Estados de hipercoagulabilidad (trombofilias)

Definición y etiopatogeniaArriba

Tendencia, determinada genéticamente o adquirida, a desarrollar una trombosis venosa (incluida la enfermedad tromboembólica venosa [ETV]) y (según algunos expertos) trombosis arterial. La prevalencia de trombofilia congénita de causa conocida se estima en ~8 % de la población genera, y está presente en el 30-50 % de los enfermos <50 años con trombosis venosa.

Clasificación (→tabla 1):

1) Trombofilias congénitas (→tabla 2): factor V Leiden (la mayoría de los casos de resistencia a la proteína C activada), variante G20210A del gen de protrombina, déficits de proteína C (disminución de la concentración o la actividad), de proteína S (disminución de la concentración o la actividad) y de la antitrombina (AT; disminución de la concentración o la actividad), algunas disfibrinogenemias, forma homocigota de homocistinuria (déficit de cistationina β-sintasa), déficit de plasminógeno, actividad aumentada del FVIII.

2) Trombofilias adquiridas: síndrome antifosfolipídico (SAF), aumento de la actividad del FIX, FXI o FVIII, resistencia adquirida a la proteína C activada (p. ej. en el embarazo, durante el uso de anticonceptivos hormonales), trombocitopenia inducida por heparina tipo II, hemoglobinuria paroxística nocturna, concentración alta de fibrinógeno.

Clasificación de las trombofilias según el riesgo

1) leves (riesgo bajo): las más frecuentes son las formas heterocigotas de la mutación del factor V Leiden y del gen de protrombina 20210A, y los déficits de proteína C o proteína S

2) graves (riesgo alto): formas homocigotas de las mutaciones antes mencionadas, asociación de formas heterocigotas de las 2 mutaciones, déficit de AT, SAF.

En 1/3 de los casos, el evento tromboembólico en la persona con trombofilia se desarrolla con la presencia simultánea de un factor de riesgo adquirido →Trombosis venosa profunda (p. ej. traumatismo, embarazo, anticoncepción hormonal, neoplasia maligna). En general la trombofilia se relaciona con un aumento de la producción de trombina o alteración de su inactivación.

Cuadro clínicoArriba

La mayoría de los estados de hipercoagulabilidad favorece el desarrollo de ETV, que cursa de la misma manera que en los enfermos sin trombofilia. La trombofilia aumenta el riesgo de ETV a lo largo de la vida, si bien el riesgo aumenta con la edad, y con la aparición de otros factores de riesgo de ETV adicionales. El primer episodio de ETV suele aparecer entre los 30 y 50 años. Las trombofilias congénitas se relacionan también con un aumento del riesgo de la trombosis de los senos venosos cerebrales, venas abdominales (más frecuentemente vena porta y venas hepáticas) y las venas de extremidades superiores, y en caso de deficiencia congénita de antitrombina, de proteína C o de proteína S (según algunos expertos) también con complicaciones obstétricas.

En personas con déficit de la proteína C o proteína S puede aparecer (muy raramente) necrosis de la piel, sobre todo en el tronco y muslos de mujeres de edad mediana con obesidad, en los primeros días del tratamiento con warfarina o acenocumarol.

El aumento del riesgo de eventos tromboembólicos arteriales, sobre todo ACV, se observa en el SAF, y en el déficit de proteína C o proteína S. Son controvertidos los datos en los portadores del factor V Leiden y la variante 20210A del gen de la protrombina.

DiagnósticoArriba

1. Serie de pruebas recomendadas para el diagnóstico de trombofilia

1) Tamizaje: prueba cromogénica de resistencia a la proteína C activada, concentración de proteína S libre, prueba cromogénica de la actividad de AT, actividad del FVIII, anticoagulante lúpico, así como anticuerpos anticardiolipinas y anticuerpos contra β2-glicoproteína I (ambos en clases IgG e IgM), eventualmente concentración plasmática de fibrinógeno, pruebas genéticas (factor V Leiden y variante 20210A del gen de protrombina). En caso de resultado anormal de anticoagulantes naturales, repetir el examen ≥1 mes desde la primera medición.

