Mieloma múltiple (MM)

Referencias bibliográficas básicas

definición y etiopatogeniaArriba

Enfermedad neoplásica de curso gradual, que se caracteriza por la proliferación descontrolada y el acúmulo de plasmocitos monoclonales que producen una inmunoglobulina monoclonal o cadenas ligeras monoclonales de inmunoglobulinas (la denominada proteína M). La etiología de la enfermedad es desconocida. La edad promedio de aparición de la enfermedad es de 70 años.

cuadro clínico e historia naturalArriba

1. Las manifestaciones clínicas son el resultado de la expansión de los plasmocitos neoplásicos y de las proteínas monoclonales (anormales) y citoquinas secretadas por estos.

1) Signos y síntomas generales: debilidad y pérdida de peso.

2) Dolor óseo (es el síntoma más frecuente): localizado a nivel lumbar, pelvis, o de las costillas, raramente en el cráneo o en los huesos largos. Está causado por lesiones osteolíticas y fracturas óseas patológicas (p. ej. fracturas vertebrales por compresión).

3) Manifestaciones neurológicas: se producen a consecuencia de la compresión o lesión de la médula espinal, de las raíces de los nervios espinales o de los nervios craneales por fracturas patológicas (p. ej. de vértebras) o directamente por el tumor. Con mayor frecuencia radiculopatías, a veces paresias, parálisis de extremidades, incontinencia urinaria o fecal. La polineuropatía periférica sensorial o sensitivomotora, simétrica y distal, es rara en el momento de diagnóstico, más frecuente en enfermos con coexistencia de amiloidosis de cadenas ligeras de inmunoglobulinas y con el síndrome POEMS, así como en pacientes tratados con fármacos neurotóxicos (talidomida, bortezomib).

4) Signos y síntomas de anemia (~70 %) →cap. 15.1.

5) Signos y síntomas de hipercalcemia y sus consecuenciascap. 19.1.6.2.

6) Infecciones recurrentes bacterianas del sistema respiratorio y de las vías urinarias, e infecciones virales (gripe, herpes zóster).

7) Insuficiencia renal: se describe en ~30 % de los pacientes en el momento de diagnóstico de MM. Con mayor frecuencia cursa con la denominada nefropatía por cilindros (nefritis tubulointersticial causada por cilindros intratubulares formados por cadenas ligeras en la orina).

8) Manifestaciones del síndrome de hiperviscosidad (en <10 % de los enfermos): más frecuentemente diátesis hemorrágica (epistaxis, sangrado de encías, púrpura), empeoramiento de la agudeza visual, síntomas de compromiso del SNC (cefalea, sordera súbita, vértigo, ataxia, nistagmo, alteraciones de la conciencia), agudización de la insuficiencia cardíaca.

9) Más raramente: plasmocitomas extramedulares, signos y síntomas de amiloidosis AL concomitante, hepatomegalia, adenopatías periféricas, esplenomegalia, síndrome de Fanconi.

2. Historia natural: en ~10-15 % de los enfermos el curso es benigno (mieloma asintomático). En la mayoría de los casos la enfermedad progresa o recidiva después de diversas líneas de tratamiento.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: en la mayoría de los enfermos se describe anemia normocítica, normocrómica, con menos frecuencia macrocitosis, en un 50 % de los enfermos eritrocitos en pila de monedas, y más raramente leucopenia y trombocitopenia.

2. Aspirado y biopsia de médula ósea: se observa un aumento del porcentaje de plasmocitos monoclonales.

3. Estudio citogenético para determinar el grupo de riesgo.

4. Otras pruebas de laboratorio: VHS elevada (a menudo de tres cifras), hiperproteinemia, hipergammaglobulinemia monoclonal, disminución de la concentración de inmunoglobulinas normales, presencia de la proteína M en la electroforesis e inmunofijación en suero y orina (en el mieloma de cadenas ligeras [~20 %] en general se observa una panhipogammaglobulinemia en vez de la imagen típica en la electroforesis de proteínas séricas), aumento de la concentración de cadenas ligeras libres (κ o λ) en sangre y/u orina (en orina se conoce como proteinuria de Bence Jones), con una relación incorrecta de concentraciones κ/λ, hipercalcemia, aumento de la concentración de ácido úrico, creatinina, β2-microglobulina, proteína C-reactiva en suero, y de LDH en suero, raramente crioglobulinemia.

