Leucemias mieloides agudas

Definición y etiopatogeniaArriba

Las leucemias mieloides agudas (LMA) son neoplasias malignas del sistema hematopoyético originadas a partir de las células madre mieloides. Estas células predominan en la médula ósea y en la sangre, pero pueden infiltrar distintos órganos, comprometiendo su función. La etiología es compleja. Factores de riesgo demostrados: exposición a radiación ionizante y benceno, antecedente de quimioterapia (agentes alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa), algunas enfermedades congénitas (p. ej. trisomía 21 [síndrome de Down]), otras enfermedades clonales del sistema hematopoyético (p. ej. SMD), presencia de mutaciones predisponentes. En pacientes adultos representan ~80 % de las leucemias agudas. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 65-70 años. Clasificación según la OMS →tabla 1 y →tabla 2.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

1. Síntomas generales: fiebre, astenia.

2. Síntomas relacionados con anemia →Anemias.

3. Signos y síntomas relacionados con la inmunodeficiencia: lesiones en la cavidad bucal (úlceras dolorosas, reactivación herpética, amigdalitis grave, lesiones periodontales), aumento de la susceptibilidad a las infecciones, incluyendo las micóticas.

4. Signos de trombocitopenia: principalmente gingivorragia y epistaxis, púrpura en piel y mucosas, metrorragia y hemorragia digestiva.

5. Síntomas de la leucostasis (en ~5 % de los enfermos, alteraciones del flujo sanguíneo a nivel de la microcirculación en casos de leucocitosis >100 000/µl): trastornos de la función del SNC (cefalea, vértigo, acúfenos, alteraciones visuales, signos de déficit focal, alteraciones de la conciencia), disnea, insuficiencia respiratoria, CID. Raramente priapismo, isquemia miocárdica o en las extremidades.

6. Signos de infiltración de los órganos por las células leucémicas (más frecuentes en leucemias monocíticas): lesiones en piel en forma de exantema macular o de tumoraciones, infiltraciones en las encías que recuerdan la hipertrofia gingival, esplenomegalia o hepatomegalia (en 10 % de los enfermos), adenopatías, disminución de la agudeza visual, manifestaciones de otitis externa e interna, diversos síntomas de afectación del tracto respiratorio (hasta la insuficiencia respiratoria grave), insuficiencia cardíaca, arritmias, hematuria, dolor osteoarticular, osteonecrosis, síntomas de afectación del SNC y periférico.

7. Evolución clínica: grave; sin tratamiento adecuado el enfermo puede fallecer a las pocas semanas debido a las complicaciones, sobre todo infecciosas y hemorrágicas.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: leucocitosis (en general moderada, >100 000/µl en ~5-20 % de los enfermos) o menos frecuentemente leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, presencia de blastos en el frotis sanguíneo (es significativo el denominado "hiato leucémico": además de blastos dominantes aparecen escasos granulocitos maduros; ausencia de elementos intermedios en la línea de diferenciación de los granulocitos, presentes en las leucocitosis reactivas y neoplasias mieloproliferativas).

2. Aspirado y biopsia de médula ósea. Aspirado de médula ósea: morfología, estudio del inmunofenotipo (→tabla 3), citogenético, estudios moleculares; biopsia de médula ósea (en caso de poca cantidad de aspirado).

3. Otras pruebas de laboratorio: alteraciones de la coagulación (CID en la leucemia promielocítica aguda [LPA], subtipo de la LMA), aumento de la actividad de la LDH sérica, hiperuricemia e hiperpotasemia como resultado de la lisis de las células leucémicas, falsa hipoxemia, hipoglucemia e hiperglucemia (artefactos en la muestra de sangre extraída para el estudio con alta leucocitosis).

4. Pruebas de imagen: radiografía de tórax, ecografía de abdomen, ecocardiografía en casos de sospecha o con factores de riesgo de enfermedades cardíacas, TC de tórax en casos de sospecha de infección pulmonar.

5. Punción lumbar: en caso de posible afectación del SNC.

6. Estudio de HLA del paciente y su grupo familiar para saber si el paciente cuenta con un potencial donante en su familia (siempre que el paciente se considere apto para un eventual trasplante).

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

No se debe demorar el estudio para establecer el potencial donante; si no se cuenta con donante familiar, el proceso de encontrar un donante no relacionado en América Latina puede durar incluso hasta 6 meses.

