Mieloma múltiple

Referencias bibliográficas básicas

Definición y etiopatogeniaArriba

Mieloma múltiple (MM) es una enfermedad neoplásica de curso gradual caracterizada por la proliferación descontrolada, multifocal y acúmulo de plasmocitos monoclonales en la médula ósea que producen una inmunoglobulina monoclonal o cadenas ligeras monoclonales de inmunoglobulinas (denominada proteína M) y provocan daños en los órganos. La etiología de la enfermedad es desconocida. La mediana de edad de aparición de la enfermedad es de 70 años.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

1. Las manifestaciones clínicas se deben a la expansión de los plasmocitos neoplásicos, y a las proteínas monoclonales anormales y citoquinas secretadas por estos.

1) Signos y síntomas generales: debilidad y pérdida de peso.

2) Dolor óseo (es el síntoma más frecuente): localizado a nivel lumbar, pélvico o costal, con menor frecuencia en el cráneo o en huesos largos. Se debe a lesiones osteolíticas y fracturas óseas patológicas (p. ej. fracturas vertebrales por compresión).

3) Manifestaciones neurológicas: se producen por compresión o lesión de la médula espinal, de las raíces espinales o de los nervios craneales por fracturas patológicas (p. ej. de vértebras) o directamente por el tumor. Con mayor frecuencia se presentan radiculopatías, a veces paresias, parálisis de extremidades, incontinencia urinaria o fecal. La polineuropatía periférica sensorial o sensitivomotora, simétrica y distal, es rara en el momento de diagnóstico, y es más frecuente en enfermos con coexistencia de amiloidosis de cadenas ligeras de inmunoglobulinas y con el síndrome POEMS, así como en pacientes tratados con fármacos neurotóxicos (talidomida, bortezomib).

4) Signos y síntomas de anemia (~70 %) →Anemias.

5) Signos y síntomas de hipercalcemia y sus consecuenciasHipercalcemia.

6) Infecciones recurrentes bacterianas del aparato respiratorio y de las vías urinarias, e infecciones virales (gripe, herpes zóster).

7) Signos y síntomas de insuficiencia renal: se describen en ~30 % de los pacientes en el momento de diagnóstico de MM. Con mayor frecuencia es la denominada nefropatía por cilindros (nefritis tubulointersticial por cilindros intratubulares de cadenas ligeras en la orina).

8) Manifestaciones del síndrome de hiperviscosidad (en <10 % de los enfermos): más frecuentemente diátesis hemorrágica (epistaxis, gingivorragia, púrpura), empeoramiento de la agudeza visual, síntomas de compromiso del SNC (cefalea, sordera súbita, vértigo, ataxia, nistagmo, alteraciones de la conciencia), agudización de la insuficiencia cardíaca.

9) Más raramente: plasmocitomas extramedulares, signos y síntomas de amiloidosis AL concomitante, hepatomegalia, adenopatías periféricas, esplenomegalia, síndrome de Fanconi.

2. Historia natural: en ~10-15 % de los enfermos el curso es benigno (mieloma asintomático).

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: en la mayoría de los enfermos se describe anemia normocítica, normocrómica, con menor frecuencia macrocitosis, en un 50 % de los enfermos eritrocitos en pila de monedas, y más raramente leucopenia y trombocitopenia.

2. Estudio de proteínas en suero y en orina: hiperproteinemia, hipergammaglobulinemia monoclonal, disminución de inmunoglobulinas normales, presencia de proteína M en la electroforesis e inmunofijación en el suero y orina (en el mieloma de cadenas ligeras [~20 %] en general se observa una panhipogammaglobulinemia en lugar de la imagen típica en la electroforesis de proteínas séricas), elevación de cadenas ligeras libres monoclonales (sFLC: κ o λ) en sangre y/u orina (proteína de Bence Jones en orina), con una relación anormal de concentraciones κ/λ.

