Хронічний панкреатит

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору

Хронічний панкреатит (ХП) — це патологічний фіброзапальний синдром підшлункової залози в осіб із генетичними, зовнішніми та/або іншими факторами ризику, у яких розвивається хронічна аномальна відповідь на пошкодження паренхіми підшлункової залози. Типовими ознаками вираженого ХП є: атрофія паренхіми підшлункової залози, фіброз, нерівні контури панкреатичних проток, кальцифікація, больовий синдром, екзокринна та ендокринна дисфункція підшлункової залози і дисплазія. Патогенез остаточно не встановлений; ризик розвитку ХП залежить від зовнішніх, генетичних та метаболічних факторів. Жовчнокам’яна хвороба є причиною більш, ніж половини випадків ХП в Україні (Протокол лікування Україна, 2023). Причини (класифікація факторів ризику та етіологічних факторів на основі системи TIGAR-О версія 2; в одного пацієнта зазвичай відіграє роль одночасно кілька причин):

1) токсично-метаболічні (Т) — залежні від алкоголю (алкоголь впливає на ризик розвитку ХП та/або прогресування захворювання; 60–85 % випадків; вид алкоголю не має значення, ризик зростає в логарифмічній прогресії відповідно до кількості випитого алкоголю, причому сприйнятливість значно збільшується при щоденному вживанні ≥4 одиниць алкоголю [1 од. = 10 г етанолу, тобто ≈250 мл пива, 100 мл вина, 30 мл горілки] або коли пацієнт «напивається» [визначається, як вживання алкоголю протягом 2 год ≥5 од. для чоловіків і ≥4 од. для жінок]), тютюнокуріння (прискорює прогресування ХП, незалежно від етіології, збільшує ризик раку підшлункової залози), гіперкальціємія (коли концентрація загального кальцію >12 мг/дл [3 ммоль/л], напр., як результат гіперпаратиреозу, сімейної гіпокальціуричної гіперкальціємії, MEN1 або MEN2A), концентрація тригліцеридів натще >300 мг/дл (3,4 ммоль/л) або визначена у довільну пору дня >500 мг/дл (5,6 ммоль/л), ЛЗ (>100 препаратів можуть сприяти розвитку гострого панкреатиту [ГП] та/або рецидивуючого панкреатиту, включаючи азатіоприн, метилпреднізолон, фенофібрат, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, статини, естрогени, вальпроєву кислоту), токсини (інші, ніж алкоголь та нікотин; речовини, які викликають окислювальний стрес [пов’язаний із радіо- або хіміотерапією] або пошкоджують клітини підшлункової залози [напр., на 5-й стадії хронічної хвороби нирок]), метаболічні (інші, ніж гіпертригліцеридемія — пов’язані з цукровим діабетом, дієтою [споживання >57 г червоного м’яса на день збільшує, а вегетаріанська/веганська дієта знижує ризик] або ожиріння, особливо вісцеральне);

2) ідіопатичне ураження (І);

3) генетичні причини (G) — мутація генів (напр., PRSS1 [спадковий панкреатит], CFTR [муковісцидоз]);

4) аутоімунні (А) →розд. 5.2.1;

5) рецидивуючий (recurrent — R) і тяжкий ГП — перенесений ГП, рецидивуючий ГП;

6) обструктивні (obstructive — О) — розділена підшлункова залоза (pancreas divisum; разом з іншими факторами може сприяти розвитку ХП), стеноз печінково-підшлункового сосочка (Фатера), літіаз головної протоки підшлункової залози дисеміновані кальцинати в паренхімі підшлункової залози, стеноз основної протоки ПШЗ або пухлина, що викликає її непрохідність.

Відповідно до клінічних ознак, морфологічної характеристики і відповіді на лікування розрізняють 4 типи ХП: кальцифікуючий, обструктивний, аутоімунний і парадуоденальний (ділянки борозни — groove панкреатит).

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГвгору

В залежності від етіології ХП має різний клінічний перебіг і віддалені ускладнення. На початковій стадії захворювання зазвичай спостерігаються рецидивуючі епізоди ГП; з часом (роки, десятиліття) з’являються симптоми екзо- та ендокринної недостатності ПШЗ.