2) Pruebas especializadas adicionales (para identificar los tipos de déficits de AT, proteína C o proteína S y buscar la causa de la hipercoagulabilidad cuando los resultados del tamizaje son normales, especialmente en caso de antecedentes familiares): entre otros, concentración de las proteínas C y S totales determinada con método inmunoenzimático, actividad de las proteínas C y S por método coagulométrico, concentración de AT y de fibrinógeno (normalmente por nefelometría), actividad del FIX,del FXI, estudio inmunofenotípico para detectar hemoglobinuria paroxística nocturna, detección de la mutación V617F del gen JAK2 (a considerar en enfermos con trombosis de localización atípica).

En el diagnóstico de trombofilias no se recomienda determinar polimorfismos frecuentes de los genes que codifican para MTHFR y PAI-1.

2. Momento óptimo para realizar las determinaciones: 3-6 meses después del evento trombótico (en la fase aguda aumenta la actividad del FVIII y disminuye la actividad de AT). Durante el tratamiento con AVK no debe determinarse la actividad de la proteína C y proteína S libre porque su producción está disminuida. Suspender los AVK 2 semanas antes de la determinación y cambiar el AVK por heparina. Los ACOD provocan falsos positivos en las determinaciones de anticoagulante lúpico y pueden aumentar falsamente la actividad de la AT, proteína C y proteína S en las pruebas coagulométricas. Las comprobaciones analíticas deben realizarse justo antes de administrar la siguiente dosis del fármaco, en general pasadas 24 h desde la última dosis.

3. Indicaciones para la realización de pruebas de detección de trombofilia:

1) trombosis venosa y/o embolismo pulmonar (EP) de origen desconocido a <50 años

2) trombosis venosa y/o EP en personas con familiares de 1.er grado con trombosis venosa y/o EP sin causa establecida

3) trombosis venosa y/o EP recurrente y sin causa establecida, si el primer episodio apareció a <50 años

4) trombosis de localización atípica (p. ej. venas abdominales o del SNC)

5) trombosis que se desarrolla durante el embarazo o puerperio

6) considerar en caso de trombosis durante el uso de anticoncepción hormonal o terapia hormonal para la menopausia

7) mujeres con fuertes antecedentes familiares de trombosis venosa y/o EP antes de iniciar la anticoncepción hormonal con preparados de estrógenos, implementar técnicas de reproducción asistida o iniciar la terapia hormonal para la menopausia

8) estudios de SAF en caso de abortos espontáneos recurrentes o nacimiento de feto muerto.

Se sugiere realizar pruebas de trombofilia congénita excluyendo las mutaciones del factor V Leiden y la mutación G20210A del gen de la protrombina (tras realizar las pruebas de SAF) en mujeres después de fracaso obstétrico definido como aborto espontáneo de causa desconocida, muerte fetal de un feto morfológicamente normal, preeclampsia, eclampsia o insuficiencia placentaria, idealmente tras descartar anomalías anatómicas del feto, trastornos hormonales en la paciente y anomalías cromosómicas en ambos progenitores.

Se recomienda realizar pruebas de trombofilia también en mujeres con familiares de I grado con déficits de proteína C, proteína S o AT, que planean quedar embarazadas o utilizar anticoncepción oral. No se recomienda realizar pruebas rutinarias de trombofilias congénitas en mujeres que planifican utilizar anticoncepción oral o terapia hormonal para la menopausia y con historia familiar y personal negativa de trombosis venosa y EP.

La mayoría de los expertos recomiendan realizar pruebas de trombofilia, sobre todo de SAF, también en enfermos <50 años con signos de trombosis arterial, sin factores de riesgo para ateroesclerosis, p. ej. en enfermos jóvenes con infarto de miocardio o isquemia cerebral. También se sugiere realizar pruebas de trombofilia congénita en personas tras un evento arterial y con antecedentes personales/familiares de trombosis venosa y/o EP.

Altas concentraciones de dímeros D en plasma no es una indicación para realizar pruebas de trombofilia. Después de descartar la ETV hay que buscar otra causa (p. ej. estados inflamatorios crónicos, neoplasias malignas).

