Síndrome de Cushing

lat. syndroma Cushingi

ingl. hypercortisolism, Cushing’s syndrome

DefinicionesArriba

El síndrome de Cushing (SC) es un conjunto de signos clínicos secundarios al exceso de GCS.

El término "síndrome de Cushing endógeno" engloba a todos los casos de secreción excesiva de GCS por parte de la corteza suprarrenal (CS), independientemente de las causas del trastorno.

El hipercortisolismo subclínico, que se suele diagnosticar al estudiar un incidentaloma suprarrenal, es un estado en el que existe un ligero exceso de GCS provocado por la secreción excesiva de cortisol por un tumor suprarrenal, que inhibe la secreción de GCS de la glándula suprarrenal contralateral. En este síndrome no se observan los síntomas característicos, pero sí que pueden desarrollarse con más frecuencia diabetes, obesidad abdominal, hipertensión arterial, incidentes cardiovasculares y osteoporosis.

ClasificaciónArriba

El SC se clasifica según su etiología.

1. SC endógeno

1) El SC independiente de ACTH. es decir, la forma suprarrenal ( hipercortisolismo primario) representa el 15–20 % de los casos de SC endógeno

1) tumor autónomo o tumores corticosuprarrenales múltiples (adenoma o carcinoma)

b) hiperplasias suprarrenales (macro- y micronodulares); la corteza suprarrenal ubicada fuera de los nódulos suele tener carácter hiperplásico, con menos frecuencia atrófico (principalmente en el síndrome de McCune-Albright; ~1 % de los casos)

c) mutación activadora del receptor de melanocortina MC2 (muy rara)

2) SC dependiente de ACTH (hipercortisolismo secundario: cap. IV.A.5.3)

a) forma hipofisaria (secreción excesiva de ACTH por un tumor hipofisario: cap. IV.A.5.3.1): enfermedad de Cushing (causa más común, ~70 % de los casos de SC endógeno)

b) síndrome de secreción ectópica de ACTH por un tumor no hipofisario: cap. IV.A.5.3.3 (~10 % de los casos de SC endógeno, p. ej. carcinoma de pulmón microcítico, neoplasias neuroendocrinas)

c) síndrome de secreción ectópica de CRH (muy raro).

2. SC exógeno: inducido por la administración de glucocorticoides en dosis superiores a las sustitutivas (causa más frecuente de SC), independientemente de la forma de administración del fármaco (comprimidos, productos inhalados, pomadas y todo tipo de inyecciones, incluidas las intraarticulares).

La principal causa de los síntomas del SC endógeno es la actividad del cortisol secretado en exceso por la glándula suprarrenal, y la del SC exógeno, la administración de glucocorticoides.

Cuadro clínicoArriba

1. Síntomas

1) debilidad muscular, baja tolerancia al esfuerzo físico y alta susceptibilidad de la piel adelgazada a sufrir lesiones con ulceraciones difíciles de curar debido al catabolismo de proteínas elevado (los déficits de potasio y fosfatos, que se expulsan con la orina en exceso, también contribuyen a que se desarrolle debilidad muscular).

2) polidipsia y poliuria como consecuencia de una hiperglucemia (diabetes); en los casos graves puede desarrollarse un síndrome hiperglucémico hiperosmolar (cap. IV.L.5.2)

3) hiperfagia (principal causa de la obesidad)

4) cefaleas y vértigos relacionados con la hipertensión

5) labilidad emocional, tendencia a la depresión y a veces a la euforia, empeoramiento de la memoria, raramente estados psicóticos, tendencias suicidas

6) dolores óseos provocados por fracturas patológicas en el curso de una osteoporosis inducida por esteroides avanzada: consecuencia de un catabolismo de la matriz ósea incrementado por los GCS y de un balance negativo de calcio debido a la reducción de su absorción en el tracto gastrointestinal y al incremento de su excreción con la orina; las fracturas afectan a los huesos principalmente trabeculares, es decir, a los cuerpos vertebrales, las costillas, los huesos púbicos y los isquiones (véase también cap. VII.N.1.3.1)

7) tendencia a sufrir infecciones, tuberculosis y oportunistas incluidas (p. ej. fúngicas), a menudo de curso grave, debido a una reducción de la inmunidad celular y humoral

8) disminución de la potencia masculina, en las mujeres oligomenorrea o amenorrea secundaria: como consecuencia de la inhibición de la secreción de GnRH y gonadotropinas (LH y FSH), con una supresión de la actividad hormonal de las gónadas, una disminución de la secreción de testosterona (en hombres) y estrógenos (en mujeres), y anovulación

9) trastornos de la visión provocados por un glaucoma o cataratas (principalmente en los pacientes con predisposición genética)

10) síntomas de cardiopatía isquémica desarrollada a causa de una dislipidemia aterogénica y una hipertensión arterial; síntomas de insuficiencia cardíaca

11) síntomas de tromboembolismo venoso (efecto protrombótico de los GCS)

12) síntomas de la enfermedad ulcerosa péptica, sobre todo en las personas que reciben antiinflamatorios no esteroideos

13) síntomas de litiasis urinaria (a causa de hipercalciuria e hiperfosfaturia).

