Trombocitosis esencial

Definición y etiopatogeniaArriba

La trombocitosis esencial (TE) es una neoplasia mieloproliferativa negativa para el cromosoma Filadelfia que se caracteriza por el incremento de la proliferación de los megacariocitos en la médula y aumento del recuento de plaquetas. La complicación más frecuente y a la vez más importante de la TE es la trombosis arterial y venosa.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

1. Signos y síntomas: se diagnostica a menudo incidentalmente a partir de un hemograma realizado por otra indicación. Síntomas debidos a coágulos en la microcirculación: parestesias en zonas acras, escotomas, alteraciones transitorias de la visión, eritromelalgia, cefalea, mareo. Trombosis de grandes vasos: arterial (síndromes coronarios agudos, ACV), venosa (mucho menos frecuente, p. ej. síndrome de Budd-Chiari, trombosis de la venta porta). Los sangrados de las mucosas y del tracto digestivo (en ~15 % de los enfermos) asociados a disfunción plaquetaria se presentan sobre todo en enfermos con recuento de plaquetas >1-1,5 mill./µl en los que puede presentarse la enfermedad de Von Willebrand adquirida. En un 10-15 % de los enfermos coexisten complicaciones trombóticas y hemorrágicas. En 10-15 % de los enfermos se observa esplenomegalia moderada.

2. Historia natural: durante muchos años el curso puede ser asintomático. Posteriormente aparecen complicaciones: trombosis (riesgo a 1 año 1-3 %), sangrados, transformación a mielofibrosis (riesgo a 15 años 5-10 %), transformación a LMA o a SMD (3 %).

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: recuento de plaquetas aumentado, forma y tamaño alterados; leucocitos y Hb normales o elevados.

2. Aspirado y biopsia de médula ósea →Criterios diagnósticos. Una vez establecido el diagnóstico de trombocitosis esencial, si se sospecha progresión a LMA o mielofibrosis, debe repetirse el estudio de médula ósea.

3. Estudio molecular: de sangre periférica; en un 90 % de los enfermos se presenta 1 de las 3 mutaciones conductoras mutuamente excluyentes: mutación V617F del gen JAK2 (en ~60 %), mutaciones del gen CALR (20-25 %), mutación del gen MPL (en 3-4 %). En un 10-15 % de los enfermos no se encuentran estas alteraciones moleculares (“triple negativos”).

4. Otras pruebas:  para diferenciarla de una trombocitosis reactiva en los casos con estudio molecular negativo (p. ej. concentración de ferritina, VHS, proteína C-reactiva), alteraciones de la función plaquetaria (con mayor frecuencia agregación con adrenalina, ADP y colágeno deficiente).

Criterios diagnósticos

Según la OMS (2016), han de cumplirse todos los criterios mayores o los 3 primeros criterios mayores y el criterio menor.

Criterios mayores:

1) recuento de plaquetas ≥450 000/µl

2) en la biopsia de médula proliferación megacariopoyética con aumento del recuento de megacariocitos grandes, maduros, con núcleo multilobulado; sin aumento o desviación izquierda significativos en la granulopoyesis neutrófila y eritropoyesis; con muy poca frecuencia fibrosis reticulínica poco significativa (de grado 1)

3) incumplimiento de los criterios de la OMS para la LMC, PV, MFP, SMD u otras neoplasias hematológicas

4) presencia de 1 de las mutaciones conductoras mencionadas más arriba.

Criterio menor: presencia del marcador clonal o falta de evidencia de trombocitosis reactiva →Diagnóstico diferencial.

Diagnóstico diferencial

1) Trombocitosis primaria: en el transcurso de otras neoplasias hematopoyéticas, especialmente mieloproliferativas (entre otros, PV, LMC, MFP prefibrótica, SMD 5q–), trombocitosis familiar.

2) Trombocitosis reactiva (secundaria): por tumores sólidos (sobre todo de pulmón y páncreas) y neoplasias del sistema linfático (linfomas, POEMS), anemia por déficit de hierro, enfermedades inflamatorias e infecciosas agudas y crónicas, después de pérdida aguda de sangre, tras cirugía, esplenectomía, en alcoholismo crónico, en donantes habituales de sangre, en anemia hemolítica e inducida por medicamentos (vincristina, tretinoína, adrenalina), regeneración después de la trombocitopenia.

3) Falsa trombocitosis: crioglobulinemia, fragmentación de eritrocitos o de células neoplásicas en sangre.

Procedimiento diagnóstico

En primer lugar, realizar un estudio molecular para detectar la presencia de la mutación V617F del gen JAK2 (en los casos con JAK2 negativos, búsqueda de mutaciones de los genes CALRMPL). Un resultado positivo confirma la NMP Ph–. En los casos "triple negativos", un resultado negativo del estudio para detectar BCR-ABL1 excluye la LMC. Para diferenciarla de la mielofibrosis primaria o de la policitemia vera con deficiencia de hierro concomitante, realizar biopsia de médula ósea, evaluación citológica de frotis de sangre periférica, y las pruebas para evaluar las reservas de hierro corporales (concentración de ferritina, VCM). Es particularmente importante la diferenciación correcta de trombocitosis esencial de la mielofibrosis primaria prefibrótica, ya que el pronóstico es muy diferente. En otros casos, aparte de realizar la biopsia de médula ósea, es esencial excluir las causas de trombocitosis reactiva (p. ej. VHS, proteína C-reactiva, evaluación de reservas de hierro corporales).

