Trombocitosis esencial

Definición y etiopatogeniaArriba

La trombocitosis (o trombocitemia) esencial (TE) es una neoplasia mieloproliferativa negativa para el cromosoma Filadelfia que se caracteriza por el incremento de la proliferación de los megacariocitos en la médula y aumento del recuento de plaquetas. La etiología es desconocida. La complicación más frecuente y a la vez más importante de la TE es la trombosis arterial y venosa.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

1. Signos y síntomas: se diagnostica a menudo incidentalmente a partir de un hemograma realizado por otra indicación. Alteraciones de la microcirculación (síntomas vasomotores y/o microtrombos): parestesias en zonas acras, escotomas, alteraciones transitorias de la visión, eritromelalgia, cefalea, mareo. Trombosis de grandes vasos: arterial (síndromes coronarios agudos, ACV), venosa (mucho menos frecuente, p. ej. síndrome de Budd-Chiari, trombosis de la venta porta). Los sangrados de las mucosas y del tracto digestivo (en ~15 % de los enfermos) asociados a disfunción plaquetaria se presentan sobre todo en enfermos con recuento de plaquetas >1-1,5 mill./µl en los que puede presentarse la enfermedad de Von Willebrand adquirida. En un 10-15 % de los enfermos coexisten complicaciones trombóticas y hemorrágicas. En 10-15 % de los enfermos se observa esplenomegalia moderada.

2. Historia natural: durante muchos años el curso puede ser asintomático. Posteriormente aparecen complicaciones: trombosis (riesgo a 1 año 1-3 %), sangrados, progresión a mielofibrosis (riesgo a 15 años 5-10 % [→tabla 1 en Mielofibrosis primaria]), además en el 3 % se produce una progresión a la fase de aceleración (transformación al SMD) o a la fase blástica (transformación a LMA, blastos en sangre o en médula >20 %).

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: recuento de plaquetas aumentado, forma y tamaño alterados; leucocitos y Hb normales o elevados.

2. Aspirado y biopsia de médula ósea →Criterios diagnósticos. Una vez establecido el diagnóstico de TE, si se sospecha la progresión a mielofibrosis o transformación a SMD/LMA, repetir el estudio de la médula ósea.

3. Estudio molecular: de sangre periférica; en un 90 % de los enfermos se presenta 1 de las 3 mutaciones conductoras mutuamente excluyentes: mutación V617F del gen JAK2 (en ~60 %), mutaciones del gen CALR (20-25 %), mutación del gen MPL (en 3-4 %). En un 10 % de los enfermos no se encuentran estas alteraciones moleculares ("triple negativos"). En estos casos es de mucha utilidad la secuenciación de nueva generación (NGS) para detectar otras mutaciones.

 

4. Otras pruebas: para diferenciarla de una trombocitosis reactiva en los casos con estudio molecular negativo (p. ej. concentración de ferritina, VHS, proteína C-reactiva); cofactor de ristocetina y factor de von Willebrand antigénico (en enfermos con recuento de plaquetas >1-1,5 mill./µl).

Criterios diagnósticos

Según la OMS (2022), han de cumplirse todos los criterios mayores o los 3 primeros criterios mayores y el criterio menor.

Criterios mayores:

1) recuento de plaquetas ≥450 000/µl

2) en la biopsia de médula proliferación megacariocítica con aumento del recuento de megacariocitos grandes, maduros, con núcleo multilobulado; sin aumento o desviación izquierda significativos en la línea granulocítica y eritroide; con muy poca frecuencia fibrosis reticulínica poco significativa (de grado 1)

3) incumplimiento de los criterios de la OMS para la LMC, PV, MFP, SMD u otras neoplasias hematológicas

4) presencia de 1 de las mutaciones conductoras mencionadas más arriba.

Criterio menor: presencia del marcador clonal o falta de evidencia de trombocitosis reactiva →Diagnóstico diferencial.

Diagnóstico diferencial

1) Trombocitosis primaria: en el transcurso de otras neoplasias hematopoyéticas, especialmente mieloproliferativas (entre otros, PV, LMC, MFP prefibrótica, SMD 5q–), trombocitosis familiar.