2. Signos (fig. IV.D.4-1)

1) obesidad central, con depósitos de grasa en el tronco y la nuca, con almohadillas de grasa en las fosas supraclaviculares y con las extremidades delgadas; cara redonda (cara de luna llena), a menudo roja (debido a la policitemia y el adelgazamiento de la piel), con vasodilatación

2) estrías anchas, rojas o purpúreas en la piel del abdomen, las caderas, las mamas y los muslos, y en los pacientes jóvenes, también en las fosas axilares, cubitales y poplíteas, provocadas por la rotura de fibras elásticas; se deben diferenciar de las numerosas estrías estrechas y rosas que presentan las personas jóvenes cuando engordan rápidamente, sin que esto guarde relación con la hipercortisolemia, y como resultado de un aumento rápido de la masa de tejido adiposo subcutáneo

3) adelgazamiento de la piel

4) hematomas cutáneos de fácil formación, en ocasiones petequias espontáneas, como consecuencia de una fragilidad excesiva de las paredes vasculares

5) atrofia de los músculos de las extremidades y el tronco en el curso de una miopatía inducida por esteroides (véase también cap. VII.N.1.3.1)

6) hipertensión arterial (70–80 % de los casos de SC, generalmente leve o moderada)

7) síndrome de hiperandrogenismo en las mujeres: acné, hirsutismo (se debe diferenciar del síndrome de ovario poliquístico: cap. IV.F.4); hiperpigmentación cutánea (en los enfermos con una concentración alta prolongada y persistente de ACTH)

8) edema de los miembros inferiores.

DiagnósticoArriba

Estudios de apoyo

1. Análisis de laboratorio

1) pruebas bioquímicas básicas y hemograma

a) hipopotasemia e hiperpotasiuria, e hipofosfatemia con hiperfosfaturia: como consecuencia de una reducción de la reabsorción de potasio y fosfatos en los túbulos renales

b) hiperglucemia (estado prediabético o diabetes: cap. IV.L.3): como consecuencia del aumento de la gluconeogénesis y la glucogenólisis y la reducción del consumo tisular de glucosa

c) concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos, concentración disminuida de colesterol HDL

d) eritrocitosis, leucocitosis, trombocitosis y concentración elevada de hemoglobina como consecuencia de una estimulación de la médula

e) reducción del recuento de linfocitos, eosinófilos y monocitos, principalmente debido a su migración al espacio extracelular

2) pruebas hormonales del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS, cap. IV.D.2.1)

a) ausencia del ritmo circadiano de secreción de cortisol: concentración elevada de cortisol en suero y en saliva por la noche (23:00–24:00). Por la mañana, la concentración de cortisol suele permanecer dentro de los intervalos de referencia.

b) aumento de la excreción de cortisol libre en la orina

c) pruebas de supresión con una dosis baja de dexametasona: prueba nocturna con 1 mg (VO entre las 22:00 y las 24:00, midiendo la concentración de cortisol en suero a la mañana siguiente) o prueba de 2 días con 2 mg/d (midiendo la cortisolemia 48 h después de la primera administración); muy probablemente una concentración de cortisol <50 nmol/l (1,8 μg/dl) descarte el SC (véase también cap. IV.D.2.1.5)

d) concentración de ACTH en suero: depende de la etiología del SC

e) resultados de la prueba de supresión con una dosis mayor (8 mg) de dexametasona (en la actualidad menos recomendado) y de la prueba de estimulación con CRH: dependen de la etiología del SC.

2. Pruebas de imagen

1) pruebas de imagen de la hipófisis y las glándulas suprarrenales: las lesiones dependen de la causa del SC (véase más abajo y algoritmo diagnóstico: fig. IV.D.4-2)

2) radiografía de tórax: puede revelar el aumento del ventrículo izquierdo en los pacientes con hipertensión arterial prolongada o rasgos de insuficiencia cardíaca

3) radiografía ósea: rasgos de osteoporosis, fracturas patológicas; en niños y jóvenes suele observarse una edad ósea retrasada

4) densitometría ósea: rasgos de osteopenia en la fase inicial de SC, y con más frecuencia de osteoporosis, especialmente en la columna lumbar y en el segmento proximal del fémur

5) gammagrafía de receptores con análogos de la somatostatina (cap. IV.J.2.3.2): para detectar neoplasias neuroendocrinas secretoras de  ACTH ectópica.

Criterios diagnósticos

El SC clínico se diagnostica en el estadio avanzado de una enfermedad prolongada. Es bastante más frecuente que incidan solo algunos síntomas que suelen afectar a la población general, p. ej. intolerancia a la glucosa, hipertensión arterial y aumento de la masa corporal en poco tiempo (obesidad), es decir, componentes del cuadro clínico del síndrome metabólico.

