Antagonistas de la vitamina K (AVK)

1. Mecanismo de acción: el acenocumarol y la warfarina inhiben la modificación postraslacional de los factores de coagulación II, VII, IX y X y las proteínas C y S, que son necesarias para su actividad normal. El efecto anticoagulante aparece a los 3-5 días. Depende de la dosis, pero también de factores genéticos, de la dieta, de otros fármacos utilizados simultáneamente →tabla 1 y de las comorbilidades (el efecto anticoagulante es más fuerte en caso de antibioticoterapia prolongada, diarrea o uso de parafina líquida que tienen como efecto una reducción de la fuente endógena de la vitamina K).

2. Acenocumarol vs. warfarina. Diferencias más importantes: tiempo hasta la concentración sanguínea máxima (2-3 vs. 1,5 h) y vida media (8-10 vs. 36-42 h). En caso de intolerancia a acenocumarol (p. ej. por reacción alérgica) o dificultad para obtener valores estables de INR, se puede considerar sustituirlo por warfarina (la necesidad diaria de warfarina es normalmente 1,5-2 veces más alta que la de acenocumarol). El uso del acenocumarol, en comparación con warfarina, se relaciona con un riesgo 2 veces mayor de no mantener la coagulación en rango.

ContraindicacionesArriba

Iguales que las descritas en las heparinas (excepto la TIH y la insuficiencia renal), y además el embarazo. Durante el tratamiento con AVK es posible la lactancia. Derivar a un centro especializado las embarazadas portadoras de prótesis valvular cardíaca mecánica.

VIGILANCIAArriba

Determinar el tiempo de protrombina (TP) expresado como índice internacional normalizado (INR).

Principios generales de usoArriba

Inicio del tratamiento

1. Si es necesario obtener un efecto anticoagulante de manera rápida (p. ej. en una TVP/EP reciente) → utilizar los AVK inicialmente junto con heparina o fondaparinux. En los demás casos (p. ej. en la fibrilación auricular no complicada), empezar el tratamiento directamente con AVK.

2. Los primeros dos días: acenocumarol 6 y 4 mg, warfarina 10 y 5 mg (no utilizar "dosis de carga" de >6 mg de acenocumarol ni >10 mg de warfarina); el 3.er día determinar el INR y modificar la dosis según el resultado. En enfermos ancianos, desnutridos, con comorbilidades graves (p. ej. insuficiencia cardíaca) o polimedicados (riesgo de interacciones) → comenzar con 4 mg de acenocumarol o 5 mg de warfarina. Si se comienza el tratamiento con AVK simultáneamente con heparina/fondaparinux, estos últimos se pueden suspender cuando el INR está en rango terapéutico durante 2 días consecutivos.

Manejo del enfermo en tratamiento crónico con AVK

1. Educación del paciente →tabla 2, controles sistemáticos de INR, visitas de control regulares e informar al paciente de forma adecuada sobre los resultados del INR y las decisiones sobre el ajuste de la dosis de AVK según estos resultados.

2. En enfermos educados de manera idónea se admiten autocontroles de INR con un dispositivo especial (p. ej. CoaguCheck, INRatio2) y el ajuste de la dosis de AVK por el propio paciente. También están disponibles programas informáticos que facilitan la elección de la dosis adecuada del fármaco (p. ej. en la página http://www.globalrph.com/warfarin_nomograms.htm). Considerar estos dispositivos sobre todo en enfermos con alto riesgo tromboembólico, con indicaciones para el tratamiento anticoagulante indefinido, y en los que con mucha probabilidad dejarán el tratamiento con AVK por causa de discapacidad, distancia larga hasta el consultorio médico o por otros factores (p. ej. tipo de trabajo). Si es posible, considerar la posibilidad de discontinuar AVK y utilizar ACOD.

3. Los enfermos que toman AVK de forma crónica deben ingerir cantidades relativamente fijas de alimentos ricos en vitamina K1 →tabla 1.

4. En un paciente que toma AVK a dosis fija, determinar el INR al menos cada 3-4 semanas (en caso usar AVK por ETV e INR estable, puede ser cada 6-12 semanas) o, más a menudo (cada 1-2 semanas), si los valores de INR son oscilantes y no se encuentran dentro del rango terapéutico, también cuando el paciente toma al mismo tiempo antiagregantes o tiene insuficiencia cardíaca (NYHA II-III). En caso de uso concomitante de otros fármacos que interactúan con los AVK (especialmente antibióticos) durante más de 5-7 días → controlar el INR.

5. Si el resultado de la medición en un enfermo con los valores del INR previamente estables se encuentra por debajo o por encima del rango terapéutico en ≤0,5 → continuar el AVK a la dosis utilizada hasta la fecha y determinar el valor INR al cabo de 1-2 semanas.