2) Trombocitosis reactiva (secundaria): por tumores sólidos (sobre todo de pulmón y páncreas) y neoplasias del sistema linfático (linfomas, POEMS), anemia por déficit de hierro, enfermedades inflamatorias e infecciosas agudas y crónicas, después de pérdida aguda de sangre, tras cirugía, esplenectomía, en abuso de alcohol crónico, en donantes habituales de sangre, en anemia hemolítica e inducida por medicamentos (vincristina, tretinoína, adrenalina), regeneración después de la trombocitopenia.

3) Falsa trombocitosis: crioglobulinemia, fragmentación de eritrocitos o de células neoplásicas en sangre.

Procedimiento diagnóstico

Ante la presencia de trombocitosis es necesario estudiar sus causas y corregirlas (corregir el déficit de hierro, controlar los procesos infecciosos o inflamatorios): p. ej. VHS, proteína C-reactiva, evaluación de reservas corporales de hierro. Si la trombocitosis no revierte al tratar estos procesos o no se documenta ninguno de ellos, se debe realizar el estudio mutacional y biopsia de médula ósea. El estudio molecular detecta la presencia de la mutación V617F del gen JAK2 (en los casos con JAK2 negativos, búsqueda de mutaciones de los genes CALRMPL). Un resultado positivo confirma la NMP Ph–. En los casos "triple negativos", un resultado negativo del estudio para detectar BCR-ABL1 excluye la LMC. Para diferenciarla de la mielofibrosis primaria o de la policitemia vera con deficiencia de hierro concomitante, realizar biopsia de médula ósea, evaluación citológica de frotis de sangre periférica, y las pruebas para evaluar las reservas de hierro corporales (concentración de ferritina, VCM). Es particularmente importante diferenciar de manera correcta la trombocitosis esencial de la mielofibrosis primaria prefibrótica, ya que el pronóstico es muy diferente, y de la PV, que difiere en cuanto al tratamiento.

TratamientoArriba

La elección del tratamiento depende del riesgo de complicaciones trombóticas. Sobre la base del índice IPSET-thrombosis revisado se diferencian 4 grupos de riesgo: muy bajo (edad <60 años, sin antecedentes de trombosis y sin mutación del JAK2), bajo (edad <60 años, sin antecedentes de trombosis y con mutación del JAK2), moderado (edad ≥60 años, sin antecedentes de trombosis y sin mutación del JAK2), y alto (edad ≥60 años o antecedentes de trombosis, con mutación del JAK2).

1. Tratamiento citorreductor: utilizar en el grupo de alto riesgo (para disminuir el riesgo de trombosis), no administrar en los grupos de riesgo muy bajo y bajo, y considerarlo en el grupo de riesgo moderado, en enfermos con recuento de plaquetas >1,5 mill./µl (debido al riesgo elevado de sangrados), con progresión de la mieloproliferación (p. ej. aumento de esplenomegalia, leucocitosis), con signos y síntomas sistémicos no controlados, y con alteraciones de la microcirculación resistentes al tratamiento con AAS. Fármacos de primera línea: hidroxiurea (HU a una dosis inicial 15 mg/kg/d [~1000 mg/d]) e interferón α (IFN-α a una dosis inicial de 3-5 mill. ud./d VSc 3 × semana o Peg-IFN-α2a a dosis inicial de 45 µg VSc 1 × semana). Luego ajustar la dosis para mantener el recuento de plaquetas <450 000/µl sin provocar anemia o neutropenia. Utilizar el interferón α como tratamiento de primera línea en enfermos jóvenes que planifican la reproducción.

El tratamiento de segunda línea se aplica en caso de intolerancia o resistencia al medicamento de primera línea, como durante la aparición de una nueva complicación trombótica, o en caso de persistencia de los síntomas anteriormente mencionados que constituyen una indicación para el tratamiento citorreductor. El tratamiento de segunda línea consiste en el cambio del medicamento (HU por interferón α o viceversa) o el uso de anagrelida a una dosis inicial de 1,5-2 mg/d. En enfermos con una esperanza de vida corta, puede considerarse el busulfano.

