Leucemias mieloides agudas (LMA)

Referencias bibliográficas básicas

DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Neoplasias originadas por la proliferación clonal de la célula madre hematopoyética transformada con cambios genéticos y epigenéticos. Las células de este clon infiltran la médula ósea, sangre periférica, y en ocasiones órganos, comprometiendo su función.

Factores de riesgo: exposición a radiaciones ionizantes y benceno, antecedente de quimioterapia (agentes alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa), algunas enfermedades congénitas (p. ej. síndrome de Down), otras enfermedades hematológicas (p. ej. síndromes mielodisplásicos o neoplasias mieloproliferativas), presencia de mutaciones predisponentes. En pacientes adultos representan ~80 % de las leucemias agudas. La edad promedio al diagnóstico es de ~65 años.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

1. Síntomas generales: fiebre, astenia.

2. Síntomas relacionados con anemia cap. 15.1

3. Signos y síntomas relacionados con la inmunodeficiencia: lesiones en la cavidad bucal (úlceras dolorosas, reactivación herpética, amigdalitis severa, lesiones periodontales), aumento de la susceptibilidad a las infecciones, incluyendo las micóticas.

4. Signos de trombocitopenia: principalmente sangrado gingival y epistaxis, púrpura en piel y mucosas, metrorragia y hemorragia digestiva. Aumento de riesgo de sangrado en SNC.

5. Síntomas de la leucostasis (en ~5 % de los enfermos, alteraciones del flujo sanguíneo a nivel de la microcirculación en casos de leucocitosis >100 000/µl): trastornos de la función del SNC (cefalea, vértigo, acúfenos, alteraciones visuales, signos de déficit focal, alteraciones de la conciencia), disnea, insuficiencia respiratoria, CID. Más raramente isquemia miocárdica o en las extremidades.

6. Signos de infiltración de los órganos por las células leucémicas (más frecuentes en leucemias monocíticas, lesiones en piel en forma de exantema macular o de tumoraciones, infiltraciones en las encías que recuerdan la hipertrofia gingival, esplenomegalia o hepatomegalia (en ~30 % de los pacientes), adenopatías, disminución de la agudeza visual, otitis externa e interna, diversos síntomas de afectación del tracto respiratorio (incluida la insuficiencia respiratoria grave), insuficiencia cardíaca, arritmias, hematuria, dolor osteoarticular, osteonecrosis, síntomas de afectación del SNC y periférico.

7. Dolor abdominal y signos peritoneales como resultado de complicaciones infecciosas, lesiones purpúricas en la pared intestinal, obstrucción intestinal ocasionada por infiltración tumoral de células leucémicas.

8. Evolución clínica: grave; sin tratamiento adecuado, el enfermo puede fallecer a las pocas semanas debido a las complicaciones, sobre todo infecciosas y hemorrágicas.

DIAGNÓSTICO Arriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: leucocitosis (en general moderada, >100 000/µl en ~5-20 % de los enfermos) o menos frecuentemente leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, presencia de blastos en el frotis sanguíneo (es significativo el denominado "hiato leucémico": además de blastos dominantes aparecen escasos granulocitos maduros; ausencia de elementos intermedios en la línea de la diferenciación de los granulocitos, presentes en las leucocitosis reactivas y neoplasias mieloproliferativas).

2. Aspirado y biopsia de médula ósea. Aspirado de médula ósea: morfología, estudio citogenético, inmunofenotipo, determinados estudios moleculares; biopsia de médula ósea si no es posible obtener una muestra por aspiración.

3. Otras pruebas de laboratorio: alteraciones de la coagulación (CID en la leucemia promielocítica aguda [LPA], subtipo de la LMA), aumento de la actividad de la LDH sérica, hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia como resultado de la lisis de las células leucémicas (síndrome de lisis tumoral), falsa hipoxemia, hipoglucemia in vitro e hiperglucemia (artefactos en la muestra de sangre extraída para el estudio con alta leucocitosis).