TratamientoArriba

Tratamiento de la trombosis

1. El tratamiento de la ETV en fase aguda en personas con trombofilia documentada es el mismo e igualmente eficaz que en todas las demás personas con trombosis venosa →Trombosis venosa profunda. El SAF es una excepción pues no se debe tratar con ACOD. El diagnóstico de trombofilia puede influir en la duración del tratamiento. En enfermos con el déficit de AT (cofactor de heparina), las HBPM y HNF también son eficaces. Cada vez hay una mayor evidencia de la eficacia de dabigatrán, rivaroxabán y apixabán a dosis estándar en el tratamiento de la trombofilia congénita.

2. No administrar dosis altas de carga de AVK (p. ej. 8 mg de acenocumarol o 10 mg de warfarina) en enfermos con déficit de proteína C o proteína S, y al mismo tiempo utilizar heparina durante 3-5 días para disminuir el riesgo de necrosis cutánea.

3. Se puede administrar el concentrado de AT iv. en casos de trombosis masiva reciente o EP de alto riesgo en personas con déficit congénito de AT.

Prevención secundaria de la trombosis

Se recomienda la prevención antitrombótica secundaria de por vida en los siguientes casos:

1) después del primer episodio de ETV en personas con trombofilia grave

2) después del segundo episodio de ETV o cuando coexisten 2 causas de trombofilia.

También se sugiere una anticoagulación de por vida después de un primer episodio de ETV de origen desconocido cuando hay ≥2 familiares con ETV sin factores de riesgo conocidos.

La eficacia de los ACOD en la prevención secundaria es similar a la de los AVK (especialmente en casos leves de trombofilia), con la excepción de los enfermos con SAF, en los cuales se recomiendan los AVK. En la mayoría de los enfermos con trombofilia congénita e indicaciones de prevención secundaria (→Principios generales del tratamiento anticoagulante) se deben utilizar los ACOD, sobre todo debido a un riesgo más bajo de sangrado grave (→tabla 3). La decisión sobre anticoagulación indefinida en enfermos con trombofilia y antecedentes de trombosis debe tomarse de manera individual y ser revaluada periódicamente para buscar las posibles complicaciones.

Prevención primaria de la trombosis

1. Con excepción del SAF, la trombofilia en personas sin episodios de trombosis no requiere prevención. Se sugiere considerar la profilaxis con HBPM en personas con trombofilia congénita, sin antecedente documentado de evento tromboembólico y que tienen riesgo elevado de ETV, p. ej. después de una cirugía mayor. Tras diagnosticar trombofilia congénita, es necesario informar al paciente sobre el riesgo de trombosis (después de una cirugía, vuelo largo, embarazo, traumatismo), riesgo de sangrado durante el tratamiento anticoagulante, implicaciones para la familia e indicaciones de profilaxis en caso de alto riesgo de ETV. También vale la pena considerar prevención primaria en embarazadas con déficit de AT y antecedentes familiares de ETV. En caso de déficit de AT considerar la administración de concentrado de AT antes de toda intervención quirúrgica mayor, después de traumatismos, durante el embarazo y en el puerperio.

En todas las embarazadas con trombofilia conocida debe realizarse vigilancia para la ETV. La decisión sobre la profilaxis debe ser individualizada, teniendo en cuenta las preferencias de la paciente (prevención antitrombótica en embarazadas y mujeres en el puerperio con trombofilia →tabla 7 en Profilaxis primaria de la ETV). Se sugiere implementar la prevención con HBPM durante todo el embarazo y las 6 semanas posteriores al parto en mujeres con trombofilia con antecedentes de ≥2 abortos espontáneos, o con antecedentes de parto de feto muerto o de preeclampsia. La trombofilia congénita no se asocia a un mayor riesgo de complicaciones trombóticas posoperatorias, si se aplican las medidas de prevención perioperatorias adecuadas.

2. Actuación en caso del SAF →Síndrome antifosfolipídico.

Anticoncepción hormonal y terapia hormonal para la menopausia

La trombofilia congénita en sí misma no es una contraindicación de anticoncepción hormonal ni de terapia hormonal para la menopausia en mujeres sin antecedentes de evento tromboembólico, pero se recomienda guardar mucha precaución y vigilar a estas pacientes. Antecedentes familiares de eventos trombóticos, especialmente a edad joven, son un argumento en contra del uso de anticoncepción oral en mujeres asintomáticas. Se prefieren dispositivos intrauterinos.

TABLAS