1. Біль: постійний або періодичний, різної інтенсивності, у більшості хворих локалізований в епігастрії, може іррадіювати у спину, виникає або посилюється через 15–30 хв після прийому їжі. Іноді спостерігається безболісний перебіг (частіше при аутоімунному панкреатиті).

У зв’язку з посиленням болю після прийому їжі, хворі часто обмежують її споживання, що разом із супутньою мальдигестією (і вторинно — мальабсорбцією) та втратою апетиту є причиною гіпотрофії (у занедбаних випадках — кахексії).

2. Симптоми екзокринної недостатності ПШЗ: при зниженій екскреції ензимів та гідрокарбонатів — здуття і симптоми диспепсії, коли екскреція ліпази <10 % від норми — стеаторея, особливо після прийому їжі з високим вмістом ліпідів (при помірній кількості жирів в дієті — жирові випорожнення 2–3 × на день); симптоми дефіциту жиророзчинних вітамінів (в основному вітаміну Д — остеопороз/остеопенія у ≈30 % пацієнтів).

3. Симптоми ендокринної недостатності ПШЗ: порушена толерантність до глюкози або цукровий діабет при занедбаному ХП; при цукровому діабеті схильність до гіпоглікемії у зв’язку з інсулінотерапією та недостатністю глюкагону, униканням їжі через біль, порушенням всмоктування, алкогольною залежністю.

4. Об’єктивні симптоми: пальпаторна болючість у епігастрії (у період загострення); у черевній порожнині може пальпуватись пухлина (напр., псевдокіста); жовтяниця (як правило, незначна, періодично — рецидивуюча, спостерігається у випадку набряку голівки підшлункової залози або звуження дистального відрізку загальної жовчної протоки через компресію збільшеною чи фібротичною голівкою підшлункової залози або псевдокістами).

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження: активність амілази і ліпази у сироватці може бути незначно підвищена, але, зазвичай, знаходиться в межах норми (визначення цих ферментів не має суттєвого значення для діагностики ХП). Підвищення концентрації білірубіну та активності лужної фосфатази в сироватці крові спостерігається при звуженні загальної жовчної протоки внаслідок набряку або фіброзних уражень головки підшлункової залози. У хворих з дебютом захворювання у віці <20-ти р. і при ідіопатичному ХП (незалежно від віку, в якому виникло захворювання) визначте концентрацію іонів хлору в поті (діагностика муковісцидозу). Показники нутритивного статусу — преальбумін, ретинол-зв'язуючий білок, 25-ОН холекальциферол (вітамін D) і мінерали/мікроелементи (включаючи сироваткове залізо, цинк і магній). Критеріями для встановлення діагнозу цукрового діабету є рівень глюкози крові натще ≥126 мг/дл і/або HbA1c ≥ 6,5 %  (хоча б 1 раз на рік при вихідних нормальних показниках, а при вихідному підвищені частіше — за необхідності, але хоча б 1 раз на 3 міс.). Для окреслення ризику остеопорозу визначте рівень віт. D в сироватці крові. З метою виключення  автоімунний панкреатит — визначити рівень IgG4 крові. У разі підозри на гіпертригліцеридемічний панкреатит призначити аналіз крові із визначенням ліпідограмми (Протокол лікування Україна, 2023).

2. Генетичні дослідження: розгляньте тестування генів PRSS1, SPINK1, CFTR, CTRC, CPA1 та CEL у хворих із раннім дебютом ХП або ускладненим сімейним анамнезом (результат може змінити терапевтичну тактику, мати прогностичне значення та впливати на репродуктивні плани).

