Cáncer de tiroides

Definición y clasificaciónArriba

El cáncer de tiroides es una neoplasia maligna que se origina a partir de:

1) Células foliculares de la tiroides

a) Tumores diferenciados (differentiated thyroid carcinoma, DTC; >85 % de los casos):

– cáncer papilar (en la mayoría)

– cáncer folicular

b) Carcinoma papilar pobremente diferenciado (poorly differentiated thyroid carcinoma, PDTC; 2-5 %)

c) Cáncer no diferenciado (anaplásico; 2-5 %)

2) De las células C (parafoliculares), productoras de calcitonina: cáncer medular (5 %).

Otro tipo de neoplasia maligna de escasa incidencia es el linfoma (el más frecuente es el tipo MALT).

Se debe prestar atención a la nueva categoría de neoplasia tiroidea folicular no invasiva con características nucleares papilares (noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features, NIFTP). Detectada en el posoperatorio corresponde a una neoplasia que no requiere tratamiento posterior al diagnóstico, pero debe controlarse con atención.

En la clasificación de los tumores tiroideos de la OMS (2017) los tumores de células de Hürthle, es decir carcinoma de células de Hürthle y adenoma de células de Hürthle, conforman un grupo independiente.

EpidemiologíaArriba

El cáncer de tiroides es la neoplasia maligna más frecuente de las glándulas exocrinas: en Polonia se observan ~2200 nuevos casos de este cáncer al año. La incidencia es de ~7,3 en mujeres y 1,7/100 000/año en hombres. Puede aparecer a cualquier edad, con más frecuencia entre 40 y 50 años.

La frecuencia de cáncer de tiroides aumenta en los países desarrollados y debido su buen pronóstico la población de los pacientes que requieren tratamiento y el posterior seguimiento es relativamente alta. En Polonia se trata probablemente de ~30 000 personas.

EtiopatogeniaArriba

1. Exposición a la radiación ionizante

Es el único factor de riesgo comprobado de cáncer de tiroides (cáncer papilar), sobre todo si la exposición se produjo en la infancia. En la práctica se refiere principalmente a los enfermos después de radioterapia (generalmente por linfoma de Hodgkin). Un aumento brusco en la incidencia de cáncer tiroideo en Bielorrusia, Ucrania y las partes adyacentes de Rusia fue la consecuencia de la avería en la central nuclear de Chernobyl, sobre todo en los niños que en el momento del accidente tenían <5 años. En aquella época, se llevó a cabo en Polonia una operación exitosa que consistía en administrar solución de Lugol que disminuyó de manera transitoria la captación de yodo por la tiroides, reduciendo asimismo la captación de radioisótopos de yodo, presentes sobre todo en la leche. Posteriormente no se observó aumento significativo de la incidencia entre los niños.

2. Presencia de yodo en el medio ambiente

La prevalencia de cáncer papilar sobre el folicular disminuye en las zonas con deficiencia de yodo.

3. Oncogenes

La mutación somática más frecuente en caso del cáncer papilar de tiroides es la mutación activadora del gen BRAF. Esta mutación nunca se presenta en cáncer folicular tiroideo, pero puede aparecer en algunos cánceres anaplásicos de tiroides. La presencia de esta mutación se asocia a un peor pronóstico y un riesgo un poco mayor de muerte por cáncer papilar. La segunda alteración más frecuente en el cáncer papilar tiroideo, que afecta más a menudo a los jóvenes, es el reordenamiento RET/PTC.

La vía de señalización MAPK desempeña un papel clave en el desarrollo y la progresión del cáncer tiroideo, y las mutaciones en los genes BRAF, RAS y RET son responsables de casi un 80 % de las mutaciones conocidas que se observan en el cáncer papilar de tiroides. La mutación BRAF aparece en un 60 % , HRAS y NRAS en ~10 % y RET en un 5 % de los casos de cáncer papilar tiroideo.  

El carcinoma de células de Hürthle es distinto: no se observan mutaciones BRAF, la mutación NRAS aparece en un 10 % de los casos, y en >20 % de los casos de forma avanzada o invasiva de este cáncer se presenta la mutación TERT.

La base molecular de cáncer folicular de tiroides es mucho menos conocida. En cáncer folicular, son más frecuentes las mutaciones RAS, de las cuales NRAS es el subtipo de mutación más común. Un 15-20 % de los cánceres foliculares tienen cambios en el gen TERT.