Criterios diagnósticos

La LMA se diagnostica con un porcentaje de blastos (mieloblastos y sus equivalentes: monoblastos, promonocitos y megacarioblastos) en el estudio citológico e inmunofenotípico de la médula ósea o sangre periférica ≥20 %.

En la última clasificación de ICC 2022, se presenta una entidad definida como síndrome mielodisplásico/LMA (SMD/LMA) cuando el porcentaje de blastos es de un 10-19 %. Para la última clasificación de la OMS (2022), donde aún el porcentaje requerido para definir LMA debe ser con un recuento ≥20 %, la sola presencia de NPM1 mutada equivale al diagnóstico de LMA, incorporándose al grupo que independientemente del porcentaje de blastos supone el diagnóstico de LMA. En este grupo se encuentran los pacientes que presentan cambios citogenéticos como t(15;17), inv(16), t(16;16) y t(8;21),sarcoma mieloide, mutación de NPM1, rearreglos de KMT2A y rearreglos de MECOM. A diferencia de la OMS, la ICC indica la necesidad de un recuento de blastos ≥10 % en estas últimas entidades mencionadas para definirlas como LMA.

El diagnóstico detallado, necesario para seleccionar el tratamiento, requiere estudios citogenéticos y moleculares.

La valoración pronóstica inicial es necesaria para seleccionar el tratamiento que conlleve la mayor probabilidad de curación con un menor riesgo posible. En la valoración del riesgo de muerte debido a la toxicidad de la quimioterapia, es esencial determinar el estado funcional del paciente (ECOG →tabla 12 en Linfomas no Hodgkin) y sus comorbilidades, cuya frecuencia e intensidad se relacionan con la edad.

La evaluación del riesgo de resistencia al tratamiento y de recaída se basa en las características citogenéticas y moleculares. La última estratificación de riesgo de ELN 2022 distingue

1) pronóstico favorable: t(15;17) en LPA, t(8;21), inv(16) o t(16;16), cariotipo normal con mutación CEBPA (en el marco de bZIP), cariotipo normal con mutación NPM1 sin FLT3-ITD

2) pronóstico intermedio: cariotipo normal con mutación NPM1 y FLT3-ITD, cariotipo normal con NPM1 normal con FLT3-ITD, t(9;11), los demás cambios citogenéticos no enumerados en el pronóstico favorable o desfavorable

3) pronóstico desfavorable: t(3;3), inv(3), t(6;9), t(8;16), t(3q26;v), t(v;11q23), –7, –5/del(5q), cambios (17p), cambios complejos del cariotipo (≥3), cariotipo monosomal, t(9;22), mutaciones ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, ZRSR2, TP53.

En el grupo del pronóstico desfavorable se incluyen también: LMA relacionada con el tratamiento anterior (quimio- y/o radioterapia), LMA precedida del SMD y las formas con resistencia primaria y tiempo prolongado para lograr la remisión (inducción repetida).

Diagnóstico diferencial

Leucemia linfoblástica aguda, neoplasias mielodisplásicas y mieloproliferativas con alto porcentaje de blastos, neoplasia de células dendríticas blásticas plasmocitoides (puede presentarse con infiltración cutánea), regeneración de la hematopoyesis, especialmente después de la quimioterapia, después del tratamiento G-CSF y en personas tratadas por déficit de vitamina B12.

TratamientoArriba

Después de establecer el diagnóstico preciso, los factores de riesgo y la comorbilidad, hay que establecer un plan de tratamiento con el mejor perfil beneficio/riesgo, y que desde el principio considere la realización de un alo-TPH en el futuro. El tratamiento se debe realizar en unidades con acceso al diagnóstico citogenético y molecular, adecuadas para un tratamiento intensivo. El tratamiento de inducción de la remisión es muy similar en varios tipos de LMA excepto la LPA. No obstante, puede ser necesario modificarlo según la comorbilidad, el estado general y la edad del enfermo. Una vez conseguida la remisión, el tratamiento se adapta al grupo de riesgo y estado de la enfermedad residual medible (ERM).

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

Se sugiere que los pacientes ingresen a un ensayo clínico. Las sociedades de hematología y los grupos cooperativos como el GATLA han desarrollado esquemas de tratamiento que se sugieren seguir. Resulta de importancia clave que el tratamiento se realice en centros de alta complejidad, pues el soporte vigoroso de las complicaciones y el sostén transfusional adecuado son fundamentales para el éxito del tratamiento.

