Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ)

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору

Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) — це мієлопроліферативне новоутворення, в основі якого лежить клональна проліферація пухлинно зміненої поліпотентної стовбурової клітини кісткового мозку. Єдиним дослідженим етіологічним фактором є вплив іонізуючого випромінювання. У результаті взаємної транслокації довгих плечей 9-ї та 22-ї хромосом виникає філадельфійська хромосома (Ph) → відбувається злиття генів BCR і ABL1 та утворення химерного гену BCR-ABL1. Продукт його діяльності, білок BCR-ABL1, проявляє постійну тирозинкіназну активність, що призводить до підвищення проліферації клону стовбурових клітин кісткового мозку, загальмування апоптозу та порушення адгезії лейкозних клітин до строми кісткового мозку.

Клінічна картина та типовий перебігвгору

У ≈50 % хворих симптомів немає і ХМЛ діагностується випадково під час дослідження морфології крові.

1. Загальні симптоми: у 1/3 хворих ― слабкість, рідше ― втрата маси тіла або нічна пітливість.

2. Збільшення селезінки: у ≥50 % хворих на момент встановлення діагнозу може викликати відчуття швидкого насичення, біль у лівому підребер’ї, відчуття переповнення живота; рідше гепатомегалія.

3. Симптоми лейкостазу, тобто порушення кровотоку в мікроциркуляції, пов’язані зі значним лейкоцитозом, тобто >200 000–300 000/мкл (у 10 % хворих): порушення свідомості, зору, біль голови, шум у вухах, прояви гіпоксемії, пріапізм.

4. Менш поширені симптоми: пальпаторна болісність грудини, подагра, кровотечі, тромбоз.

5. Природний перебіг: ≥90 % випадків ХМЛ діагностують в хронічній фазі (ХФ). Середня виживаність хворих, які не отримували етіотропного лікування, становила 3–4 роки. ХФ переходить у фазу бластного кризу (БК, син. бластна фаза) зазвичай поступово, через фазу акселерації (ФА) або — рідше — безпосередньо у БК. Меншість хворих перебувають у ФА або БК на момент встановлення діагнозу. БК нагадує гострий лейкоз (у 70–80 % мієлобластний, у 20–30 % лімфобластний), при якому можуть розвинутися екстрамедулярні інфільтрати (напр., у лімфатичних вузлах або шкірі). В інших випадках трансформація може мати форму мієлофіброзу. ФА та БК характеризуються нагромадженням цитогенетичних аберацій, резистентністю до лікування та несприятливим прогнозом. У класифікації 2022 року ВООЗ ФА більше не розглядається як окремий етап природного перебігу захворювання.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові: лейкоцитоз (в середньому на момент встановлення діагнозу — 50 000–100 000/мкл), в мазку зсув лейкоцитарної формули вліво (омолодження, навіть до бластів, включає промієлоцити, мієлоцити, метамієлоцити), базофілія, рідше — еритробласти; тромбоцитоз (в 1/3 випадків); нормоцитарна анемія у 50 % хворих.

2. Аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку: кістковий мозок у більшості випадків гіперклітинний, зі збільшеним відсотком клітин-попередників нейтрофілопоезу (картина подібна до периферичної крові) та мегакаріопоезу, еритроцитарний паросток — пригнічений, можливий підвищений відсоток бластів.

3. Цитогенетичне дослідження кісткового мозку (Ph-хромосома, можл., інші цитогенетичні аберації) та молекулярне дослідження крові (ген BCR-ABL1: якісне дослідження [ПЛР у реальному часі] для постановки діагнозу, кількісне дослідження [кількісна ПЛР у реальному часі] з метою моніторингу відповіді на лікування, дослідження мутацій цього гену, відповідальних за резистентність до лікування).

Діагностичні критерії

Виявлення Ph-хромосоми за допомогою цитогенетичного дослідження або гену BCR/ABL1 за допомогою молекулярного дослідження.

1. Критерії ФА за ELN (European Leukemia Net) (наявність ≥1-го):

1) відсоток бластів у периферичній крові чи кістковому мозку 15–29 % або загальна кількість бластів і промієлоцитів у периферичній крові чи кістковому мозку >30 %, з відсотком бластів <30 %;

2) базофілія ≥20 %;

3) стійка тромбоцитопенія <100 000/мкл (не пов’язана з лікуванням);

4) клональна цитогенетична еволюція (додаткові хромосомні аберації) під час лікування.