La mutación activadora del gen RAS puede ser el primer indicio de predisposición al desarrollo de adenoma folicular, sin embargo no hay evidencias inequívocas que demuestren que esta mutación es imprescindible para el desarrollo de cáncer folicular. El oncogén de fusión PAX8/PPARγ también puede asociarse al fenotipo maligno del tumor folicular de tiroides, aunque puede encontrarse en adenomas foliculares benignos.

Las mutaciones somáticas puntuales del gen RET se presentan en ~50 % de los casos de cáncer medular de tiroides.

4. Factores genéticos

Aproximadamente 1/4 de los casos de cáncer medular de tiroides son neoplasias hereditarias (este porcentaje es uno de los más altos entre todas las neoplasias), causadas por una mutación germinal activadora del gen RET (que se encuentra en el ADN de la línea germinal) →cap. IV.K.2.2

Cuadro clínicoArriba

El cuadro clínico de cáncer tiroideo no es característico: los nódulos en la fase de desarrollo no se diferencian de los benignos, por lo que para el diagnóstico precoz debe realizarse una PAAF, aunque este método no siempre permite distinguir las lesiones benignas de las malignas (→cap. IV.B.2.4.1).

En algunos casos la primera manifestación de la enfermedad es la aparición de adenopatías yugulares metastásicas. En ~5 % de los casos, las metástasis a distancia están presentes ya al detectar el cáncer tiroideo, siendo las primeras en sugerir el diagnóstico.

Un rápido crecimiento del nódulo, aumento de su consistencia, falta de movilidad respecto a su base o ronquera (síntoma de infiltración del nervio laríngeo recurrente) raras veces aparecen en los cánceres diferenciados y se presentan en fases avanzadas. El dolor y la disnea suelen ser los primeros síntomas solo del cáncer no diferenciado y son síntomas de alarma. En el cáncer medular el síntoma característico, aunque infrecuente, es la diarrea causada por una secreción excesiva de calcitonina y otras sustancias biológicamente activas. Un aumento de tamaño brusco del nódulo es uno de los signos más característicos de cáncer anaplásico (no diferenciado) de tiroides. En estos casos es necesaria una evaluación endocrinológica u oncológica inmediata, puesto que la demora puede impedir el tratamiento quirúrgico.

Historia naturalArriba

La historia natural depende del tipo histológico. El microcarcinoma papilar de tiroides se caracteriza por un muy buen pronóstico. El crecimiento de los cánceres diferenciados es lento, lo que puede conducir a una convicción falsa sobre el carácter benigno del tumor. Desgraciadamente, todavía en ~5 % de los pacientes el diagnóstico se establece tardíamente, en la fase de diseminación generalizada, cuando el pronóstico es considerablemente peor y solo un 50 % de los casos alcanza una supervivencia de 10 años. Es particularmente desfavorable la presencia de metástasis a distancia que no captan yodo. Un cáncer tiroideo papilar o folicular de manera inevitable, aunque a menudo muy lenta, conduce a la muerte, principalmente por la obstrucción de las vías respiratorias superiores o insuficiencia respiratoria debida a metástasis pulmonares. El desarrollo de cáncer no diferenciado (anaplásico) constituye una amenaza grave, ya que crece muy rápidamente, provoca una infiltración extensa de las estructuras adyacentes y puede llevar a la muerte en circunstancias dramáticas (fallecimiento por asfixia). En este tipo de cáncer la muerte se produce a los ≤6-12 meses desde la aparición de los primeros síntomas, por lo general independientemente del tratamiento emprendido. El desarrollo de los carcinomas medulares de tiroides es desfavorable, la enfermedad se disemina y por lo general los pacientes mueren en unos años.

DiagnósticoArriba

El examen histológico posoperatorio (→cap. IV.B.2.4.2) confirma definitivamente el diagnóstico inicial de cáncer de tiroides, establecido a partir de la PAAF. También se diagnostica cáncer después de una cirugía de tiroides realizada por otras indicaciones. No es posible diagnosticar el cáncer folicular de manera definitiva basándose en un examen citológico y el examen histológico posoperatorio es decisivo. En casos inoperables, se puede diagnosticar el cáncer de tiroides a partir de una biopsia. El diagnóstico del cáncer diferenciado se confirma también en la gammagrafía de cuerpo entero por la presencia de metástasis a distancia captadoras de yodo, y del cáncer medular: sobre la base de una elevada concentración sérica de calcitonina, que acompaña al crecimiento de un nódulo tiroideo.

