Hemofilia A y hemofilia B

Definición y etiopatogeniaArriba

La hemofilia A es una diátesis hemorrágica congénita causada por la disminución de la actividad del FVIII, y la hemofilia B (enfermedad de Christmas) por la del FIX. La mutación del gen del FVIII o FIX en el cromosoma X puede ocasionar una disminución o ausencia de la síntesis de proteína o la síntesis de una proteína anormal. Estas enfermedades se presentan sobre todo en hombres. Las mujeres son portadoras y desarrollan la enfermedad muy raramente. En un 30-50 % de los enfermos la mutación ocurre espontáneamente y los antecedentes familiares son negativos. La hemofilia B es 6-7 veces menos frecuente que la A. Clasificación de las hemofilias según la actividad del FVIII o FIX: <1 % de la normalidad — grave; 1-5 % de la normalidad — moderada; entre >5 y <40 % de la normalidad (o ≥40 % si se detecta una mutación patogénica del gen del FVIII) — leve.

En un 20-30 % de los enfermos con hemofilia A grave y en un 5-10 % con hemofilia A moderada y leve tras la exposición al FVIII exógeno utilizado en el tratamiento aparecen los anticuerpos IgG contra el FVIII (inhibidor del FVIII). Estos neutralizan el FVIII administrado, lo que hace que sea imposible tratar los sangrados de manera eficaz. Los factores de riesgo de aparición del inhibidor incluyen los factores genéticos y el tratamiento de reemplazo intensivo en los enfermos (sobre todo no tratados anteriormente) sometidos a intervenciones quirúrgicas o con sangrados de gran volumen.

Los anticuerpos contra el FIX se presentan en <5 % de los enfermos con hemofilia B grave y pueden causar reacciones alérgicas después de la transfusión del FIX.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Las manifestaciones de la diátesis hemorrágica generalmente aparecen a la edad de 1-2 años. En la hemofilia grave predominan hemartros espontáneos (más frecuentemente en rodillas, codos y tobillos; provocan una artropatía hemofílica, consistente en la destrucción de la articulación, su deformación y atrofia muscular secundaria). Otras manifestaciones: hemorragia muscular, hematuria, hemorragias digestivas, hemorragias intracraneales (causa frecuente de muerte), en la pared posterior de la garganta y en el suelo de la boca. Son característicos los sangrados prolongados de las heridas quirúrgicas y de las extracciones dentarias. Un sangrado en el músculo iliopsoas puede ser confundido con una apendicitis. Los sangrados espontáneos en las articulaciones y en los músculos rara vez se dan en la hemofilia moderada y prácticamente no se presentan en la forma leve.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Tamizaje de hemostasia: alargamiento del TTPa, siendo normales TP, TT, concentración de fibrinógeno, recuento de plaquetas, tiempo de obturación en el sistema PFA-100 o PFA-200. El TTPa puede estar normal en la hemofilia leve con una actividad del FVIII o FIX >30 % de la normalidad.

2. Pruebas de confirmación: disminución de la actividad del FVIII o FIX en el plasma, pruebas genéticas.

3. Título de anticuerpos contra el FVIII/IX (título del inhibidor del VIII/IX): tamizaje cada 6-12 meses, además antes de la cirugía y si la respuesta al tratamiento de reemplazo es débil.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico se establece sobre la base de una detallada anamnesis familiar, sobre todo de la rama materna, así como del resultado del tamizaje y de las pruebas de confirmación.

Diagnóstico diferencial

1) Enfermedad de Von Willebrand →Enfermedad de Von Willebrand, →tabla 2 en la Enfermedad de Von Willebrand.

2) Otras causas de TTPa prolongado con TP normal: déficit del FXII, precalicreína o cininógeno de alto peso molecular (en este tipo de alteraciones no aparecen sangrados), déficit del FXI, hemofilia A adquirida (→Hemofilia A adquirida), anticoagulante lúpico (síndrome antifosfolipídico →Síndrome antifosfolipídico), heparina no fraccionada.

TratamientoArriba

Recomendaciones generales

1. Al enfermo con hemofilia se debe proporcionar información sobre el diagnóstico, los pasos a seguir en situaciones de urgencia y los datos de contacto del médico responsable. Los enfermos deben realizar actividad física, pero evitando traumatismos. Deben ser vigilados en un centro de tratamiento de la hemofilia.

2. No utilizar los fármacos que alteran la función de plaquetas, incluida la mayoría de los AINE, sobre todo AAS. Para el tratamiento de dolor (p. ej. en caso de hemartros) utilizar paracetamol, inhibidores selectivos de COX-2 y opioides. En situaciones especiales, tras realizar una evaluación individual del riesgo de sangrado y de trombosis, se permiten fármacos antiagregantes e incluso anticoagulantes, siempre que se mantenga una actividad plasmática del factor de coagulación deficiente por encima de un nivel determinado. Se deben considerar los métodos mecánicos de prevención de la ETV.

3. Evitar inyecciones IM si la actividad del FVIII es <1 % de la normalidad. Si es posible, las vacunas deben administrarse VSc.

4. El tratamiento profiláctico protege de las complicaciones →más adelante; recomendado en todo enfermo con hemofilia grave (y en enfermos con hemofilia moderada con fenotipo grave). Debe ser personalizado en función del curso de sangrados, el estado de las articulaciones, la farmacocinética individual y de las preferencias del paciente.