5. Pruebas de imagen óseas (radiografía, TC y/o RMN o PET-TC): se observan focos osteolíticos (principalmente en huesos planos y largos), osteopenia y osteoporosis, fracturas patológicas. Las radiografías deberían incluir el cráneo, los húmeros, los fémures, la pelvis, la columna vertebral y las zonas dolorosas. La TC, la RMN y la PET-TC son más sensibles que la radiografía. La TC de baja radiación de cuerpo completo es una alternativa a la radiografía convencional. La RMN (eventualmente la TC) es el método de elección en caso de sospecha de fracturas compresivas o de compresión de la médula espinal, o cuando la radiografía simple no muestra cambios patológicos en áreas sintomáticas.

Criterios diagnósticos

1. MM: plasmocitos clonales en médula >10 % o plasmocitoma óseo o extramedular confirmado por biopsia junto con ≥1 de los siguientes criterios.

1) criterios de afectación orgánica relacionados con el mieloma (CRAB):

a) hipercalcemia (>0,25 mmol/l por encima del LSN o >2,75 mmol/l)

b) insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <40 ml/min o creatininemia >177 µmol/l [2 mg/dl])

c) anemia (Hb 2 g/dl por debajo del límite inferior de la normalidad o <10 g/dl)

d) lesiones óseas (>1 foco osteolítico en radiografía, TC o PET-TC)

2) ≥1 biomarcador neoplásico (SLiM):

a) plasmocitos clonales en médula >60 %

b) relación de cadenas ligeras libres en plasma (κ/λ o λ/κ) >100 con una concentración de cadenas monoclonales >100 mg/l

c) >1 lesión focal de tamaño ≥5 mm en la RMN.

2. Mieloma asintomático (latente): proteína M en el suero ≥30 g/l o en orina >500 mg/24 h y/o plasmocitos clonales en médula 10-60 %, sin que se cumplan los criterios CRAB y SLiM, sin amiloidosis AL.

3. Plasmocitoma solitario: tumor único en hueso o extraóseo (en la mayoría de los casos en las vías respiratorias superiores). Se caracteriza por una imagen normal de la médula ósea en el aspirado y en la biopsia de médula ósea, además del foco primario, resultado normal del examen de huesos (incluso en la RMN o en la TC de la columna vertebral y de la pelvis), sin CRAB.

4. Leucemia de células plasmáticas: recuento de plasmocitos neoplásicos en la sangre >2000/µl o >20 % de los leucocitos circulantes. Forma agresiva con mal pronóstico y corto tiempo de supervivencia.

5. Mieloma osteoesclerótico (síndrome POEMS): muy raro; polineuropatía, hepatomegalia, esplenomegalia o adenopatías, endocrinopatía (con mayor frecuencia hipogonadismo), presencia de proteína M y alteraciones cutáneas. 

Diagnóstico diferencial

1. Otras gammapatías monoclonales (enfermedades que se caracterizan por expansión de un solo clon de plasmocitos que producen proteína monoclonal M).

1) Gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI; proteína M en suero <30 g/l o en orina <500 mg/24 h, plasmocitos en médula <10 %; no precisa de tratamiento, si bien, tras varios años de evolución asintomática, puede transformarse en MM u otra gammapatía monoclonal), enfermedades por depósito de inmunoglobulinas monoclonales (amiloidosis AL y enfermedades por depósito de cadenas ligeras y pesadas), linfoma linfoplasmacítico / macroglobulinemia de Waldenström (proteína monoclonal IgM), enfermedades de cadenas pesadas.