4. Pruebas de imagen: radiografía de tórax, ecografía de abdomen, ecocardiografía en pacientes con sospecha o factores de riesgo de enfermedades cardíacas.

5. Punción lumbar: en caso de posible afectación del SNC.

Criterios diagnósticos

La LMA se diagnostica cuando el porcentaje de los blastos (mieloblastos y sus equivalentes: monoblastos, promonocitos y megacarioblastos) en el estudio citológico e inmunofenotípico de la médula ósea o sangre periférica es ≥20 %. Con un porcentaje menor podría estarse frente a un SMD. La presencia de cambios citogenéticos t(15;17), inv(16) y t(8;21) o sarcoma mieloide permite diagnosticar la LMA independientemente del porcentaje de los blastos. El diagnóstico específico, necesario para elegir la terapia, se basa en los resultados de los exámenes citogenéticos y moleculares.

Es necesaria una valoración inicial del grupo de riesgo y del pronóstico para elegir el manejo óptimo, es decir el que conlleve una mayor probabilidad de curación con un menor riesgo. En la valoración del riesgo de muerte debido a la toxicidad de la quimioterapia, el papel principal se encuentra determinado por el estado funcional del paciente (ECOG →cap. 15.13, tabla 13-3) y sus comorbilidades, cuya frecuencia e intensidad se relacionan con la edad.

La valoración del riesgo de resistencia al tratamiento y de recaída, se llevarán a cabo mediante la determinación de las características citogenéticas y moleculares:

1) pronóstico favorable: t(15;17), en LPA, t(8;21), inv(16) o t(16;16) (la mutación del gen KIT empeora el pronóstico en este grupo), cariotipo normal con mutación bialélica CEBPA, cariotipo normal con mutación NPM1 sin FLT3-ITD o cociente entre FLT3-ITD y FLT3 normal <0,5 (FLT3-ITDbajo)

2) pronóstico intermedio: cariotipo normal con mutación NPM1 y FLT3-ITDalto (cociente descrito más arriba >0,5), cariotipo normal con NPM1 normal sin FLT3-ITDbajo, t(9;11), los demás cambios citogenéticos no enumerados en el pronóstico favorable o desfavorable

3) pronóstico desfavorable: t(3;3), inv(3), t(6;9), t(v;11), –7, –5/del(5q), cambios (17p), cambios complejos del cariotipo (≥3), cariotipo monosomal, t(9;22), mutaciones RUNX1, ASXL1, TP53, NPM1 normal y presencia de FLT3–ITDalto, FLT3–ITD (según algunas clasificaciones).

En el grupo del riesgo desfavorable se incluyen también: LMA relacionada con el tratamiento anterior (quimio- o radioterapia), LMA precedida del SMD y las formas con resistencia primaria al tratamiento estándar de inducción de remisión.

Diagnóstico diferencial

LLA, neoplasias mielodisplásicas y mieloproliferativas con alto porcentaje de blastos, linfomas no Hodgkin, regeneración de la hematopoyesis, especialmente después de la quimioterapia, después del tratamiento G-CSF y en personas con déficit de vitamina B12.

TRATAMIENTO Arriba

Después de establecer el diagnóstico exacto, los factores de riesgo y la comorbilidad, se debe establecer un plan de tratamiento óptimo contemplando el estado funcional de cada paciente. En pacientes de riesgo intermedio y desfavorable se debe considerar la probabilidad de la realización de alo-TPH. El tratamiento se debe realizar en unidades con acceso al diagnóstico citogenético y molecular, adecuadas para un tratamiento intensivo. El tratamiento de inducción de la remisión es muy similar en varios tipos de LMA excepto la LPA. No obstante, puede ser necesario modificarlo según la comorbilidad y la edad del enfermo. El tratamiento, una vez conseguida la remisión, se adapta, a su vez, al grupo de riesgo. Está indicado el tratamiento sobre la base de una cooperación multicéntrica (en Latinoamérica se siguen recomendaciones de la NCCN y otras guías locales).

