Чи азитроміцин є ефективним у лікуванні хворих із COVID-19?

Зацікавлення застосуванням азитроміцину для лікування зараження SARS-CoV-2 було викликане нещодавньою публікацією дослідників із Франції1 про оцінку ефективності комбінованої терапії гідроксихлорохіном з азитроміцином у пацієнтів із COVID-19. Надію на очікуваний успіх у пошуку ефективної етіотропної терапії COVID-19 додатково зміцнив коментар співавтора статті, професора Didier Raoult з Méditerranée Infection University Hospital Institute, який оголосив "спектакулярне зменшення кількості позитивних випадків" ще перед офіційною публікацією результатів дослідження. Міжнародна дискусія загострилась після того, як президент США Дональд Трамп опублікував сповнений ентузіазму пост у Twitter, в якому описав терапію цими двома лікарськими засобами як "найбільший прорив" в історії медицини, незважаючи на те, що супроводжуючий його на попередній прес-конференції проф. Ентоні Фочі (Antony Fauci) — директор американських National Institutes of Health — рішуче намагався вгамувати його передчасний ентузіазм. Недарма, оскільки широко коментована публікація обтяжена дуже багатьма методологічними недоліками, які призводять до того, що якість отриманих даних є дуже низькою, а дослідження, насправді, навіть не відповідає мінімальним критеріям вірогідної оцінки методу лікування.

Відбір до дослідження пройшли 42 пацієнти з лабораторно підтвердженим (ЗТ-ПЛР) зараженням SARS-CoV-2 з різною клінічною картиною (безсимптомна інфекція, симптоми запалення верхніх дихальних шляхів, пневмонія), в основному дорослі , які потребували лікування або ізоляції в умовах стаціонару.1 Ефекти застосування гідроксихлорохіну у монотерапії (200 мг п/о 3 x на добу протягом 10-ти днів; 20 дорослих пацієнтів) або у комбінації з азитроміцином (6 дорослих пацієнтів) оцінювали шляхом порівняння групи з 26-ти пацієнтів, госпіталізованих у Méditerranée Infection University Hospital Institute, з контрольною групою 16-ти осіб, заражених вірусом SARS-CoV-2, з Марселя та кількох інших центрів на півдні Франції. Контрольна група включала зокрема 4 дитини з безсимптомною інфекцією. Автори ґрунтували оцінку ефективності на сурогатній кінцевій точці для усунення (елімінації) зараження SARS-CoV-2 на 6-й день спостереження, яку вони визначили як негативний результат молекулярного дослідження (ЗТ-ПЛР) культури з матеріалу, зібраного за допомогою мазка з носоглотки. Рішення про початок лікування гідроксихлорохіном або азитроміцином приймалось окремими лікарями індивідуально, ґрунтуючись на клінічній оцінці пацієнтів (можна припустити, що рішення базувалося на тяжкості симптомів, однак не було визначено єдиних критеріїв). ЕКГ щоденно оцінювали у всіх пацієнтів, які отримували комбіновану терапію, через ризик подовження інтервалу QT, яке може викликати серйозні ускладнення лікування.

Після 6-ти днів лікування у групі, яка отримувала гідроксихлорохін у монотерапії (14 пацієнтів), відсоток заражених знизився приблизно до 43 %, у жодного пацієнта з групи комбінованої терапії з азитроміцином не виявлено зараження, тоді як у контрольній групі (16 пацієнтів) інфікування підтверджено у 87,5 % досліджуваних осіб.

Які сумніви викликає французька публікація? У дослідження було залучено дуже невелику групу пацієнтів (лише 6 пацієнтів отримували азитроміцин!), без рандомізації, а розподіл пацієнтів до окремих груп проводився лікарями довільно на підставі неоднорідних, суб'єктивних оцінок. У результаті було отримано дуже нерівномірний і невипадковий розподіл відомих (а отже, ймовірно, також і невідомих) прогностичних факторів у 3-х досліджуваних групах (зокрема вік, клінічна картина інфекції, час від появи симптомів до відбору для дослідження; табл.), який утруднює оцінку того, чи, а якщо так — то якою мірою — спостережувані ефекти справді були результатом застосовуваного лікування. Клінічне дослідження було відкритим. Автори не надали жодних додаткових даних щодо клінічних ефектів оцінюваної терапії, а вірусологічним критерієм (усунення інфекції) була сурогатна кінцева точка, яка автоматично не вказує на те, що клінічні симптоми та ускладнення минули.2,3 Останні публікації також свідчать про те, що SARS-CoV-2 може зберігатися у верхніх дихальних шляхах із різним ступенем вираженості упродовж в середньому 20-ти днів (максимум 37 днів) і його присутність не є постійною, тому 6 днів спостереження здається занадто коротким періодом для проведення вірогідної оцінки елімінації інфекції.2,3,4

Варто також зазначити, що автори остаточно відібрали для аналізу лише 36 з 42-х пацієнтів та виключили з нього 6 пацієнтів, які проходили лікування в експериментальних групах (23 %) та не закінчили дослідження — 3 вимагали лікування у відділенні інтенсивної терапії, 1 помер, та 2 пацієнти припинили лікування до закінчення спостереження. Усі пацієнти з контрольної групи завершили спостереження. Автори не оцінили або недостатньо точно описали побічні ефекти лікування, а в контексті потенційного застосування гідроксихлорохіну з азитроміцином у рутинній практиці слід враховувати ризик подовження інтервалу QT та, як наслідок, небезпечних для життя аритмій.

Через всі ці застереження складно розглядати цю публікацію як вірогідну основу для застосування такої комбінованої терапії на практиці у пацієнтів із COVID-19. Гіпотеза (безсумнівно, приваблива) залишається відкритою, тому нам слід бути дуже обережними при застосуванні цих спостережень на клінічній практиці без їх попередньої ретельної перевірки в правильно запланованих, достатньо великих рандомізованих дослідженнях.5 Така швидка верифікація можлива під час пандемії SARS-CoV-2, що недавно продемонстрували китайські автори, оцінюючи ефективність лопінавіру з ритонавіром.3,5