2) Asociada a otras enfermedades (neoplasias, enfermedades del tejido conectivo [AR, LES, PM], enfermedades del sistema nervioso [esclerosis múltiple, miastenia, enfermedad de Gaucher], tras el trasplante de órganos sólidos o de células hematopoyéticas, infecciones bacterianas [p. ej. endocarditis bacteriana] y virus [CMV, VHC, VHB]).

2. Plasmocitosis reactiva policlonal (reacción plasmocitaria): en el curso de infecciones, p. ej. rubéola, mononucleosis infecciosa, infecciones crónicas, enfermedades hepáticas (el porcentaje de plasmocitos en la médula ósea generalmente es <10 %, no hay proteína M).

3. Hipergammaglobulinemia policlonal.

4. Neoplasias que producen metástasis óseas (p. ej. cáncer de riñón, cáncer de mama, carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de próstata

TratamientoArriba

Tratamiento antineoplásico

1. Pacientes con mieloma asintomático (latente): solo observación.

2. Pacientes <70 años o ≥70 años sin enfermedades concomitantes: el tratamiento se inicia con 4-6 ciclos de un esquema con tres fármacos que contenga bortezomib (VTD [bortezomib + talidomida + dexametasona], VCD [bortezomib + ciclofosfamida + dexametasona], PAD [bortezomib + doxorrubicina + dexametasona]), eventualmente CTD (ciclofosfamida + talidomida + dexametasona) o con un esquema con lenalidomida y, tras la movilización de células hematopoyéticas (G-­CSF con o sin ciclofosfamida) se realiza quimioterapia con dosis altas (melfalán a dosis de mieloablación), consolidada con trasplante de células hematopoyéticas de sangre periférica autólogas (auto-PBSCT). A continuación debe evaluarse la posibilidad de administrar aún 2-3 ciclos del protocolo administrado antes del auto-PBSCT, o realizar un nuevo auto-PBSCT 3-4 meses después del primero.

3. Enfermos no admitidos para auto-PBSCT: quimioterapia, típicamente VMP (bortezomib + melfalán + prednisona), MPT (melfalán + prednisona + talidomida) o VCD, VD (bortezomib + dexametasona) o esquemas basados en lenalidomida.

4. Enfermos en los cuales se obtiene por lo menos una respuesta parcial, pero sin respuesta completa después del tratamiento de inducción y el auto-PBSCT: considerar un tratamiento de mantenimiento de la remisión (lenalidomida, talidomida, bortezomib).

5. Resistencia o recidiva: esquemas de 2 o 3 fármacos, compuestos por fármacos como talidomida, lenalidomida, bortezomib, generalmente con un glucocorticoide y, eventualmente, añadiendo fármacos citostáticos tradicionales (doxorrubicina, melfalán, bendamustina). La elección de la terapia depende del tratamiento anterior, la duración de la respuesta, la edad, estado general del paciente, las enfermedades concomitantes, la disponibilidad de los fármacos y la dinámica de la enfermedad. Fármacos nuevos: pomalidomida, carfilzomib, daratumumab, elotuzumab, panobinostat e ixazomib. En pacientes seleccionados: auto- o alo-PBSCT.

6. Plasmocitoma solitario: cirugía o radiación. Seguimiento por riesgo de una eventual progresión hacia MM.

Tratamiento de soporte

1. Tratamiento de la enfermedad renal:

1) plasmaféresis o hemodiálisis high cut-off con el fin de disminuir la concentración de cadenas ligeras libres

2) hidratación adecuada del enfermo (≥3 l/d [≥2 l/m2/d]) al iniciar el tratamiento

3) inicio inmediato del tratamiento antineoplásico con inclusión en el primer ciclo de bortezomib y dexametasona a dosis altas (40 mg/d durante 4 días)

4) evitar fármacos nefrotóxicos (p. ej. AINE, aminoglucósidos, furosemida) y contrastes radiológicos

5) tratamiento de la hiperuricemia →cap. 16.14

6) adecuación de la dosis de algunos fármacos (lenalidomida, melfalán, ácido zoledrónico, heparina) al aclaramiento de creatinina

7) tratamiento de la AKIcap. 14.1 y de la ERC →cap. 14.2.