3. Aspirado y biopsia de médula ósea: aumento del porcentaje de plasmocitos monoclonales (células de mieloma múltiple).

4. Estudio citogenético (molecular): para determinar el grupo de riesgo.

5. Otras pruebas de laboratorio: VHS elevada (a menudo superior a 100), hipercalcemia, elevación de ácido úrico, creatinina, β2-microglobulina, proteína C-reactiva en el suero, y de LDH en el suero, raramente crioglobulinemia.

6. Pruebas de imagen óseas (radiografía, TC y/o RMN o PET-TC): focos osteolíticos (principalmente en huesos planos y largos), osteopenia y osteoporosis, fracturas patológicas. Las radiografías deberían incluir el cráneo, los húmeros, los fémures, la pelvis, columna vertebral y las zonas dolorosas. En función de la disponibilidad, se debe realizar un examen de mayor sensibilidad: TC de baja radiación de cuerpo entero, eventualmente RMN o PET-TC. La RMN (eventualmente la TC) es la técnica de elección en caso de sospechar fracturas compresivas o compresión de la médula espinal, o cuando la radiografía no muestra cambios patológicos en áreas sintomáticas.

Criterios diagnósticos

1. MM: plasmocitos clonales en médula >10 % o plasmocitoma óseo o extramedular confirmado por biopsia junto con ≥1 de los siguientes criterios.

1) criterios de afectación orgánica relacionados con el mieloma (CRAB):

a) hipercalcemia (>0,25 mmol/l por encima del LSN o >2,75 mmol/l)

b) insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <40 ml/min o creatininemia >177 µmol/l [2 mg/dl])

c) anemia (Hb 2 g/dl por debajo del límite inferior de la normalidad o <10 g/dl)

d) lesiones óseas (>1 foco osteolítico en radiografía, TC o PET-TC)

2) ≥1 biomarcador neoplásico (SLiM):

a) plasmocitos en médula >60 %

b) relación de cadenas ligeras libres en el suero (κ/λ o λ/κ) >100 con una concentración de cadenas monoclonales >100 mg/l

c) >1 lesión focal de tamaño ≥5 mm en la RMN.

2. Mieloma asintomático (latente): proteína M en el suero ≥30 g/l o en orina >500 mg/24 h y/o plasmocitos clonales en médula 10-60 %, sin que se cumplan los criterios CRAB y SLiM, sin amiloidosis AL.

3. Mieloma no secretor: no se detecta proteína monoclonal en inmunofijación en suero y orina, aunque en 2/3 de los casos hay un aumento de la concentración de sFLC monoclonales y/o relación alterada de sFLC κ/λ.

4. Leucemia de células plasmáticas: recuento de plasmocitos neoplásicos en la sangre >2000/µl o >20 % de los leucocitos circulantes. Forma agresiva con mal pronóstico y corta supervivencia.

5. Plasmocitoma solitario: tumor único en hueso o extraóseo (en la mayoría de los casos en las vías respiratorias superiores), con resultado normal del examen de huesos (incluso en la RMN o en la TC de columna vertebral y de pelvis), sin manifestaciones de CRAB.

Diagnóstico diferencial

1) Otras gammapatías monoclonales (enfermedades caracterizadas por la expansión de un solo clon de plasmocitos productores de proteína monoclonal M).

a) Gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI): proteína M en suero <30 g/l o en orina <500 mg/24 h, plasmocitos en médula <10 %; no precisa tratamiento, si bien, tras varios años de evolución asintomática, puede transformarse en MM u otra gammapatía monoclonal. La GMSI puede acompañar a otras enfermedades, p. ej. neoplasias, enfermedades sistémicas del tejido conectivo, infecciones (aunque su relación con GMSI puede ser casual).

b) Enfermedades por depósito de inmunoglobulinas monoclonales (amiloidosis AL y enfermedad por depósito de cadenas ligeras y pesadas), síndrome POEMS, linfoma linfoplasmocitario / macroglobulinemia de Waldenström (proteína monoclonal IgM), enfermedades de las cadenas pesadas, a veces otros linfomas, especialmente los indolentes de células B pequeñas (que producen principalmente IgM).