5. Un enfermo que ha sido educado en el manejo de su enfermedad puede realizar el tratamiento de la mayoría de los sangrados y la profilaxis de forma autónoma en su domicilio. Para mitigar el dolor en caso de hemartrosis → descompresión de la articulación, compresas con hielo (según algunos expertos, las compresas con hielo pueden intensificar el sangrado), inmovilización con vendaje compresivo, elevación de la extremidad. Los casos de sangrado graves no tratables en el ámbito doméstico, de riesgo vital, con dolor grave o con traumatismo extenso, sobre todo localizados en cabeza y cuello, tórax o abdomen → necesidad de hospitalización.

6. Las intervenciones quirúrgicas y el tratamiento de las hemorragias de riesgo vital deben realizarse en centros que dispongan de controles diarios de laboratorio (determinación de la actividad del FVIII o FIX y del título del inhibidor del FVIII o FIX).

Tratamiento farmacológico de la hemofilia no complicada por inhibidor

1. Concentrados del FVIII y FIX derivados de plasma o recombinantes: FVIII y FIX: inyecciones iv.

1) tratamiento profiláctico prolongado y regular: hemofilia A → concentrado de FVIII (varios regímenes de dosificación); hemofilia B → concentrado de FIX 25-50 UI/kg 2 × semana

2) tratamiento profiláctico antes de realizar cualquier actividad física planeada que pueda causar sangrado y antes de los procedimientos quirúrgicos (extracción dental →tabla 1)

3) tratamiento de los sangrados: hemofilia A → concentrado de FVIII; hemofilia B → concentrado de FIX. Dosificación →tabla 1. Empezar el tratamiento cuanto antes y en caso de sangrado con riesgo vital (en cabeza, cuello, tórax o tracto digestivo) antes de realizar el diagnóstico completo.

La administración iv. de 1 UI del concentrado liofilizado del FVIII/kg aumenta la actividad del FVIII en el plasma en ~2 % de la normalidad. La administración iv. de 1 UI del concentrado liofilizado del FIX/kg aumenta la actividad del FIX en el plasma en ~1 % de la normalidad. En caso de una pobre respuesta clínica al tratamiento, hay que realizar una prueba dirigida a detectar la existencia de un inhibidor del FVIII o FIX. Los concentrados de FVIII o FIX recombinante de acción prolongada no están financiados en todos los países.

2. Desmopresina: fármaco de elección en hemofilia A leve (dosificación →Enfermedad de Von Willebrand). Después de 3-5 días de tratamiento continuo se agotan las reservas tisulares del FVIII → considerar la administración de concentrado de FVIII. La desmopresina no influye en la actividad del FIX en el plasma: no utilizar en hemofilia B.

3. Emicizumab: anticuerpo monoclonal que reemplaza al FVIIIa en su acción de cofactor. Tratamiento profiláctico en hemofilia A y hemofilia A complicada con un inhibidor del FVIII (→más adelante).

4. Medicamentos coadyuvantes: ácido tranexámico para la estabilización del coágulo en enfermos con sangrados, principalmente de cavidad oral, nariz y vaginales (dosificación →Enfermedad de Von Willebrand), agentes hemostáticos locales.

Tratamiento farmacológico de la hemofilia complicada por inhibidor del FVIII o FIX

1. Prevención y tratamiento de sangrados: si el título del inhibidor es <5 uds. de Bethesda/ml (uds. B/ml) → en el tratamiento y la profilaxis de sangrados a veces se puede utilizar un concentrado del FVIII o FIX a dosis más alta, observando la actividad de FVIII o FIX en el plasma. Cuando el título es ≥5 uds. B/ml, para el tratamiento de sangrados utilizar un agente de derivación del inhibidor:

1) complejo de factores de coagulación contra el inhibidor del FVIII, es decir, concentrado de factores del complejo de protrombina activado (CCPa; 50-100 uds./kg cada 8-12 h) o

2) FVIIa recombinante (rFVIIa; eptacog alfa: 90-120 µg/kg cada 2-3 h; en caso de hemartros se pueden administrar 270 µg/kg en dosis única).

En pacientes con hemofilia A complicada por un inhibidor del FVIII para la prevención de sangrados se recomienda el emicizumab. Si no está disponible, en enfermos con sangrados recurrentes o tras un episodio de sangrado potencialmente mortal considerar una prevención de sangrados a largo plazo con CCPa o rFVIIa. El concentrado de rFVIIa es el tratamiento de preferencia en hemofilia B, ya que no contiene el FIX, a diferencia del CCPa, cuya infusión puede provocar reacción alérgica.

2. Eliminación del inhibidor: con inyecciones regulares de concentrado del factor pertinente (FVIII: 100-200 UI/kg/d), se trata del fenómeno de inmunotolerancia. En algunos pacientes se produce la desaparición espontánea del inhibidor del FVIII.

ComplicacionesArriba

1. Artropatía: muchos adultos con hemofilia grave presentan artropatía avanzada, que es causa de discapacidad.

2. Infecciones virales relacionadas con el uso de componentes sanguíneos: la mayoría de los enfermos con hemofilia A o B grave sometidos a tratamiento sustitutivo antes de 1989 fue infectada por VHC y algunos también por VHB. Desde el final de los años 80 del siglo XX, gracias a la aplicación de procedimientos de inactivación de virus, el riesgo de transmisión de los virus de VHC, VHB y VIH a través de los concentrados de factores de la coagulación derivados de plasma es mínimo.

3. Pseudotumor: hematoma encapsulado que aparece en tejidos blandos y que no se reabsorbe de manera suficiente a consecuencia de un tratamiento de reemplazo inadecuado.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

En América Latina es problemática la falta de infraestructura integral para el paciente con hemofilia, por lo que es necesario formar clínicas que integren diferentes especialidades para resolver y/o prevenir complicaciones. La falta de recursos hace que el acceso a laboratorio sofisticado y tratamientos de última generación sean heterogéneos y limitados.

TABLAS