2. Inhibición de la osteólisis: bisfosfonatos durante ≥2 años en caso de enfermedad activa (de nuevo en caso de progresión de la enfermedad o remisión). Su uso está contraindicado en enfermos con TFG <30 ml/min, salvo los enfermos dializados de manera permanente, sin posibilidad de normalización de la función renal. Hay que realizar desfocalización de la cavidad oral antes del tratamiento

1) ácido zoledrónico iv. 3-4 mg en 100 ml de NaCl al 0,9 % en infusión de 15-30 min, cada 3-4 semanas

2) pamidronato iv. a dosis de 90 mg en 500 ml de NaCl al 0,9 % en infusión de 2-4 h cada 3-4 semanas

3) clodronato VO a dosis de 1600-2400 mg/d (800 mg 2-3 × d), a largo plazo.

De elección el ácido zoledrónico. Al mismo tiempo debe suplementarse VO el calcio y la vitamina D, hay que monitorizar la función renal y la concentración sérica de calcio, y deben evitarse intervenciones dentales mayores.

3. Tratamiento de hipercalcemia y crisis hipercalcémicacap. 19.1.6.2.

4. Tratamiento del síndrome de hiperviscosidad: plasmaféresis con sustitución de albúmina o de plasma.

5. Tratamiento de la anemiacap. 15.1.3 y/o cap. 14.2.

6. Tratamiento del dolor óseocap. 23.1, Tratamiento.

7. Prevención de infecciones:

1) vacunas contra gripe, neumococo y H. influenzae

2) aciclovir o valaciclovir en pacientes tratados con bortezomib, carfilzomib, ixazomib o daratumumab o sometidos al TPH

3) en enfermos con infecciones graves recurrentes debe considerarse la administración de IGIV o IGSC

4) considerar la administración de cotrimoxazol a dosis de 960 mg 1 × d durante 3 d/semana o ciprofloxacino 500 mg 1 × d, o levofloxacino a dosis de 500 mg 1 × d durante los primeros 2-4 meses del tratamiento

5) G-CSF en casos seleccionados.

8. Prevención antitrombótica: en enfermos tratados con esquemas basados en un fármaco inmunomodulador (talidomida, lenalidomida) debe administrarse AAS a dosis de 75-100 mg/d, HBPM (a dosis profiláctica →cap. 2.33.3, tabla 33-13), o warfarina (en enfermos con >1 factor adicional de riesgo de ETV).

9. Tratamiento de la polineuropatía secundaria a medicamentos: adecuación de la dosis, del modo de administración o discontinuación del fármaco neurotóxico (talidomida, bortezomib). Tratamiento del dolor neuropático →cap. 23.1.

PronósticoArriba

El tratamiento permite obtener la remisión y prolongar la supervivencia. Los resultados del tratamiento tras cada recidiva son peores. La causa de muerte más frecuente son las infecciones. El porcentaje de supervivencia a los 5 años dependerá del grupo de riesgo, pero oscila entre 40-80%.

tablasArriba

Tabla 33-13. Dosis profilácticas de HBPM en enfermos no operados y en embarazadas

HBPMa

Dosis profilácticas

Enfermos no operados

Embarazadasb

Dalteparina

5000 UI cada 24 h

5000 UI VSc cada 24 h

Enoxaparina

40 mg cada 24 h

40 mg VSc cada 24 hc

Nadroparina

2850 UI cada 24 h

3800 UI VSc cada 24 h

a Preparados cap. 2.33.1, tabla 33-2.

b Puede ser necesaria una modificación de la dosis en el 3.er trimestre (sobre la base de la valoración de la actividad anti-Xa, actividad objetivo 0,2-0,5 UI/ml 3-4 h después de la inyección VSc).

c Puede ser necesaria una modificación de la dosis en caso de peso corporal extremadamente bajo o alto.

HBPM — heparina de bajo peso molecular