3. Візуалізаційні дослідження: наявність кальцинозу у ПШЗ або панкреатичних протоках при відповідній клінічний картині є патогномонічною для ХП. УЗД черевної порожнини — низька чутливість і специфічність; може бути придатним для діагностики ХП лише на занедбаних стадіях захворювання; придатне для оцінки ускладнень ХП. УЗД з контрастним підсиленням може збільшити діагностичну точність при ХП зі змінами кістозного і солідного характеру. При підозрі на ХП без змін при УЗД проведіть ЕУС, МРТ або КТ. ЕУС — найвища чутливість при діагностиці ХП, особливо на ранніх стадіях, проводиться, коли результати інших візуалізаційних досліджень не дозволяють поставити діагноз, є корисною для діагностування ускладнень. ТАПБ/біопсія з застосуванням ріжучої голки під контролем ЕУС є найбільш вірогідним методом для діагностики злоякісних змін. МРТ або магнітнорезонансна холангіопанкреатографія (МРХПГ), найкраще після в/в введення секретину (с-МРХПГ) — якщо будуть виявлені зміни, типові для ХП, то цього достатньо для встановлення діагнозу; відсутність змін не виключає легкої форми захворювання. КТ — найкращий метод виявлення кальцинатів в підшлунковій залозі (оцінка КТ без контрастування). ЕРХПГ — може бути використана для лікування деяких ускладнень захворювання (сьогодні радше не використовується для діагностики, зокрема у зв’язку з можливістю побічних ефектів).

Ознаки ХП за результатами візуалізаційних методів дослідження:

1)  морфологічні зміни, що вказують на ХП — нерівні контури головної протоки підшлункової залози і її бічних відгалужень, при запущеному захворюванні з наявністю розширень і звужень панкреатичних проток; кальциноз підшлункової залози; конкременти в протоках підшлункової залози;

2) концентрація еластази-1 у калі — при ХП результат <100 мкг/г калу підтверджує діагноз екзокринної недостатності підшлункової залози (значення 100–200 мкг/г неінформативні); високий рівень (>500 мкг/г) заперечує екзокринну недостатність (оральне поповнення панкреатичних ферментів не впливає на результат дослідження).

4. Функціональні методи досліджень: показані у разі значної клінічної підозри, якщо на основі візуалізаційних методів дослідження не вдалося поставити діагноз ХП; виконайте у хворого з щойно діагностованим ХП, а потім повторюйте дослідження щороку, щоб діагностувати мальдигестію ще до маніфестації клінічної симптоматики.

1) секретин-холецистокініновий тест — найбільш чутливий, але відносно інвазивний і в клінічній практиці його рідко виконують; при ХП екскреція гідрокарбонатів <20 ммоль/год;

2) концентрація еластази-1 у калі — при ХП результат <200 мкг/г калу; високий рівень (>500 мкг/г) заперечує екзокринну недостатність; при спостереженні контроль проводити при вихідних нормальних показниках 1 × на 3 роки, а при вихідному зниженні — 1 × на рік (Протокол лікування Україна, 2023);

3) кількісна оцінка добової екскреції жирів з калом — екскреція >7 г жиру (при дієті, що містить 100 г жиру на добу) або >7 % споживаного жиру за добу, визначена у порції калу, зібраній впродовж 72 год, підтверджує порушення всмоктування жирів; використовується для підтвердження діагнозу стеатореї або оцінки ефективності замісної терапії панкреатичними ферментами.

Діагностичні критерії

Діагностування ХП: анамнез (включаючи, зазвичай, надмірне вживання алкоголю, інші фактори ризику, біль у животі), характерні ураження за результатами візуалізаційних методів дослідження підшлункової залози (напр., кальцинація і конкременти →вище) або симптоми екзо- і ендокринної недостатності підшлункової залози (хронічна стеаторея, цукровий діабет). Діагностика на початковій стадії буває складною, оскільки візуалізаційні діагностичні методи (за винятком ЕУС) зазвичай не виявляють порушень; тоді корисним може бути, напр., секретин-холецистокініновий тест. Інколи діагностувати хворобу можна тільки після тривалішого спостереження. У зв’язку з тим, що при трансабдомінальному УЗД можна виявити лише зміни, що відповідають важкій формі ХП, рекомендується, щоб при клінічній підозрі на захворювання у першу чергу провести КТ або МРТ, а при неясній картині — ЕУС. Якщо ці дослідження не підтверджують діагноз, а клінічна підозра на ХП сильна, пропонується виконання с-МРХПГ.

Диференційна діагностика

Інші причини болю у животі →розд. 1.7 та інших симптомів.