Manejo en caso de un valor del INR demasiado bajo

1. Se puede ajustar la dosis aumentándola en un 5-20 % basándose en la dosis semanal total.

2. De manera alternativa se puede controlar el INR con mayor frecuencia esperando que su valor regrese al rango terapéutico sin cambiar la dosis de fármaco.

3. Asegurarse de que el paciente sigue las indicaciones dietéticas (sobre todo una dieta equilibrada). La reducción del consumo de verduras de hoja verde ricas en vitamina K habitualmente aumenta INR en un promedio de 0,5. En la práctica se observa una disminución significativa de INR durante el tratamiento con rifampicina.

4. No utilizar de forma rutinaria heparina adicional en enfermos con unos valores del INR previamente estables, en los que una sola medición se encuentra por debajo del rango terapéutico. Controlar el INR al cabo de 7 días.

Manejo en caso de un INR demasiado alto

→tabla 3.

Manejo en caso de uso simultáneo de AVK y antiagregantes

1. Duración de la terapia antiagregante tras el implante de stents en enfermos con fibrilación auricular que precisan un tratamiento anticoagulante crónico →tabla 10 en Síndromes coronarios agudos. Depende del riesgo de complicaciones trombóticas y hemorrágicas. Utilizar de rutina un IBP, recomendar abandonar el tabaco y limitar el consumo de alcohol, así como evitar otros fármacos inhibidores de la función plaquetaria.

2. Factores que aumentan el riesgo de sangrado durante el tratamiento simultáneo de AVK y antiagregantes:

1) edad >75 años

2) sexo femenino

3) enfermedad renal crónica (aclaramiento de creatinina <30 ml/min)

4) antecedente de hemorragia grave

5) valores del INR demasiado altos.

3. Se aconseja acceder por la arteria radial durante la coronariografía.

Manejo en caso de cambio del anticoagulante oral

1. En los enfermos tratados con un AVK se puede introducir el rivaroxabán cuando el INR sea ≤3,0 (<2,5 en la ETV), mientras que el apixabán y dabigatrán cuando el INR sea ≤2,0.

2. Inicialmente, el cambio de dabigatrán, rivaroxabán o apixabán por AVK requiere la administración conjunta de ambos fármacos (del AVK y del ACOD) durante 3-5 días hasta obtener un INR >2,0 (realizar la medición antes de administrar la siguiente dosis del ACOD).

Reglas de suspensión del AVK antes de intervenciones invasivas

1. El médico (con mayor frecuencia, el cirujano y el anestesiólogo) junto con el paciente deben tomar la decisión de suspender el AVK antes de una cirugía, tras supeditar el balance de

1) riesgo de complicaciones tromboembólicas relacionado con la suspensión del tratamiento con AVK →tabla 4

a) riesgo bajo → se puede considerar el uso de HBPM VSc a dosis profiláctica

b) riesgo intermedio → usar HBPM VSc a dosis terapéutica (preferible), eventualmente HNF iv. o HBPM VSc a dosis profiláctica

c) riesgo alto → usar HBPM VSc a dosis terapéutica (preferible), eventualmente HNF iv.

2) riesgo de sangrado relacionado con la intervención

a) riesgo alto: cirugía abdominal con biopsia hepática, litotricia extracorpórea por ondas de choque, cirugía extensa por una neoplasia maligna (p. ej. de páncreas o de hígado), anestesia subaracnoidea o epidural, intervenciones vasculares (p. ej. reparación de aneurisma de la aorta abdominal, puente vascular), intervenciones ortopédicas mayores, procedimientos con biopsia de órganos bien vascularizados (riñón, próstata), cirugía plástica reparadora, polipectomía de colon, punción lumbar, reparación endovascular de aneurisma, intervenciones en el tórax, resección pulmonar, neurocirugías (intracraneales, de médula ósea), cirugías urológicas (prostatectomía, resección de un tumor vesical) → en general, es necesario interrumpir el tratamiento anticoagulante

b) riesgo bajo: p. ej. cirugías abdominales (colecistectomía, cirugía de hernia, resección de intestino grueso), cirugías ortopédicas menores (de los pies, de las manos, artroscopia), cirugía de mama, intervenciones odontológicas complejas (resección de varios dientes), endoscopia con biopsia única, gastroscopia o colonoscopia con biopsia única, biopsia con aguja gruesa (p. ej. de médula o de un ganglio linfático), cirugías oftalmológicas distintas a la de cataratas → la decisión sobre la intensidad de anticoagulación el día de la intervención se toma según la situación clínica

c) riesgo muy bajo: p. ej. intervención de cataratas o de glaucoma, intervenciones odontológicas (p. ej. extracción de 1-3 dientes, cirugías periodontales, colocación de implante, endodoncia, eliminación del sarro dental acumulado en el bolsillo periodontal), endoscopia sin biopsia o resección, intervenciones menores en la piel (p. ej. incisión de abscesos, extracción de un pequeño fragmento de la piel, biopsia) → en general, no es necesario interrumpir el tratamiento anticoagulante; después de la extracción dental se puede recomendar realizar enjuagues con ácido tranexámico y la colocación de hielo en la mejilla durante los 30 min posteriores a la intervención; la colocación de grapas tras la extracción dental no reduce el riesgo de sangrado.