TratamientoArriba

La elección del tratamiento depende del riesgo de complicaciones trombóticas. Sobre la base del índice IPSET-thrombosis revisado se diferencian 4 grupos de riesgo: muy bajo (edad <60 años, sin antecedentes de trombosis y sin mutación del JAK2), bajo (edad <60 años, sin antecedentes de trombosis y con mutación del JAK2), moderado (edad ≥60 años, sin antecedentes de trombosis y sin mutación del JAK2), y alto (edad ≥60 años o antecedentes de trombosis, con mutación del JAK2).

1. Tratamiento citorreductor: utilizar en el grupo de alto riesgo, no administrar en los grupos de riesgo muy bajo y bajo, y considerarlo en el grupo de riesgo moderado, en enfermos con recuento de plaquetas >1,5 mill./µl (debido al riesgo elevado de sangrados), con progresión de la mieloproliferación (p. ej. aumento de esplenomegalia, leucocitosis), con signos y síntomas sistémicos no controlados, y con alteraciones de la microcirculación resistentes al tratamiento con AAS. Fármacos de primera línea: hidroxiurea (HU a una dosis inicial 15 mg/kg/d [~1000 mg/d]) e interferón α (IFN-α a una dosis inicial de 3-5 mill. ud./d VSc 3 × semana o Peg-IFN-α2a a dosis inicial de 45 µg VSc 1 × semana). Luego ajustar la dosis para mantener el recuento de plaquetas <450 000/µl sin provocar anemia o neutropenia. Utilizar el interferón α como tratamiento de primera línea en enfermos jóvenes que planifican la reproducción.

Los criterios de respuesta completa y parcial son los mismos que en la policitemia vera →Policitemia vera.

El tratamiento de segunda línea se aplica en caso de intolerancia o resistencia al medicamento de primera línea, como durante la aparición de una nueva complicación trombótica, o en caso de persistencia de los síntomas anteriormente mencionados que constituyen una indicación para el tratamiento citorreductor. El tratamiento de segunda línea consiste en el cambio del medicamento (HU por interferón α o viceversa) o el uso de anagrelida a una dosis inicial de 1,5-2 mg/d. En enfermos con una esperanza de vida corta, puede considerarse el busulfano o pipobromán.

2. Fármacos antiagregantes: el AAS 75-100 mg/d se usa en todos los enfermos, salvo en el grupo de muy bajo riesgo, a menos que sufran síntomas por alteración en la microcirculación. En enfermos resistentes a este tratamiento considerar la administración de esta dosis 2 × d. Los antiagregantes están contraindicados en enfermos con enfermedad de Von Willebrand adquirida. Evitar el uso concomitante de anagrelida y AAS debido al mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas.

3. Enfermos con factores de riesgo adicionales de trombosis venosa y/o arterial o con antecedentes de trombosis: aplicar una prevención adecuada →Prevención de las enfermedades cardiovasculares y Profilaxis primaria de la ETV.

4. Tratamiento de la trombosis → como en la policitemia vera (→Policitemia vera).

5. Plaquetaféresis: a considerar en complicaciones trombóticas o hemorrágicas graves.

6. Transformación en la mielofibrosis: manejo análogo al de la mielofibrosis primaria →Mielofibrosis primaria.

7. Procedimiento en trombocitosis reactiva: su curso es asintomático, no provoca diátesis hemorrágica ni trombosis; es esencial el tratamiento de la enfermedad de base. No están indicados los antiplaquetarios, anticoagulantes y citorreductores en pacientes que presenten solo un recuento elevado de plaquetas, aunque sea significativo.

ObservaciónArriba

Los controles deben realizarse cada 3-6 meses.

PronósticoArriba

Para la valoración del pronóstico se utiliza el Índice Pronóstico Internacional (IPI): edad >60 años, 2 ptos.; recuento de leucocitos en sangre periférica >11 000/µl, 1 pto.; antecedente de trombosis, 1 pto. La supervivencia media de los enfermos sin factores de riesgo mencionados es similar a la de la población general; en enfermos con 1-2 ptos. es de 25 años; y con 3 ptos. es de 14 años.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

En América Latina, el acceso al estudio molecular comprehensivo frecuentemente está limitado a la mutación en el gen JAK2, por lo que la búsqueda de causas secundarias toma mayor relevancia. La distinción entre trombocitosis esencial y mielofibrosis prefibrótica depende del estudio de la médula ósea por un especialista en hematopatología, cuya presencia en Latinoamérica es incremental pero aún limitada.