1. Inducción de la remisión: poliquimioterapia dirigida a una reducción lo más rápida y más completa posible de la masa de las células leucémicas y a la restauración de la hematopoyesis normal. Tratamiento estándar: antraciclinas (daunorubicina o idarubicina), citarabina (ara-C) conocido como esquema 3+7 y, opcionalmente, cladribina, o midostaurina en caso de presencia de FLT3. La regeneración de la médula ósea y la remisión se consiguen en general después de 4 semanas desde el inicio del tratamiento. Criterios de la remisión completa (RC): <5 % de blastos en la médula, blastos ausentes y células con bastones de Auer en sangre, ausencia de lesiones extramedulares, neutrófilos ≥1000/µl, plaquetas ≥100 000/µl.

2. Consolidación de la remisión: fase de tratamiento después de la remisión completa, con el objetivo de erradicar la enfermedad residual medible (anteriormente mínima; ERM), es decir, la presencia de células leucémicas que sobrevivieron en cantidades indetectables por pruebas básicas, que se detecta mediante citometría de flujo o métodos moleculares. Se administrarán altas dosis de ara-C, con modificaciones eventuales. El método óptimo de consolidación debe elegirse según el grupo de riesgo:

1) en el grupo de pronóstico favorable se suelen indicar 3-4 ciclos

2) en el grupo de pronóstico intermedio y desfavorable la consolidación se limita con el fin de garantizar la mejor RC y al mismo tiempo no retrasar el alo-TPH.

3. Tratamiento posconsolidación en la primera RC: con el objetivo de prevenir la recaída de la enfermedad.

1) En los enfermos del grupo de pronóstico desfavorable e intermedio, con buen estado físico y con donante adecuado

a) alo-TPH de un donante HLA compatible, tanto familiar como no familiar y, en caso de búsqueda prolongada, de un donante haploidéntico (la mortalidad dependiente del TPH varía según el tipo de trasplante; es de un 15-25 %); en enfermos >50 años o con enfermedades concomitantes debe valorarse el acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) o no mieloablativo

b) TPH autólogo (mortalidad dependiente del TPH <5 %) de uso infrecuente en LMA se puede considerar en algunos casos.

2) En los enfermos con pronóstico favorable al conseguir la RC y administrar la consolidación (→más arriba) se debe monitorizar la remisión a nivel de ERM. Si están presentes otros factores que empeoran el pronóstico (mutación KIT en >25 % de los blastos, leucocitosis elevada en el momento del diagnóstico, EMR positiva después de la consolidación), considerar individualmente un alo-TPH.

4. Procedimiento en casos de remisión incompleta, resistencia al tratamiento de primera línea, o recaída: en remisión incompleta y recaídas tardías (>6 meses) debe repetirse el mismo ciclo de inducción, en los demás casos el tratamiento de segunda línea debe elegirse en función de los rasgos de la enfermedad y del estado del paciente (tratamiento en el marco de ensayos clínicos [p. ej. análogos de los nucleósidos, anticuerpos monoclonales, fármacos epigenéticos, inhibidores de cinasas] o esquemas con dosis altas de ara-C). En todos los casos debe intentarse obtener una RC y el alo-TPH. En enfermos no aptos para el tratamiento intensivo, o que no dan su consentimiento para el mismo, debe administrarse un tratamiento en el marco de ensayos clínicos de fármacos nuevos o el mejor tratamiento de soporte (→más adelante).

5. LPA: tratamiento con quimioterapia, ácido transretinoico total, y eventualmente con trióxido de arsénico.

6. En enfermos mayores (>60 años) el tratamiento es individualizado:

1) enfermos en buen estado funcional, sin comorbilidad significativa → valorar el tratamiento intensivo igual que en los enfermos <60 años (→más arriba), eventualmente con la modificación de las dosis y del tiempo de administración de los fármacos

2) en enfermos no aptos para un tratamiento intensivo estándar → valorar las siguientes opciones: fármacos hipometilantes (azacitidina, decitabina), tratamiento dentro de ensayos clínicos, dosis bajas de citarabina, tratamiento concomitante adecuado (→más adelante), asociado al uso de fármacos antileucémicos orales.