2. Fármacos antiagregantes: el AAS 75-100 mg/d se usa en todos los enfermos, salvo en el grupo de muy bajo riesgo, a menos que sufran síntomas por alteración en la microcirculación (considerar también si hay factores de riesgo cardiovascular). En enfermos resistentes a este tratamiento considerar la administración de esta dosis 2 × d. El AAS está contraindicado en enfermos con enfermedad de Von Willebrand adquirida. Evitar el uso concomitante de anagrelida y AAS debido al mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas.

3. Enfermos con factores de riesgo adicionales de trombosis venosa y/o arterial o con antecedentes de trombosis: aplicar una prevención adecuada →Prevención de las enfermedades cardiovasculares y →Profilaxis primaria de la ETV.

4. Tratamiento de la trombosis → como en la policitemia vera (→Policitemia vera).

5. Progresión a mielofibrosis: manejo análogo al de la mielofibrosis primaria →Mielofibrosis primaria.

6. Procedimiento en trombocitosis reactiva: su curso es asintomático, no provoca diátesis hemorrágica ni trombosis; es esencial el tratamiento de la enfermedad de base. No están indicados los antiplaquetarios, anticoagulantes y citorreductores en pacientes que presenten solo un recuento elevado de plaquetas, aunque sea significativo.

VIGILANCIAArriba

Los controles deben realizarse cada 3-6 meses.

PronósticoArriba

Para la valoración del pronóstico se utiliza el Índice Pronóstico Internacional (IPI): edad >60 años, 2 ptos.; recuento de leucocitos en sangre periférica >11 000/µl, 1 pto.; antecedente de trombosis, 1 pto. La supervivencia media de los enfermos sin factores de riesgo mencionados es similar a la de la población general; en enfermos con 1-2 ptos. es de 25 años; y con 3 ptos. es de 14 años. Los centros que tienen recursos adecuados pueden utilizar el MIPSS-ET, en el cual las mutaciones SF3B1, SRSF2, U2AF1, TP53 aumentan el riesgo.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

En América Latina, el acceso al estudio molecular comprehensivo frecuentemente está limitado a la mutación en el gen JAK2, por lo que la búsqueda de causas secundarias toma mayor relevancia. La distinción entre trombocitosis esencial y mielofibrosis prefibrótica depende del estudio de médula ósea por un especialista en hematopatología, cuya presencia en Latinoamérica es incremental pero aún limitada.

En México ya pueden realizarse los estudios de las tres mutaciones, con apoyo de la industria farmacéutica, sin embargo todavía en muchos centros no es posible completar la escala MIPSS-ET.

TABLAS

Criterios diagnósticos de transformación de mielofibrosis secundaria a policitemia vera (MF pos-PV) y a trombocitosis esencial (MF pos-TE) según la IWG-MRT

Criterios requeridos

1) Confirmación de la presencia previa de la PV o la TE según los criterios de la OMS

2) Mielofibrosis de grado 2-3 (en una escala de 0-3)

Criterios adicionales (se requieren 2)

1) Anemia o disminución de la concentración de Hb en ≥2 g/dl en comparación con el nivel inicial (se aplica a la MF pos-TE)

o

reducción permanente de la necesidad de flebotomías (este supuesto no se aplica en el caso de tratamiento citorreductor) o de tratamiento citorreductor de la policitemia (en referencia a MF pos-PV)

2) Leucoeritroblastosis en sangre periférica

3) Aumento de tamaño del bazo a la palpación (debajo del arco costal izquierdo) en >5 cm del inicial o aparición de esplenomegalia previamente inexistente

4) Aparición de >1 de 3 síntomas generales: pérdida de peso >10 % en el transcurso de 6 meses, sudores nocturnos, fiebre >37,5 °C de origen desconocido

5) Aumento de la actividad de la LDH en suero (únicamente en caso de MF pos-TE)