2. Suspensión temporal del tratamiento con AVK

1) suspender el acenocumarol 2-3 días antes de la intervención

2) suspender la warfarina 5 días antes de la intervención (si el INR medido 5-7 días antes de la intervención es de 2-3); >5 días antes de la intervención, si el INR es alto (sobre todo >5); 3-4 días antes de la intervención, si el INR es de 1,5-1,9, lo que permitirá que el INR se normalice

3) si a pesar de suspender el AVK, 1-2 días antes de la intervención el INR tiene un valor ≥1,5 → se puede administrar 1-2 mg de vitamina K1 VO

4) antes de una intervención invasiva urgente, cuando sea necesario revertir rápidamente el efecto anticoagulante del AVK → administrar 2,5-5 mg de vitamina K1 VO o iv. Si es necesario revertir el efecto anticoagulante de inmediato → administrar un concentrado de factores del complejo de protrombina; la transfusión del PFC precisa de más tiempo.

3. Uso de heparina durante la interrupción del AVK (terapia puente):

1) en enfermos que reciben HBPM VSc a dosis terapéutica → aplicar la última inyección de HBPM 24 h antes de una intervención invasiva a la mitad de la dosis diaria de HBPM

2) en enfermos que reciben HNF iv. → suspender la perfusión ~4 h antes de la intervención.

No utilizar terapia puente antes de intervenciones invasivas menores con riesgo muy bajo de sangrado clínicamente importante (→más arriba). Es necesario intentar alcanzar un INR ~2 el día de la intervención. Considerar el uso de heparina (preferiblemente de HBPM) a dosis terapéutica en enfermos con alto riesgo tromboembólico:

1) prótesis valvular mecánica (en posición mitral o tricúspide; si es de generación más antigua, en posición aórtica; en posición aórtica si coexiste cualquier factor de riesgo tromboembólico [fibrilación auricular, antecedentes de complicaciones tromboembólicas, disfunción ventricular izquierda grave, trombofilia]

2) ACV reciente (<3 meses)

3) alto riesgo de recidiva de ETV (p. ej. déficit de antitrombina, de proteína C y/o de proteína S)

4) trombo en el ápice ventricular izquierdo

5) fibrilación auricular con riesgo de ACV muy alto (es decir, >4 ptos. en la escala CHA2DS2-VASc).

En enfermos con prótesis valvular mecánica en posición aórtica y sin factores de riesgo, con fibrilación auricular y ≤4 ptos. en la escala CHA2DS2-VASc y con antecedentes de ETV >3-6 meses atrás, se puede discontinuar AVK unos 3-5 días antes de la cirugía mayor sin implementar la anticoagulación puente. Antes de tomar cualquier decisión sobre utilizar o no la anticoagulación puente es necesario evaluar el balance de riesgo de sangrado y de complicaciones tromboembólicas.

4. Reinicio del tratamiento anticoagulante después de la intervención

1) Los enfermos sometidos a intervenciones invasivas menores que reciben HBPM VSc a dosis terapéutica durante la pausa en la administración de AVK → se puede reiniciar la administración de HBPM ~24 h tras la intervención si están aseguradas las condiciones hemostáticas adecuadas.

2) Los enfermos sometidos a intervenciones invasivas mayores o con un alto riesgo hemorrágico posoperatorio, que reciben HBPM VSc o HNF iv. a dosis terapéutica durante la pausa del AVK → administrar HBPM VSc o HNF iv. a dosis terapéutica a las 48-72 h tras la intervención si están aseguradas las condiciones hemostáticas adecuadas. De manera alternativa se puede utilizar HBPM VSc o HNF VSc a dosis profiláctica. Se admite no utilizar heparina directamente tras la cirugía.

3) Se puede reiniciar el AVK al cabo de 12-24 h después de la cirugía (p. ej. el mismo día por la noche o al día siguiente por la mañana), si están aseguradas las condiciones hemostáticas adecuadas. Se puede posponer la reintroducción de AVK si así lo precisa el estado clínico.

Embarazo en una mujer tratada crónicamente con anticoagulantes

1. En mujeres en tratamiento crónico con AVK y que desean quedarse embarazadas, se indican test de embarazo frecuentes y, en el momento de concebir, cambiar los AVK a HBPM o HNF.