2) Plasmocitosis reactiva policlonal (reacción plasmocitaria): en el curso de infecciones, p. ej. rubéola, mononucleosis infecciosa, infecciones crónicas, enfermedades hepáticas (el porcentaje de plasmocitos en la médula ósea generalmente es <10 %, no hay proteína M).

3) Hipergammaglobulinemia policlonal.

4) Neoplasias que producen metástasis óseas: p. ej. cáncer renal y de mama, carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de próstata.

5) Insuficiencia renal de otra etiología, p. ej. en un enfermo con GMSI.

TratamientoArriba

Tratamiento antineoplásico

1. Enfermos <70 años o ≥70 años sin enfermedades concomitantes: el tratamiento de inducción se inicia con 3-4 ciclos de un esquema con tres fármacos que contenga bortezomib (eventualmente otro inhibidor de proteasoma), dexametasona y un 3.er fármaco, idealmente inmunomodulador (con mayor frecuencia VTD [talidomida], VCD [ciclofosfamida], PAD [doxorrubicina], VRD [lenalidomida]), o más raramente un esquema de dos fármacos. A continuación, tras la movilización de células hematopoyéticas (G-CSF con o sin quimioterapia) se realiza quimioterapia con dosis altas (melfalán a dosis mieloablativas), consolidada con trasplante de células hematopoyéticas de sangre periférica autólogas (auto-PBSCT). A continuación, debe evaluarse la posibilidad de administrar aún 2-3 ciclos del protocolo previo al auto-PBSCT, o realizar un nuevo auto-PBSCT 3-4 meses después del primero.

2. Enfermos no canditatos a auto-PBSCT: quimioterapia, típicamente VMP (bortezomib + melfalán + prednisona), VCD, VD (bortezomib + dexametasona), RD (lenalidomida + dexametasona) o VRD.

3. Enfermos después del auto-PBSCT o después del tratamiento de inducción que no ha terminado en auto-PBSCT: tratamiento de mantenimiento de la remisión (lenalidomida, bortezomib, eventualmente talidomida).

4. Resistencia o recidiva: esquemas de 2 o 3 fármacos (con dexametasona), compuestos tanto por fármacos de primera línea (lenalidomida, bortezomib) y sus análogos más recientes (pomalidomida, carfilzomib e ixazomib), como por fármacos citostáticos tradicionales (bendamustina) y fármacos de otros mecanismos de acción (daratumumab, isatuximab, elotuzumab, panobinostat, selinexor). La elección de la terapia depende del tratamiento anterior, la duración de la respuesta, la edad, estado general del enfermo, las enfermedades concomitantes, la disponibilidad de los fármacos y la dinámica de la enfermedad. En enfermos seleccionados: auto- o alo-PBSCT.

5. Mieloma asintomático (latente): observación cada 3-6 meses.

6. Plasmocitoma solitario: cirugía o radiación. Seguimiento por riesgo de una eventual progresión hacia MM.

Tratamiento de soporte

1. Tratamiento de la enfermedad renal:

1) plasmaféresis o hemodiálisis high cut-off con el fin de disminuir la concentración de cadenas ligeras libres

2) hidratación adecuada del enfermo (≥3 l/d [≥2 l/m2/d]) al iniciar el tratamiento

3) inicio inmediato del tratamiento antineoplásico con inclusión en el primer ciclo de bortezomib y dexametasona a dosis altas (40 mg/d durante 4 días)

4) evitar fármacos nefrotóxicos (p. ej. AINE, aminoglucósidos, furosemida) y contrastes radiológicos

5) tratamiento de la hipercalcemia e hiperuricemia →Gota

6) adecuación de la dosis de algunos fármacos (lenalidomida, melfalán, ácido zoledrónico, heparina) al aclaramiento de creatinina

7) tratamiento de la LRA Lesión renal aguda y de la ERC →Enfermedad renal crónica (ERC).