7. Los tratamientos de soporte son de importancia vital para que el tratamiento se realice de forma eficaz, y para que el paciente sobreviva y, a su vez, constituyen la única opción (aparte de ensayos clínicos) en enfermos que no son aptos para la quimioterapia o para la administración de fármacos hipometilantes:

1) prevención de las infecciones mediante el aislamiento del paciente y la quimioprofilaxis: fluoroquinolonas, fármacos antimicóticos (p. ej. posaconazol), aciclovir en los enfermos positivos para el virus del herpes simple; tratamiento de las infecciones: adelantado, temprano, empírico, dirigido si es posible, teniendo en cuenta los microorganismos oportunistas (fiebre neutropénica →cap. 23.2.5

2) prevención del síndrome de lisis tumoral (→cap. 23.2.6): debe iniciarse antes de la administración de la quimioterapia de inducción

3) hiperleucocitosis (>100 000/µl) y leucostasis: iniciar rápidamente la quimioterapia de inducción, y, en caso de necesidad de aplazarla o contraindicaciones para su administración, administrar hidroxiurea de 50-60 mg/kg/d hasta la disminución del nivel de leucocitos a 10 000-20 000/µl; se debe valorar el empleo de leucaféresis en enfermos con síntomas de leucostasis; evitar transfusiones de concentrados de hematíes, y en caso necesario, realizar transfusiones de manera lenta, mientras no se obtenga una reducción de la leucocitosis; tratar la CID (→cap. 15.21.2)

4) anemia y trombocitopenia: en caso de indicaciones (→cap. 25.23), transfundir concentrados de hematíes y de plaquetas, leucorreducidos y, eventualmente, irradiados

5) G-CSF: debe evaluarse su administración en casos individuales

6) nutrición adecuada, en caso de necesidad nutrición enteral o parenteral

7) ayuda psicológica

8) profilaxis y tratamiento de las náuseas y vómitos →cap. 23.2.2.

OBSERVACIÓN Arriba

Anamnesis y exploración física de control, hemograma de sangre periférica con fórmula leucocitaria cada 1-3 meses durante los primeros 2 años, posteriormente cada 3-6 meses durante los 3 años siguientes. Puede monitorizarse también la ERM. En el caso de alteraciones en el hemograma realizar una biopsia por aspiración de la médula ósea.

PRONÓSTICO Arriba

El pronóstico depende del grupo de riesgo citogenético-molecular, de las comorbilidades y del tratamiento utilizado. La mayor posibilidad de curación se presenta en enfermos de <60 años con cambios citogénicos favorables →más arriba, sin cambios moleculares agravantes, en los que el tratamiento de inducción ha logrado remisión completa rápida y sin compromiso extramedular. La curación en los casos de LPA (hasta el 90 %) y en formas con pronóstico favorable (50 %) se puede obtener solamente con el empleo de quimioterapia, sin trasplante. En otros casos la tasa de curación es de 10-15 %. El alo-TPH aumenta el porcentaje de supervivencia a los 5 años en el grupo de riesgo intermedio hasta ~40 %, y el alo-TPH permite curar >60 % de los enfermos. Los resultados del tratamiento en todo el grupo de pronóstico desfavorable en LMA siguen siendo malos. El porcentaje de supervivencia a los 5 años en pacientes >60 años es <10 %.

tablasArriba

Tabla 13-3. Escala de actividad según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

Grado de actividad

Definición

0

Actividad normal, capacidad conservada de realizar todas las actividades sin restricción

1

Presencia de síntomas de la enfermedad, capacidad conservada de andar y realizar trabajos ligeros

2

Capacidad de cuidarse, incapacidad de trabajar, necesidad de permanecer encamado durante ≤50 % del día

3

Capacidad limitada de cuidarse, necesidad de permanecer encamado durante >50 % del día

4

Encamamiento permanente y necesidad de ayuda continua

5

Muerte