2. Критерії бластної фази за ВООЗ (наявність ≥1-го):

1) мієлоїдні бласти в крові або кістковому мозку ≥20 %;

2) екстрамедулярні лейкозні інфільтрати (поза селезінкою);

3) збільшення кількості лімфобластів у периферичній крові або кістковому мозку.

Диференційна діагностика

1. Стани, що супроводжуються високою нейтрофілією:

1) інші мієлопроліферативні та мієлодиспластично-мієлопроліферативні новоутворення (→табл. 15.5-1);

2) лейкемоїдна реакція:

a) інфекції (найчастіше; лейкоцитоз до 100 000/мкл), особливо, при бактеріальній пневмонії, менінгіті, інтраабдомінальних інфекціях, дифтерії, туберкульозі, інфекції, викликаній C. difficile;

б) новоутворення, які продукують фактори росту гранулоцитів — дрібноклітинний рак легені, рак підшлункової залози, рак яєчника, меланома, лімфома Ходжкіна;

в) інші (лейкоцитоз до 30 000–40 000/мкл) — некроз тканин, інфаркт міокарда, міозит, гостра кровотеча, гострий гемоліз, Г-КСФ або ГМ-КСФ.

2. Стани, що супроводжуються тромбоцитозом →розд. 15.7.

Оцінка прогнозу

Використовуються 4 системи прогнозування (Sokal, Hasford, EUTOS та ELTS) →http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/project_info/index_eng.html. До групи високого ризику ХМЛ належать хворі високого ризику за ELTS та хворі з додатковими цитогенетичними аномаліями високого ризику.

ЛІКУВАННЯвгору

1. Інгібітори тирозинкінази (ІТК: І покоління — іматиніб; ІІ — дазатиніб, нілотиніб, бозутиніб; ІІІ — понатиніб, асцимініб), що застосовуються на постійній основі:

1) іматиніб 400 мг 1 × на день п/о;

2) дазатиніб 100 мг 1 × на день п/о — ефективний у всіх випадках резистентності до іматинібу, спричинених мутаціями гену BCR-ABL1, за винятком мутації Т315I/A, F317L i V299L;

3) нілотиніб 300 мг (400 мг при терапії другої лінії) 2 × на день п/о — ефективний у всіх випадках резистентності до іматинібу, спричинених мутаціями гену BCR-ABL1, за винятком мутації Т315I, Y253H/F, E255V/К i F359V/I/C;

4) бозутиніб 400 мг 1 × на день п/о для лікування першої лінії та 500 мг 1 × на день у наступних лініях терапії;

5) понатиніб 45 мг 1 × на день п/о (в окремих хворих 15 або 30 мг 1 × на день);

6) асцимініб 40 мг 2 × на день п/о.

Основою для прийняття рішення щодо вибору ЛЗ має бути: доступність, профіль токсичності, група ризику за прогностичними шкалами, а також супутні захворювання і потенційна взаємодія з іншими ЛЗ, які хворий приймає. Для лікування першої лінії використовують іматиніб, нілотиніб, дазатиніб або бозутиніб. Деякі автори рекомендують починати лікування в групі проміжного або високого ризику з ІТК ІІ покоління. Лікування цими ЛЗ також можна розпочати у хворих, які мотивовані припинити приймання ІТК у майбутньому, і у жінок, які планують вагітність. У випадку резистентності до іматинібу або непереносимості цього ЛЗ можна застосувати дазатиніб, нілотиніб або бозутиніб. Також під час вибору терапії у разі неефективності попереднього лікування необхідно провести дослідження мутації гену BCR-ABL1. Також можна розглянути доцільність зміни ІТК, якщо ВМВ не досягнуто через 36–48 міс. У разі резистентності до нілотинібу чи дазатинібу або їх непереносимості, коли лікування іматинібом є невідповідним, а також у хворих із мутацією T315I гена BCR-ABL1 застосовують понатиніб. Асцимініб зареєстровано для застосування у хворих, які раніше отримували ≥2 ІТК.

Критерії оптимальної відповіді на терапію ІТК (відповідь, виражена кількістю транскрипту BCR-ABL1 за міжнародною шкалою [IS]):

1) ≤10 % досягнуто через 3 міс.;

2) ≤1 % досягнуто через 6 міс.;

3) ≤0,1 % (велика молекулярна відповідь [ВМВ]), досягнута після 12 міс. лікування та будь-коли після цього.

Основні етапи досягнення відповіді на терапію ІТК →табл. 15.5-2.