Exploraciones complementarias

1. Ecografía

No hay signos ecográficos patognomónicos de malignidad en los nódulos tiroideos, si bien puede haber signos de alta sospecha (→cap. IV.B.2.3.2).

2. Gammagrafía con 131I

1) Tiroidea

La probabilidad de cáncer en caso de un nódulo no funcionante es la misma que en otros tipos de nódulo, mientras que en caso de nódulo autónomo solitario la probabilidad es menor (2 %).

2) De cuerpo entero.

Tiene gran importancia en la evaluación posoperatoria del estadio del cáncer diferenciado de tiroides. La identificación de focos de captación de yodo a nivel de los pulmones casi siempre equivale a diagnosticar metástasis pulmonares (la sensibilidad de la gammagrafía es tan alta que se detectan incluso micrometástasis, no identificables con la TC espiral de los pulmones). De la misma manera, el hallazgo de metástasis óseas captadoras de yodo en las imágenes puede preceder los cambios detectables a través de otros métodos radiológicos. Sin embargo, solo la mitad de las metástasis de este cáncer tiene la capacidad de captar yodo, y las demás se detectan en la TC, RMN o PET.

3. Pruebas de laboratorio

1) El aumento de la concentración sérica de Tg después de la tiroidectomía total por cáncer indica la presencia de sus células en el sistema. No tiene relevancia antes de la cirugía, pues la hipertiroglobulinemia a menudo acompaña a enfermedades tiroideas no neoplásicas (→cap. IV.B.2.2.2).

2) Los niveles séricos de calcitonina muy elevados (>100 pg/ml) en un paciente con un nódulo tiroideo prácticamente confirman el diagnóstico de carcinoma medular (→cap. IV.B.2.2.1.4), aunque requieren excluir carcinoma neuroendocrino secretor de calcitonina (p. ej. pulmonar).

4. Exámenes morfológicos

La diferenciación entre algunas lesiones benignas y cáncer tiroideo es una tarea muy difícil para un patólogo (sobre todo para distinguir entre adenoma folicular y carcinoma folicular). Un rasgo característico de los cánceres diferenciados de tiroides que los distingue de los demás carcinomas es la expresión de Tg en células, posible de evidenciar en la inmunohistoquímica. En caso de dudas (a la hora de evaluar la metástasis y buscar el foco primario), este examen a menudo es decisivo en el diagnóstico. La calcitonina es el marcador más importante de carcinoma medular.

5. Pruebas moleculares

Se están investigando las características genómicas y proteómicas de la enfermedad neoplásica, así como los marcadores pronósticos y predictivos que permitan planificar de manera individual una óptima terapia antineoplásica. En personas sin diagnóstico de enfermedad neoplásica, las pruebas moleculares sirven para evaluar los factores genéticos de riesgo que predisponen al desarrollo de algunas neoplasias (p. ej. carcinoma medular tiroideo).

TratamientoArriba

Las diferencias en el tratamiento de los cánceres diferenciados, cáncer medular y cáncer no diferenciado de tiroides se deben a la distinta biología de cada una de estas neoplasias, y se refieren principalmente al manejo posoperatorio (→siguientes capítulos).  Respecto al cáncer papilar o folicular de tiroides, en las recomendaciones polacas (2018) se ha aceptado la clasificación de la ATA (2015) del cáncer diferenciado de tiroides basada en el riesgo estimado de recurrencias (→tabla IV.B.8-1). Se actualiza la estadificación del cáncer en las siguientes etapas de diagnóstico y tratamiento, lo que permite acomodar hasta cierto punto la intensidad del tratamiento empleado al riesgo de recurrencia en cada enfermo.

La mayoría de los fármacos registrados para el tratamiento de cáncer de tiroides avanzado son inhibidores de la tirosina-cinasa de acción antiangiogénica: vandetanib, cabozantinib, sorafenib o lenvatinib. En este grupo también se encuentran los fármacos de acción orientada a las mutaciones específicas: dabrafenib y trametinib en cáncer anaplásico de tiroides con la mutación de BRAF y larotrectinib en cáncer de tiroides con el gen de fusión NTRK.

tablasArriba