2. Método alternativo: sustitución del AVK por HBPM antes de concebir.

3. Manejo en mujeres en tratamiento crónico con AVK por prótesis valvulares cardíacas mecánicas que se han quedado embarazadas

1) En el 1.er trimestre, según la dosis de AVK necesaria para mantener el INR en el rango terapéutico

a) dosis de warfarina <5 mg/d, dosis de acenocumarol <2 mg/d: tras informar con detalle a la paciente y obtener su consentimiento informado, considerar la opción I, es decir, continuar el tratamiento con AVK (se asocia a menor riesgo de trombosis, pero mayor riesgo de defectos congénitos en el feto); también se puede considerar la opción II de interrumpir el AVK entre las semanas 6 y 12 de gestación y administrar HBPM VSc 2 × d a una dosis ajustada a la masa corporal con control de la actividad anti-Xa (se determina cada semana; idealmente a las 4-6 h desde la inyección de heparina a dosis de 0,8-1,2 UI/ml en caso de prótesis aórtica y de 1,0-1,2 UI/ml en caso de prótesis mitral), lo que conlleva menor riesgo para el feto, pero eleva el riesgo de trombosis valvular

b) dosis de warfarina ≥5 mg/d, dosis de acenocumarol ≥2 mg/d: se prefiere la opción II, se puede considerar la opción I.

2) En el 2.o y 3.er trimestre hasta la semana 36 de gestación se puede utilizar AVK.

3) En la semana 36 descontinuar el AVK e iniciar el tratamiento con HBPM VSc 2 × d a una dosis ajustada a la masa corporal bajo el control de la actividad anti-Xa (los valores diana como en el 1.er trimestre). Si la enferma está hospitalizada, se puede cambiar HBPM por HNF bajo el control de TTPa (con la intención de prolongar en ≥2 ×).

4) ≥36 h antes del parto planificado cambiar HBPM por HNF iv. bajo el control de TTPa (prolongación recomendada ≥2 ×), interrumpir la HNF 4-6 h antes del parto y reiniciar la infusión de HNF a las 4-6 h después del parto (si no se han producido complicaciones hemorrágicas). Simultáneamente, iniciar el AVK. Terminar la infusión de HNF tras conseguir un INR ≥2,5.

5) Si el parto empieza durante el uso de AVK, se recomienda realizar una cesárea.

Si se le propone el uso de AVK a una embarazada, se debe evaluar con particular atención el balance entre el riesgo elevado de trombosis y el riesgo de defectos congénitos en el feto debido a la administración de AVK. Está indicado el tratamiento en un centro especializado.

ComplicacionesArriba

1. Complicaciones hemorrágicas: manejo →tabla 2 en Inhibidores del factor Xa (fondaparinux, rivaroxabán, apixabán, edoxabán).

2. Efecto teratogénico: acenocumarol y warfarina atraviesan la placenta y alteran la γ-carboxilación de las proteínas de los huesos por lo que pueden provocar condrodisplasia punctata e hipoplasia nasal en los hijos de las madres que tomaron AVK desde la semana 6 hasta la semana 12 de embarazo. Se han descrito también malformaciones del sistema nervioso en los hijos de madres que tomaron AVK en el 2.o y 3.er trimestre de embarazo. El riesgo es mayor si las dosis de warfarina >5 mg/d.

3. Necrosis cutánea: raramente (más a menudo en personas con déficit de proteína C o proteína S), con mayor frecuencia en el tronco en mujeres, entre el día 3 y 8 del uso de AVK. Se debe a la necrosis de los capilares y venas pequeñas del tejido adiposo subcutáneo. Si aparece → sustituir el AVK por heparina durante varios días o semanas. Si el enfermo precisa tratamiento anticoagulante crónico, reintroducir el AVK empezando por dosis bajas y aumentándolas progresivamente. En casos graves en enfermos con déficit de proteína C, administrar concentrado de proteína C. Existen datos sobre el uso seguro de dabigatrán en enfermos con necrosis cutánea relacionada con déficit de proteína C.

4. Reacciones alérgicas: con mayor frecuencia urticaria.

5. Daño hepático: en ~1 % de los enfermos, sobre todo con hepatopatía oculta, p. ej. con infección crónica por virus de hepatitis. La elevación de las transaminasas en el plasma es transitoria y suele normalizarse 2 semanas después de suspender el tratamiento con AVK.

6. Nefropatía por warfarina: es la lesión renal aguda con aumento repentino de creatininemia en personas tratadas con warfarina, en las que en la última semana incrementó de forma significativa el tiempo de protrombina (INR >3,0). La mayoría de los casos descritos eran pacientes con ERC. Los factores de riesgo para nefropatía por warfarina son: edad avanzada, diabetes mellitus, hipertensión arterial y enfermedad cardiovascular. Clínicamente se manifiesta como deterioro repentino y generalmente irreversible de la función renal sin causa evidente. No hay hematuria.

7. Caída de pelo.

TABLAS