2. Inhibición de la osteólisis: bisfosfonatos durante ≥2 años en caso de enfermedad activa (de nuevo en caso de progresión de la enfermedad o remisión). Están contraindicados si la TFG <30 ml/min, salvo en diálisis permanente con función renal no recuperable. Hay que realizar saneamiento de la cavidad oral antes del tratamiento

1) ácido zoledrónico iv. 3-4 mg en 100 ml de NaCl al 0,9 % en infusión de 15-30 min, cada 3-4 semanas

2) pamidronato iv. 30-90 mg en 500 ml de NaCl al 0,9 % en infusión de 2-4 h cada 3-4 semanas

3) clodronato VO 1600-2400 mg/d (800 mg 2-3 × d), a largo plazo.

Se prefiere el ácido zoledrónico. Al mismo tiempo debe suplementarse VO el calcio y la vitamina D, hay que monitorizar la función renal y la concentración sérica de calcio, y deben evitarse intervenciones dentales mayores. El denosumab es alternativa a bisfosfonatos.

3. Tratamiento de hipercalcemia y crisis hipercalcémicaHipercalcemia.

4. Tratamiento del síndrome de hiperviscosidad: plasmaféresis con sustitución de albúmina o de plasma.

5. Tratamiento de la anemiaAnemia en enfermedades crónicas y/o Anemia en la enfermedad renal crónica.

6. Tratamiento del dolor óseoDolor en el enfermo oncológico.

7. Prevención de infecciones:

1) vacunas contra gripe, neumococo y H. influenzae

2) aciclovir o valaciclovir en enfermos tratados con bortezomib, carfilzomib, ixazomib o daratumumab o sometidos al auto-PBSCT

3) en enfermos con infecciones graves recurrentes debe considerarse la administración de IGIV o IGSC

4) considerar la administración de cotrimoxazol 960 mg 1 × d durante 3 d/semana o ciprofloxacino 500 mg 1 × d, o levofloxacino 500 mg 1 × d durante los primeros 2-4 meses del tratamiento

5) G-CSF en casos seleccionados.

8. Prevención antitrombótica: en enfermos tratados con esquemas basados en un fármaco inmunomodulador (talidomida, lenalidomida) debe administrarse AAS a dosis de 75-100 mg/d, HBPM (a dosis profiláctica →tabla 2.33-4), o warfarina (en enfermos con >1 factor de riesgo adicional de ETV).

9. Tratamiento de la polineuropatía secundaria a medicamentos: adecuación de la dosis, del modo de administración o discontinuación del fármaco neurotóxico (talidomida, bortezomib). Tratamiento del dolor neuropático →Dolor en el enfermo oncológico.

PronósticoArriba

El tratamiento permite obtener la remisión y prolongar la supervivencia. En la mayoría de los casos la enfermedad progresa o recidiva después de diversas líneas de tratamiento. Los resultados del tratamiento tras cada recidiva son peores. La causa de muerte más frecuente son las infecciones. La mediana de supervivencia en enfermos con MM sintomático y progresivo es de 5-7 años.

TABLASArriba

Tabla 2.33-4. Dosis profilácticas de HBPM en enfermos no operados y en embarazadas

HBPMa

Dosis profilácticas

Enfermos no operados

Embarazadasb

Dalteparina

5000 UI cada 24 h

5000 UI VSc cada 24 h

Enoxaparina

40 mg cada 24 h

40 mg VSc cada 24 hc

Nadroparina

2850 UI cada 24 h

3800 UI VSc cada 24 h

a Preparados →cap. 2.33.1, tabla 2.33-2

b Puede ser necesaria una modificación de la dosis en el 3.er trimestre (según la valoración de la actividad anti-Xa, actividad objetivo 0,2-0,5 UI/ml 3-4 h después de la inyección VSc).

c Puede ser necesaria una modificación de la dosis en caso de peso corporal extremadamente bajo o alto.

HBPM — heparina de bajo peso molecular