1. Inducción de la remisión: poliquimioterapia (→tabla 4) dirigida a la erradicación lo más rápida y completa posible de la masa de las células leucémicas y a la restauración de la hematopoyesis normal. Tratamiento estándar: antraciclinas (daunorubicina o idarubicina), citarabina (Ara-C) y, opcionalmente, cladribina o un fármaco dirigido contra los cambios moleculares (midostaurina o quizartinib en LMA con mutación del FLT3, gemtuzumab ozogamicina en LMA con mutaciones del CBF y expresión de CD33). La regeneración de la médula ósea y la remisión se consiguen en general después de 4 semanas desde el inicio del tratamiento. En los enfermos con LMA >75 años o con comorbilidades que descartan quimioterapia intensiva → venetoclax asociado a un hipometilante (azacitidina, decitabina) o Ara-C a dosis baja (LD Ara-C), o glasdegib (inhibidor de la vía de señalización Hedgehog), o ivosinedib (LMA con mutación IDH1). En LMA asociada al tratamiento previo (quimio- y/o radioterapia) y LMA asociada a cambios mielodisplásicos → CPX-351 (preparado liposomal de citarabina y daunorubicina). Criterios de remisión completa (RC): <5 % de los blastos en médula, blastos ausentes en sangre, ausencia de lesiones extramedulares, neutrófilos ≥1000/µl, plaquetas ≥100 000/µl. Opciones de manejo en caso de remisión parcial (RP): un 5-25 % de blastos en médula y disminución del porcentaje de blastos en médula ≥50 % respecto al valor inicial, valores del hemograma como en RC (hipercelularidad medular) → repetir el ciclo de inducción de la remisión, eventualmente con un fármaco de acción molecular orientada, administrar un ciclo con citarabina a dosis altas, CPX-351; hipoplasia medular → tratamiento de soporte hasta explicar el estado de la remisión. Otros criterios de respuesta al tratamiento →tabla 5.

PERSPECTIVA ARGENTINA

Fármacos no disponibles en Argentina: glasdegib, ivosinedib, CPX-351.

2. Consolidación de la remisión: fase de tratamiento después de la remisión completa, con el objetivo de erradicar la enfermedad residual mínima (medible; ERM), es decir, la presencia de células leucémicas viables no detectables por pruebas básicas, pero sí mediante citometría de flujo o métodos moleculares. Se administra dosis altas de Ara-C, con modificaciones eventuales. El método óptimo de consolidación debe elegirse según el grupo pronóstico:

1) en el grupo de pronóstico favorable se indican 3-4 ciclos

2) en el grupo de pronóstico intermedio y desfavorable la consolidación se limita con el fin de garantizar la mejor RC con ERM(–) y al mismo tiempo no retrasar el alo-TPH.

3. Tratamiento posconsolidación en la primera RC: con el objetivo de prevenir la recidiva.

1) En los enfermos del grupo de pronóstico desfavorable e intermedio

a) alo-TPH de donante HLA compatible, tanto familiar como no familiar y, en caso de búsqueda prolongada, de donante haploidéntico (la mortalidad dependiente del TPH es de un 15-20 %) en enfermos >50 años o con enfermedades concomitantes se debe considerar el acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) o no mieloablativo

b) auto-TPH (mortalidad dependiente del TPH <5 %) se debe considerar en el grupo de pronóstico intermedio, en ausencia de donante o ante contraindicaciones para el alo-TPH

2) En los enfermos con pronóstico favorable al conseguir RC y tras administrar la consolidación (→más arriba) se debe vigilar la remisión a nivel de ERM. La alternativa es el auto-TPH tras administrar 1-2 ciclos de consolidación.

4. Procedimiento en casos de resistencia al tratamiento de primera línea o recaída: debe elegirse en función de las características de la enfermedad y del estado del paciente: Ara-C, fármacos hipometilantes, fármacos de acción molecular dirigida (inhibidores de las proteínas: venetoclax, ivosidenib, enasidenib, inhibidores de FLT3 [sorafenib, gilteritinib], anticuerpo monoclonal [gemtuzumab ozogamicina]), inclusión en ensayos clínicos, o el mejor tratamiento de soporte (→más adelante). Después de alcanzar la RC, en los enfermos aptos se debe intentar alo-TPH.