ЛІКУВАННЯвгору

Загальні принципи

1. Етіологічне лікування: можливе тільки при аутоімунному ХП →розд. 5.2.1.

2. Симптоматичне лікування: ліквідація болю, компенсація дефіцитів ферментів ПЗ, вирівнювання порушень метаболізму вуглеводів, профілактика гіпотрофії, лікування ускладнень.

3. Лікування загострень: часто необхідно діяти, як при ГП.

Довготривале лікування

1. Загальні вказівки:

1) заборона вживання алкоголю;

2) припинення тютюнопаління;

3) дієта — хворі з задовільним трофологічним статусом повинні дотримуватись принципів раціонального харчування. Дієта у хворих з гіпотрофією повинна бути висококалорійною. Рекомендовано харчуватись 5–6 × на день малими порціями під контролем дієтолога. Не потрібно обмежувати споживання жирів, натомість підібрати таку дозу панкреатичних ферментів, щоб не виникала стеаторея. Якщо, незважаючи на відповідну замісну терапію, зберігається тяжка стеаторея → порекомендуйте хворому зменшити вживання жирів. Хворі, які отримують замісну ферментну терапію, повинні уникати продуктів з високим вмістом клітковини, який може гальмувати активність екзогенних ферментів підшлункової залози. У більшості хворих з ХП немає потреби вживати пероральні харчові добавки.

У випадку дефіциту вітаміну D призначте його додатковий прийом та, якщо спостерігаються остеопенія/остеопороз, то адекватно їх лікуйте →розд. 16.16.

2. Лікування болю: поступово застосовуйте методи — загальні вказівки (→вище) → анальгетики (відповідно до анальгетичних сходинок ВООЗ →рис. 22.1-1) → інвазивні методи (→нижче). У випадку зміни характеру болю і появи постійних скарг → слід виключити ускладнення ХП, а також інші причини болю у животі. Ненаркотичні анальгетики (парацетамол, уникайте застосування НПЗП з огляду на їх негативний вплив на ШКТ) і опіоїдні анальгетики (перевагу надають трамадолу, зважаючи на ризик розвитку залежності застосовувати з обережністю, особливо у пацієнтів із алкогольною залежністю; можна використовувати, коли інші методи лікування виявились неефективними); корисним може виявитися застосування коанальгетиків →розд. 22.1 (при ХП ефективними є прегабалін і антидепресанти, особливо інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну). Хворим із сильним болем призначте опіоїд у комбінації з коанальгетиком.

3. Лікування екзокринної недостатності підшлункової залози:

1) замісна терапія панкреатичними ферментами — показана при клінічних симптомах синдрому мальабсорбції (прогресуюча втрата маси тіла, стеаторея, здуття) чи антропометричних і/або біохімічних ознаках гіпотрофії (низький рівень в сироватці крові жиророзчинних вітамінів, преальбуміну, ретинолзв’язуючого протеїну і магнію), особливо із супутнім патологічним результатом функціональних досліджень підшлункової залози. Найбільше значення має застосування ліпази — за наявності симптомів недостатності зовнішньосекреторної функції ПЗ призначаються поліферментні препарати по 40000–50000 ОД ліпази на основний прийом їжі та 20000–25000 ОД ліпази на неосновний прийом їжі (Протокол лікування Україна, 2023). Рекомендується вживати препарати у формі мікросфер або мінімікросфер діаметром <2 мм, вкритих стійкою до дії шлункового соку оболонкою, вивільнення ензимів відбувається у дванадцятипалій кишці. Причиною відсутності очікуваного клінічного покращення може бути: занадто низька доза ферментів (необхідно її збільшити, навіть втричі), невиконання хворим призначень лікаря і мальабсорбція, спричинена іншими (ніж панкреатичні) причинами. Ефективність лікування панкреатичними ферментами можна збільшити, застосовуючи ЛЗ, що гальмують секрецію соляної кислоти у шлунку — інгібітори протонної помпи, або Н2-блокатори (ЛЗ та дозування →розд. 4.7). Клінічним показником ефективності ферментної замісної терапії є зникнення симптомів, пов’язаних з порушенням травлення та (вторинно) всмоктування: нормалізація маси тіла, припинення стеатореї та здуття живота, підвищення концентрації жиророзчинних вітамінів і мікроелементів у сироватці крові, підвищення мінеральної щільності кісткової тканини.

