високих доз сахарозовмісного препарату, реакція у місці введення;

2) гематологічні — гемолітична анемія з позитивним прямим антиглобуліновим тестом (зазвичай легкого ступеня та яка спонтанного минає), транзиторна нейтропенія.

5. Профілактика побічних ефектів ВВІГ: повільна в/в інфузія ≈0,01 мл/кг маси тіла/хв (0,5–1 мг/кг маси тіла/хв), завжди під час першого введення, премедикація у частини хворих (парацетамол або НПЗП за 30 хв до початку інфузії, антигістамінні ЛЗ [напр., дифенгідрамін], преднізон 40–60 мг п/о за 1–2 год до початку інфузії або гідрокортизон 100–150 мг в/в за 30 хв до інфузії), інфузії 0,9 % розчину NaCl перед інфузією високих доз ВВІГ, у деяких хворих заміна ВВІГ на ПШІГ (які рідше викликають реакції), у хворих з ПІД перевага надається ПШІГ/fSCIG.

6. Взаємодія з вакцинами проти кору, вітряної віспи або оперізувального герпесу: можна вакцинувати через 3–11 міс. після останнього введення препарату Ig; не вводити препарати Ig після цих щеплень протягом ≥2 тижнів.

Інші методи

1. Гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор (Г-КСФ): людський рекомбінантний — філграстим та пролонговані пегільовані форми — пегфілграстим та ліпегфілграстим. Показання: скорочення тривалості нейтропенії та зниження частоти виникнення нейтропенічної гарячки у хворих під час цитотоксичної хіміотерапії з приводу новоутворення, розглянути введення у разі виникнення нейтропенічної гарячки або серйозної інфекції, тривале застосування (стосується філграстиму) при вродженій або ідіопатичній нейтропенії з кількістю нейтрофілів ≤500/мкл та наявністю тяжких або рецидивних інфекцій в анамнезі.

2. Імунологічна реконструкція: зокрема алоТГСК (у випадку деяких ПІД), генна терапія.