El SC se debe sospechar y diagnosticar en las siguientes situaciones:

1) en pacientes con numerosos síntomas progresivos de hipercortisolismo, especialmente con los más característicos (estrías típicas, atrofia de los músculos proximales de las extremidades inferiores y de la cintura escapular, eritema facial, hematomas espontáneos)

2) en pacientes con un curso atípico de hipertensión arterial, diabetes u osteoporosis que puede sugerir formas secundarias (sobre todo en caso de resistencia al tratamiento y en las personas jóvenes)

3) en caso de diagnosticar accidentalmente un tumor suprarrenal (incidentaloma)

4) en los niños con trastornos del crecimiento (o déficit de crecimiento) y del aumento de la masa corporal (síntoma típico del SC en niños).

El diagnóstico del SC es complicado. No existe ninguna prueba de cribado que confirme o descarte el SC. Al interpretar los resultados, se debe considerar el cuadro clínico, así como las ventajas e inconvenientes de cada prueba. El resultado positivo de una prueba de cribado no permite emitir un diagnóstico fiable de SC, por lo que es necesario realizar una prueba de confirmación. Del mismo modo, si se observaran signos clínicos de hipercortisolismo, el resultado negativo de una prueba no basta para descartar con certeza el SC.

Pruebas de cribado básicas para diagnosticar SC:

1) prueba nocturna de supresión de la secreción de cortisol tras la administración VO de 1 mg de dexametasona (o prueba de 2 días con 2 mg/d)

2) eliminación diaria de cortisol libre con la orina

3) concentración de cortisol en suero (o saliva) por la noche (23:00–24:00).

El algoritmo de diagnóstico del SC consta de 2 partes:

1) pruebas en caso de sospechar SC: fig. IV.D.4-2

2) pruebas para confirmar el SC y determinar su etiología: fig. IV.D.4–3.

Los pacientes con resultado negativo en la prueba de cribado y signos clínicos de SC deben acudir con urgencia a la consulta del endocrino. Los pacientes con SC confirmado deben someterse urgentemente a más pruebas diagnósticas y a tratamiento en un centro especializado.

TratamientoArriba

Depende de la etiología del SC: véase más abajo y cap. IV.A.5.3. El tratamiento es necesario en el SC manifiesto y en caso de complicaciones del hipercortisolismo. No obstante, no se deben tomar medidas terapéuticas si el diagnóstico de SC no es seguro. Las guías de la Endocrine Society (2015) sugieren no tratar si las pruebas del eje HHA arrojan valores limítrofes y el paciente no presenta los signos clínicos típicos del SC. El tratamiento del SC consiste en extirpar quirúrgicamente la fuente de la secreción excesiva de ACTH (adenoma hipofisario en la enfermedad de Cushing o –mucho más raro– tejido neoplásico con segregación ectópica de ACTH) o de cortisol (tumor suprarrenal).

Antes de la operación, se recomienda tratar farmacológicamente el hipercortisolismo. Los inhibidores de la secreción de cortisol que se utilizan con más frecuencia son el ketoconazol y la metirapona. El mitotano es el fármaco de elección en el carcinoma corticosuprarrenal, y el etomidato es el único fármaco de administración iv.

En los pacientes de la enfermedad de Cushing que no se puedan operar o cuya operación no haya tenido éxito, se puede administrar pasireotida, un análogo de la somatostatina de 2ª generación.

El primer criterio de remisión del hipercortisolismo primario tras el tratamiento quirúrgico es una concentración matinal de cortisol <138 nmol/l (5 µg/dl) o una eliminación de cortisol libre con la orina <28–56 nmol/d (10–12 µg/d) en los 7 días siguientes a la resección selectiva del tumor suprarrenal. En ese periodo, la secreción de ACTH está disminuida debido a la hipercortisolemia previa. En el periodo posoperatorio, pueden aparecer síntomas de insuficiencia corticosuprarrenal que requieran una sustitución temporal de GCS.

En el tratamiento de la hipertensión arterial en los enfermos de SC, los fármacos de primera elección son los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los bloqueantes del receptor de angiotensina, en combinación con un antagonista de calcio o un antagonista del receptor de mineralocorticoides (espironolactona, eplerenona). Posteriormente, se pueden administrar diuréticos, α-bloqueantes y β-bloqueantes. También es necesario tratar adecuadamente el resto de complicaciones del SC, como los trastornos del metabolismo de hidratos de carbono y lípidos, la osteoporosis y los trastornos psíquicos.

PRONÓSTICOArriba

Un SC no tratado, aunque sea leve, multiplica por 4 la mortalidad (principalmente debido a las enfermedades cardiovasculares y las infecciones) en comparación con la población general. Después de un tratamiento quirúrgico eficaz, muchos síntomas del SC –incluidas la hipertensión arterial y la diabetes– remiten o disminuyen en un periodo de 12 meses. Aun así, el riesgo de muerte por enfermedades cardiovasculares se mantiene elevado durante ~5 años.