5. LPA: tratamiento con tretinoína, trióxido de arsénico y, eventualmente, quimioterapia.

6. En enfermos mayores (>60 años) el tratamiento es individualizado:

1) enfermos en buen estado funcional, sin comorbilidades significativas → considerar el tratamiento intensivo igual que en los enfermos <60 años (→más arriba), eventualmente modificando las dosis y el tiempo de administración de los fármacos, o venetoclax asociado a un hipometilante (como en preparación para alo-TPH), o tratamiento con CPX-351

2) en enfermos con comorbilidades no aptos para quimioterapia intensiva → venetoclax en combinación con LD Ara-C o un hipometilante; ingresar a un ensayo clínico con fármacos hipometilantes, otros fármacos de acción molecular orientada (p. ej. glasdegib [en combinación con LD Ara-C], gemtuzumab ozogamicina), tratamiento de soporte óptimo (→más adelante), asociado a fármacos antileucémicos orales

3) enfermos en los que solo es posible el tratamiento sintomático y de soporte →más adelante.

7. El tratamiento de soporte es de importancia vital para que el tratamiento específico resulte eficaz, y para la supervivencia. Aparte de los ensayos clínicos, es además la única opción en los enfermos que no han conseguido la remisión y no son aptos para la quimioterapia o para recibir fármacos hipometilantes:

1) prevención de las infecciones mediante el aislamiento del paciente en un cuarto especial y la quimioprofilaxis: fluoroquinolonas, fármacos antimicóticos (p. ej. posaconazol), aciclovir (durante el tratamiento); tratamiento de las infecciones: adelantado, temprano, empírico, dirigido si es posible, teniendo en cuenta los microorganismos oportunistas (neutropenia febril →Neutropenia febril)

2) prevención del síndrome de lisis tumoral (→Síndrome de lisis tumoral): debe iniciarse antes de la quimioterapia de inducción

3) hiperleucocitosis (>100 000/µl) y leucostasis: iniciar rápidamente la quimioterapia de inducción y, en caso de necesidad de aplazarla o de contraindicaciones, administrar hidroxiurea 50-60 mg/kg/d hasta la reducción de leucocitos a 10 000-20 000/µl; se debe considerar la leucaféresis en enfermos con síntomas de leucostasis; evitar transfusiones de concentrados de hematíes mientras no se obtenga una reducción de la leucocitosis; tratar la CID (→Coagulación intravascular diseminada)

4) anemia y trombocitopenia: en caso de indicaciones (→Transfusión de sangre, sus componentes y derivados) transfundir concentrados de hematíes y de plaquetas, leucorreducidos y, eventualmente, irradiados (en todo paciente candidato a trasplante)

5) G-CSF: considerar durante el tratamiento tras conseguir la remisión

6) nutrición adecuada, en caso de necesidad nutrición enteral o parenteral

7) ayuda psicológica

8) profilaxis y tratamiento de las náuseas y vómitos →Náuseas y vómitos.

VigilanciaArriba

Anamnesis y exploración física de control, hemograma de sangre periférica con fórmula leucocitaria cada 1-3 meses durante los primeros 2 años, posteriormente cada 3-6 meses durante los 3 años siguientes. Puede vigilarse también la ERM. En caso de alteraciones en el hemograma realizar una aspiración de médula ósea.

PronósticoArriba

El pronóstico depende del grupo de pronóstico citogenético-molecular, de la edad, de las comorbilidades y del tratamiento utilizado. La mayor posibilidad de curación se presenta en enfermos <60 años con cambios citogenéticos favorables →más arriba, sin cambios moleculares agravantes, en los que el tratamiento de inducción ha logrado remisión completa rápida y sin compromiso extramedular. La curación en los casos de LPA (hasta el 90 %) y en formas con pronóstico favorable (50 %) se consigue solo mediante poliquimioterapia. En otros casos, la tasa de curación es del 10-15 %. El auto-TPH aumenta el porcentaje de supervivencia a los 5 años en el grupo de pronóstico intermedio hasta un ~40 %, y el alo-TPH permite curar >60 % de los enfermos. Los resultados del tratamiento de la LMA en el grupo de pronóstico desfavorable siguen siendo malos. El porcentaje de supervivencia a los 5 años en pacientes >60 años es <10 %.

TABLAS