2) поповнення дефіциту жиророзчинних вітамінів (особливо, А і D) при стеатореї.

4. Лікування ендокринної недостатності підшлункової залози: включає здоровий спосіб життя, обмежене вживання продуктів з високим глікемічним індексом, фізичну активність, відмову від алкоголю і тютюнопаління, що може покращити контроль глікемії і зменшити ризик розвитку гіпоглікемії. Велике значення має пероральна замісна терапія панкреатичними ферментами. При незначній гіперглікемії і супутній інсулінорезистентності або підозрі на її наявність, ЛЗ вибору є метформін (→розд. 13.1) за відсутності протипоказань до його застосування. У випадку його неефективності та у хворих із тяжкою гіпотрофією призначте інсулінотерапію відповідно до рекомендацій лікування цукрового діабету 1 типу (→розд. 13.1) — застосовуйте з обережністю з огляду на низьку потребу в інсуліні та схильність до гіпоглікемії.

Інвазивне лікування

1. Ендоскопічне лікування: в окремих хворих евакуація конкрементів з панкреатичної протоки, стентування панкреатичної протоки, сфінктеротомія великого (і можливо малого) сосочка дванадцятипалої кишки, лікування звужень спільної жовчної протоки, лікування псевдокіст. Блокада вісцерального сплетення під контролем ЕУС (послаблює біль на 3–6 міс., дозволяє лише зменшити дозу анальгетиків; розглянути у хворих, для яких інші методи лікування болю неефективні) або двостороннє перетинання вісцеральних нервів під час торакоскопії дають задовільні результати у деяких пацієнтів, але спостерігається тенденція до рецидиву болю через короткий проміжок часу, що обмежує використання цих методів.

2. Хірургічне лікування: резекція, декомпресія або поєднані техніки операцій. Відповідно до AGA, його слід розглядати як терапію першої лінії у пацієнтів із болем при ДЦП та обструкцією протоки підшлункової залози (ендоскопічне лікування виправдане за наявності протипоказань до операції або у хворих, які віддають перевагу менш інвазивним методам лікування). При важкому ХП віддалена ефективність хірургічних втручань є кращою, ніж ендоскопічних. В окремих пацієнтів із рефрактерним болем можна розглянути доцільність тотальної резекції підшлункової залози з аутотрансплантацією острівців підшлункової залози.

УСКЛАДНЕННЯвгору

Ускладнення ХП розвиваються через різний проміжок часу від початку захворювання і у більшості випадків вимагають ендоскопічного або хірургічного лікування.

1. Псевдокісти підшлункової залози →розд. 5.3; у 20–40 % хворих.

2. Звуження або непрохідність загальної жовчної протоки: у 5–10 % хворих; виникають біль після прийому їжі та холестатичне пошкодження печінки (підвищена активність печінкових ферментів, з гіпербілірубінемією за рахунок кон’югованого білірубіну); у випадку звуження дванадцятипалої кишки відчуття швидкого насичення.

3. Асцит панкреатичного походження: внаслідок розриву протоки підшлункової залози з утворенням нориці до черевної порожнини (або також плевральної порожнини) або розриву псевдокісти до черевної порожнини. У асцитичній рідині характерна висока активність амілази (>1000 ОД/л).

4. Тромбоз селезінкової вени: у 2–4 % хворих; вторинно виникають ізольована портальна гіпертензія і варикозно розширені вени шлунку, з можливістю виникнення кровотечі з верхнього відділу ШКТ.

5. Псевдоаневризми судин, розміщених поряд з підшлунковою залозою (напр., селезінкової артерії, гастродуоденальної, панкреатодуоденальної): рідко методом вибору при їх лікуванні стає емболізація, а у випадку її неефективності і кровотечі — хірургічне лікування.

6. Рак підшлункової залози →розд. 5.4; у 4 % хворих на ХП, при спадковому ХП навіть у 44 % хворих у віці <70-ти р. (хворим зі спадковим ХП показана онкологічна диспансеризація).