Ремісія без терапії (TFR): в окремих хворих із ХФ (→табл. 15.5-3), з оптимальною відповіддю на лікування першої лінії, які досягли глибокої та довготривалої молекулярної відповіді, можна розглянути припинення лікування ІТК. У 30–50 % випадків зберігається ≥ВМВ. Повторне застосування ІТК є ефективним у 90–95 % рецидивів.

2. алоТГСК: можна розглянути доцільність у хворих, які пройшли відбір до цієї процедури в ХФ з мутацією Т315І (при відсутності доступу до понатинібу), або якщо лікування ≥2 ІТК виявилось неефективним і/або спостерігалась їх непереносимість. Проведення HLA-типування пацієнта та його сибсів рекомендують також у тому випадку, якщо початково виявлялись попереджувальні критерії або при ХФ терапія першої лінії будь-яким ІТК виявилась неефективною.

3. Інтерферон-α та його пегільована форма (Пег-ІФН-α2a) застосовується у вагітних жінок (монотерапія), у хворих, які не є кандидатами на алоТГСК, після неефективності лікування ІТК (можл., у комбінації, напр., з цитарабіном).

4. Гідроксисечовина застосовується короткотривало з метою циторедукції перед підтвердженням діагнозу, або як паліативна терапія в окремих хворих.

5. Лікування ФА та БК: застосовуються ІТК у дозі вищій, ніж стандартна, з урахуванням можливої ​​мутації гена BCR-ABL1. У випадку прогресування під час лікування змініть ІТК на інший. Після неефективності монотерапії ІТК ІІ покоління перевагу надають понатинібу, якщо немає протипоказань. З метою досягнення ремісії часто необхідно застосувати одночасну хіміотерапію, як при гострому лейкозі. У кожного хворого, який пройшов відбір (при БК після досягнення ХФ), намагайтесь провести алоТГСК. Виняток становлять хворі, у яких вперше діагностовано ФА (які не отримували раніше ІТК), та які після застосування лікування ІТК досягли оптимальної відповіді.

Моніторингвгору

Моніторинг ефективності терапії: загальний аналіз крові (кожні 2 тиж. включно до досягнення повної гематологічної ремісії [ПГР: кількість лейкоцитів <10 000/мкл без омолодження гранулоцитів, тромбоцити <450 000/мкл, базофіли в мазку крові <5 %, при об’єктивному обстеженні селезінка не збільшена], у подальшому кожних 2–3 міс.), цитогенетичне дослідження (можна розглянути після 3-х, 6-ти i 12-ти міс., можна їх не проводити у випадку оптимальної молекулярної відповіді), кількісна ПЛР у реальному часі (кожних 3 міс. або частіше у разі сумнівів щодо стабільності відповіді та у випадку токсичності, що спричиняє переривання лікування або зниження дози ІТК), тестування на мутацію гена BCR-ABL1 (з крові) та цитогенетичне дослідження кісткового мозку в разі терапевтичної невдачi.

Моніторинг небажаних ефектів ІТК: періодично проводьте контроль функції печінки та нирок, а також концентрації електролітів у сироватці і маси тіла, а у випадку нілотинібу додатково активності амілази та ліпази в сироватці та ЕКГ. У разі нейтропенії (<1000/мкл) або тромбоцитопенії (<50 000/мкл) відмініть ЛЗ до часу, коли кількість нейтрофілів становитиме >1500/мкл, а кількість тромбоцитів >75 000/мкл; якщо ситуація повториться → знизьте дозу після підвищення їх кількості. При нейтропенії, що спричинена ІКТ, можна застосувати Г-КСФ. Інші часті небажані ефекти: плевральний випіт (дазатиніб), гіперглікемія, гіперхолестеринемія i атеросклероз (нілотиніб), діарея та нудота (бозутиніб), тромбоемболічні події (понатиніб). Ретельно контролюйте серцево-судинні фактори ризику у хворих, які отримують нілотиніб і понатініб.

ПРОГНОЗвгору

Відповідь на терапію ІТК є найістотнішим прогностичним фактором. У більшості хворих із ХМЛ у ХФ очікувана тривалість життя не скорочується, а найчастіші причини смерті не пов’язані з ХМЛ. Серед хворих, які отримують лікування іматинібом, після 7-ми років лікування відсоток виживаності без прогресування захворювання і без розвитку ФА або БК становить, відповідно, 81 % та 94 %. Середня виживаність при БК становить <1 року. Відсоток 3-річної виживаності хворих після проведення алоТГСК (від спорідненого донора) становить ≈80 %.